Büyük VLDL'deki Toplam Lipitler
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Lipitler, enerji depolaması, hücre zarı yapısı ve hormon üretimi dahil olmak üzere sayısız fizyolojik süreç için temel olan kritik bir biyomolekül sınıfıdır. Hidrofobik doğaları göz önüne alındığında, lipitler kan dolaşımında lipoprotein adı verilen kompleks parçacıklar içinde taşınır. Çok Düşük Yoğunluklu Lipoproteinler (VLDL), temel olarak karaciğer tarafından sentezlenen spesifik bir lipoprotein türüdür. Bu parçacıklar, karaciğerden çeşitli periferik dokulara enerji kullanımı veya depolama için endojen trigliseritlerin, bazı kolesterol ile birlikte, taşınmasından sorumludur. Büyük VLDL parçacıkları, bu lipoproteinlerin başlangıçtaki, en çok trigliserit açısından zengin formunu temsil eder ve karaciğerin lipit çıktısını yansıtır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Büyük VLDL partiküllerinin oluşumu ve metabolizması, vücudun lipid homeostazı için hayati öneme sahiptir. Bu lipoproteinler, trigliseridleri, kolesterol esterlerini, fosfolipidleri ve en dikkat çekici olanı apolipoprotein B-100 (APOB-100) olmak üzere spesifik apolipoproteinleri kapsayarak karaciğerde bir araya getirilir. Kan dolaşımına salgılandıklarında, VLDL partikülleri bir dizi modifikasyondan geçer. Yüksek yoğunluklu lipoproteinlerden (HDL) apolipoprotein C (APOC) ailesi üyeleri gibi ek apolipoproteinler edinirler. VLDL metabolizmasında kilit bir adım, endotel hücrelerinin yüzeyinde yer alan ve VLDL içindeki trigliseridleri hidrolize ederek kas ve yağ dokusu tarafından alınmak üzere serbest yağ asitleri salan lipoprotein lipaz (LPL) enzimini içerir. Bu süreç, VLDL partiküllerinin küçülerek VLDL kalıntılarına, nihayetinde ise ara yoğunluklu lipoproteinlere (IDL) ve düşük yoğunluklu lipoproteinlere (LDL) dönüşmesine neden olur. Genetik faktörler, VLDL’nin ana bileşeni olan trigliserid düzeyleri de dahil olmak üzere, bir bireyin lipid profilini belirlemede önemli bir rol oynayabilir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Büyük VLDL partikülleri içerisindeki toplam lipidlerin, özellikle trigliseridlerin yüksek seviyeleri, kardiyovasküler hastalık için iyi bilinen bir risk faktörüdür (CVD). Bu trigliserid açısından zengin lipoproteinlerin yüksek konsantrasyonları, arterlerin içinde plak birikerek damarların daralmasına ve sertleşmesine neden olan aterosklerozun gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunur. Bu durum, kalp krizi ve felç gibi ciddi sağlık sorunlarına yol açabilir. Büyük VLDL’deki toplam lipidlerin değerlendirilmesi, hekimlere bir bireyin metabolik sağlığını ve kardiyovasküler riskini değerlendirmeleri için değerli bilgiler sağlar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır. Örneğin,APOA5, GCKR ve LPLgibi genlerin yakınındaki belirli genetik varyantlar, trigliserid seviyeleriyle ilişkilendirilmiş, böylece VLDL içeriğini ve genel kardiyovasküler riski etkilemektedir.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Büyük VLDL’daki yüksek toplam lipidler de dahil olmak üzere anormal lipid düzeyleriyle karakterize edilen dislipidemi, dünya çapında yaygın bir durumdur ve kardiyovasküler hastalıkların küresel yüküne önemli ölçüde katkıda bulunur. VLDL lipid düzeylerinin genetik ve çevresel belirleyicilerini anlamak, hastalığın önlenmesi, erken teşhisi ve yönetimine odaklanan etkili halk sağlığı stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Bu genetik etkiler üzerine yapılan araştırmalar, yaşam tarzı faktörleri bilgisiyle birleştiğinde, kişiye özel risk değerlendirmesi ve müdahale stratejilerine olanak tanıyarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını kolaylaştırabilir. Nihayetinde, büyük VLDL’deki toplam lipidlerin incelenmesinden elde edilen bilgiler, popülasyon sağlığını iyileştirmeye ve kardiyovasküler hastalığın sosyoekonomik etkisini azaltmaya yönelik daha geniş çabalara katkıda bulunur.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”Lipid seviyeleri üzerine güncel araştırmalar, genetik mimarilerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını etkileyen birkaç metodolojik ve istatistiksel sınırlamayla karşı karşıyadır. Büyük ölçekli meta-analizler, on binlerce bireyi bir araya getirerek örneklem büyüklüklerini önemli ölçüde artırmış olsa da, [1], [2], [3], [4] daha küçük çalışmalar veya belirli soy grupları içindeki analizler, özellikle ince haritalama çabalarında, ince etkilere sahip varyantları tespit etmek için hala yeterli güce sahip olmayabilir.[1] Bu sınırlama, başlangıçta tanımlanan varyantlar için şişirilmiş etki büyüklüklerine yol açabilir veya daha düşük güce sahip kohortlarda belirli ilişkilendirmelerin tekrarlanamamasına neden olabilir,[5] böylece ilgili tüm genetik lokusların tam keşfini engellemektedir.
Erken dönem genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), özellikle belirli hastalıklar için belirlenmiş kohortlara odaklananlar, gözlemlenen ilişkilendirmeleri ve bunların tahmini popülasyon düzeyindeki etkilerini çarpıtabilen seçim yanlılığına yatkındı.[2] Daha sonraki çalışmalar bunu hafifletmek için giderek artan bir şekilde popülasyon temelli kohortlar kullanmış olsa da, çeşitli çalışmalardaki bulgulardaki tutarsızlıklar —yeni lokusların tekrarlanamaması veya anlamlılık seviyelerindeki farklılıklar dahil olmak üzere— [3], [5] geniş ve tutarlı bir doğrulamaya olan ihtiyacın altını çizmektedir. Dahası, genomik kontrol ve Bonferroni düzeltmeleri gibi istatistiksel ayarlamalar, enflasyonu ve çoklu testleri yönetmek için gerekli olsa da, [2], [6], [7] bu yöntemler zaman zaman gerçek ancak daha zayıf genetik sinyalleri gizleyebilir veya bunların keşfi için daha da büyük örneklemler gerektirebilir.
Soy ve Genellenebilirlik
Section titled “Soy ve Genellenebilirlik”Lipit düzeylerini anlamada önemli bir sınırlama, büyük ölçekli GWAS’larda Avrupa popülasyonlarının tarihsel olarak aşırı temsil edilmesidir.[1], [2], [7] Bu demografik dengesizlik, allel frekansları, bağlantı dengesizliği paternleri ve genetik mimarideki doğal farklılıklar nedeniyle bulguların diğer soy gruplarına genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[1] Bazı genetik lokuslar, APOA1/C3/A4/A5 ve LPL gibi, Avrupa ve Asya popülasyonlarında tutarlı ilişkilendirmeler göstermiş olsa da,[5] soya özgü analizler Afrika, Doğu Asya, Hispanik ve Güney Asya kohortlarında belirgin lider SNP’ler veya yeni ilişkilendirmeler ortaya koymuştur.[1], [3], [7] Bu bulgular, insan popülasyonlarında lipit düzeylerini etkileyen genetik varyasyonu tam olarak karakterize etmek için daha çeşitli küresel çalışmalara duyulan kritik ihtiyacın altını çizmektedir.
Lipit ölçüm protokollerindeki farklılıklar, açlık durumundaki farklılıklar ve lipit düşürücü ilaçların kullanımı dahil, ilişkilendirme analizlerine fenotipik heterojenite ve potansiyel karıştırıcı faktörler getirmektedir.[1], [4] Araştırmacılar genellikle, ilaç kullanan bireyler için tedavi görmeyen lipit konsantrasyonlarını impute etmek veya artıkların ters normal dönüşümlerini kullanmak gibi istatistiksel ayarlamalar aracılığıyla bu sorunları dikkate almaya çalışırlar.[3], [6]Ancak, bu yöntemler tüm ölçüm hatasını veya fenotipik varyansı tam olarak hafifletmeyebilir. Örneğin, LDL-C ve total kolesterol gibi belirli lipit fenotipleri arasındaki güçlü korelasyon (r=0.91),[6] tanımlanmış bazı genetik etkilerin tek bir lipit fraksiyonuna özgü etkilerden ziyade daha geniş metabolik mekanizmaları yansıtabileceğini öne sürmektedir.
Çevresel Etkiler ve Açıklanamayan Varyasyon
Section titled “Çevresel Etkiler ve Açıklanamayan Varyasyon”Diyet ve fiziksel aktivite dahil olmak üzere çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, lipid düzeylerinin önemli belirleyicileridir ve fenotipik varyasyonlarının önemli bir bölümünü oluşturmaktadır.[6] Birçok GWAS’ta bu kritik faktörlerin yeterince ayarlanamaması, gerçek genetik etkileri gizleyebilir, ölçüm hatasını artırabilir ve sonuç olarak anlamlı ilişkilendirmelerin saptanması için daha büyük örneklem büyüklükleri gerektirebilir.[6]Dahası, ortaya çıkan kanıtlar karmaşık gen-çevre etkileşimlerini vurgulamaktadır; burada bir genetik varyantın lipid düzeyleri üzerindeki etkisi, 4p15 üzerindeki bir lokus ile bel-kalça oranının total kolesterol üzerindeki etkileşimi gibi çevresel maruziyetlerle önemli ölçüde değiştirilebilir.[8] Bu durum, yalnızca genetik faktörlere dayanan modellerin lipid metabolizmasının kapsamlı bir şekilde anlaşılması için yetersiz olduğunu göstermektedir.
Lipid düzeyleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, yaygın varyantlar şu anda popülasyonlar içinde gözlenen varyasyonun sadece küçük bir kısmını açıklamaktadır.[2] Dolaşımdaki lipid düzeylerinin kalıtsallığının %40 ile %60 arasında olduğu tahmin edilirken,[8] bu genetik etkinin önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır ve genellikle “kayıp kalıtsallık” olarak adlandırılır. Bu boşluk, daha büyük etkilere sahip nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar, epigenetik modifikasyonlar veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimleri dahil olmak üzere diğer genetik faktörlerin henüz tam olarak karakterize edilmediğini düşündürmektedir.[2]Sonuç olarak, genetik profiller kardiyovasküler hastalık riskinin tahminini geliştirse de, hassas hasta sınıflandırması için klinik faydaları sınırlı kalmaktadır; bu da lipid metabolizmasının altında yatan genetik ve çevresel mimarinin daha fazla belirlenmesi için önemli bir alan olduğunu göstermektedir.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid profilini, büyük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partiküllerindeki toplam lipidler de dahil olmak üzere belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar, genellikle lipid sentezi, taşınması ve katabolizmasında rol oynayan genlerin aktivitesini etkiler ve metabolik sağlıkta gözlemlenebilir farklılıklara yol açar.
Birçok gen, trigliseritten zengin lipoproteinlerin sentezini ve yıkımını doğrudan etkiler. Örneğin, LPL(Lipoprotein Lipaz), büyük VLDL ve şilomikronlardaki trigliseritleri hidrolize etmek için esastır ve bunların dokular tarafından alımını kolaylaştırır.LPL’deki rs328 gibi varyantlar, tutarlı bir şekilde, HDL, LDL ve trigliseritler dahil olmak üzere değişmiş lipid seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir ve kan dolaşımından trigliserit temizliğinin verimliliğini etkilemektedir.[2] LPL ve RPL30P9 lokusunun yakınında bulunan rs115849089 varyantı, LPL ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyerek büyük VLDL partiküllerinde bulunan toplam lipid miktarını etkileyebilir. GCKR(Glukokinaz Regülatörü), glikoz metabolizması için anahtar bir enzim olan glukokinaz aktivitesini kontrol eder.GCKR’deki rs1260326 varyantı bu aktiviteyi etkiler, glikoz ve lipid metabolizmasını birbirine bağlar ve trigliserit seviyelerinin ve dolayısıyla büyük VLDL partiküllerinin lipid içeriğinin bilinen bir belirleyicisidir.[2] TRIB1 (Tribbles Homolog 1), VLDL sentezi ve salgılanmasında rol oynayan protein yıkım yollarını düzenleyerek hepatik lipid metabolizmasını etkiler. TRIB1’deki rs2954021 ve rs28601761 gibi varyantlar, değişmiş trigliserit ve LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir ve büyük VLDL partiküllerindeki toplam lipid yükünü etkiler.[2] Benzer şekilde, MLXIPL (ChREBP olarak da bilinir), karaciğerdeki yağ asidi ve trigliserit sentezinde rol oynayan genleri düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. MLXIPL’deki rs13240065 ve rs34060476 gibi varyantlar, de novo lipogenezi değiştirebilir, hepatik trigliserit üretimini doğrudan etkileyebilir ve dolayısıyla dolaşıma salgılanan büyük VLDL’nin miktarını ve lipid içeriğini etkileyebilir.[2] Bu genler ve varyantları birlikte, trigliseritten zengin lipoproteinlerin sentezi, işlenmesi ve temizlenmesi üzerinde önemli bir kontrol sağlar ve büyük VLDL’deki toplam lipidleri derinden etkiler.
Apolipoproteinler, büyük VLDL dahil olmak üzere lipoproteinlerin yapısı, stabilitesi ve metabolizması için temeldir. APOB(Apolipoprotein B), şilomikronların, VLDL’nin ve LDL partiküllerinin merkezi bir yapısal bileşenidir ve VLDL’nin karaciğerden birleşimi ve salgılanması için esastır. Miktarı, dolaşımdaki VLDL partiküllerinin sayısını büyük ölçüde belirler.APOB’daki rs676210 ve rs2678379 gibi varyantlar, LDL kolesterol ve trigliserit seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve büyük VLDL’nin yapısal bütünlüğünü ve metabolik kaderini etkiler.[2] Bu varyantlar, VLDL birleşiminin veya temizliğinin verimliliğini etkileyebilir, böylece bu partiküller tarafından taşınan toplam lipid yükünü değiştirebilir. APOE-APOC1 gen kümesi, trigliseritten zengin lipoproteinlerin ve onların kalıntılarının metabolizmasında kritik bir rol oynar. APOE, lipoprotein reseptörleri için bir liganddır ve VLDL kalıntılarının temizlenmesi için esastır;APOC1 ise APOEreseptör bağlanmasını engelleyerek genel lipoprotein katabolizmasını etkileyebilir. Bu bölgedekirs584007 varyantı, trigliseritler ve kolesterol dahil olmak üzere değişen lipid seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkilidir ve bu da büyük VLDL partiküllerinin bileşimini ve döngüsünü doğrudan etkiler.[2] Bu genetik varyasyonlar, lipoproteinlerin reseptörlere afinitesini değiştirebilir veya enzim aktivitesini modüle edebilir, bu da VLDL’nin plazmada kalış süresinin değişmesine ve dolayısıyla büyük VLDL içindeki toplam lipidlerin etkilenmesine yol açar.
Diğer genetik lokuslar da farklı mekanizmalar aracılığıyla lipid metabolizmasının karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. LPA geni, APOB’ye bağlandığında lipoprotein(a) (Lp(a)) olarak bilinen ayrı bir lipoprotein partikülü oluşturan apolipoprotein(a)‘yı kodlar. Esas olarak kardiyovasküler hastalık ve LDL kolesterol ile ilişkileriyle bilinse de,LPA’daki rs10455872 ve rs73596816 gibi varyantlar lipid profilleri üzerinde daha geniş etkilere sahip olabilir. Kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ile tanımlanan bu varyasyonlar, genel lipoprotein sentezi ve katabolizma yollarını etkileyerek trigliseritten zengin lipoproteinlerin işlenmesini veya bileşimini dolaylı olarak etkileyebilir.[9] Benzer şekilde, LPAL2(Lipoprotein A Benzeri 2),LPA’ya yakın bir gendir ve rs117733303 varyantı da lipoprotein metabolizmasını modüle etmede rol oynayabilir, ancak büyük VLDL lipidleri ile ilişkili kesin mekanizması daha fazla araştırma gerektirmektedir. Son olarak,ZPR1 (Çinko Parmak Proteini, Rekombinant 1), hücre döngüsü ilerlemesinde ve stres yanıtlarında rol oynayan bir gendir ve rs964184 varyantı genomik çalışmalarda çeşitli metabolik özelliklerle ilişkili olarak tanımlanmıştır. Büyük VLDL’deki toplam lipidlere olan kesin katkısı hala aydınlatılmakta olsa da, ZPR1 ile bağlantılı hücresel fonksiyonlar, lipid sentezi ve taşınmasını etkileyen süreçler de dahil olmak üzere metabolik homeostazisi dolaylı olarak etkileyebilir.[1]Bu tür ilişkiler, lipid özelliklerini etkileyen genetik etkilerin karmaşık ve sıklıkla pleiotropik doğasını vurgulamaktadır; burada kanonik lipid yollarında birincil rolü olmayan genler bile lipoprotein profillerindeki varyasyonlara katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipid Özelliklerini ve İlişkili Varyantları Tanımlama
Section titled “Lipid Özelliklerini ve İlişkili Varyantları Tanımlama”Lipid özellikleri, kavramsal olarak, vücut içindeki lipidlerin genellikle kan örneklerinde değerlendirilen ölçülebilir özelliklerini ifade eder. Bu özellikler genellikle karmaşık ve yüksek oranda koreledir; metabolik göstergelerden oluşan birbirine bağlı bir ağ oluştururlar.[10]Genetik araştırmalarda, lipid özellikleri kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve trigliseridler dahil olmak üzere çeşitli kategorileri kapsar.[1]Bu özellikleri incelemedeki temel amaç, seviyeleri üzerinde etki gösteren tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantları tanımlamak ve böylece lipid metabolizmasının altında yatan genetik mimarisinin anlaşılmasına katkıda bulunmaktır.[10] Operasyonel olarak, bir genetik varyant, belirli bir lipid özelliği ile istatistiksel korelasyonu önceden belirlenmiş bir anlamlılık eşiğini karşıladığında “lipidle ilişkili” olarak tanımlanır. Örneğin, 7.1 x 10^-3’ün altında bir P-değeri gösteren SNP’ler, belirli analizlerde lipid özellikleri ile ilişkili olarak kategorize edilmiştir.[10] Bu eşik, potansiyel biyolojik öneme sahip varyantları rastgele ilişkilerden ayırarak bir teşhis kriteri görevi görür ve böylece araştırma çabalarını lipid regülasyonu için kritik olan genomik bölgelere odaklar.
Genetik Sınıflandırma ve Bağımsız İlişkilendirmeler İçin Kriterler
Section titled “Genetik Sınıflandırma ve Bağımsız İlişkilendirmeler İçin Kriterler”Lipid araştırmalarındaki genetik sınıflandırma sistemleri, tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) lipid özellikleri ile istatistiksel ilişkilerine göre sınıflandırır. Temel sınıflandırma, SNP’leri başlıca katı P-değeri kesme noktalarıyla belirlenen “lipid ile ilişkili” veya “ilişkili olmayan” kategorilere ayırır.[10] Bu kategorik yaklaşım, lipid seviyelerindeki varyasyonlara katkıda bulunan genetik lokusları sistematik olarak tanımlamak ve aynı zamanda yeterli katılım kanıtı bulunmayan varyantları filtrelemek için çok önemlidir.
Bu sınıflandırmanın daha da geliştirilmesi, belirli bir genetik bölge içindeki bağımsız ilişkilendirme sinyallerinin tanımlanmasını içerir. Bu süreç, tüm gözlemlenen ilişkilendirmelerin tek bir temel varyanta atfedilmesi yerine, birden fazla, farklı genetik etkinin tanınmasını sağlar.[10] Adımsal koşullu analiz, varyantların daha önce tanımlanmış öncü SNP’lerin etkileri için ayarlama yapıldıktan sonra ilişkilendirme açısından yeniden değerlendirildiği yaygın bir metodolojik yaklaşımdır.[10] Bu ayarlamalardan sonra bile, örneğin P < 2.69 x 10^-7’lik ekzom çapında bir anlamlılık eşiği gibi yüksek düzeyde anlamlılığı sürdüren SNP’ler, bağımsız ilişkilendirmeye sahip kabul edilir.[10] Tersine, SNP’ler, incelenen lipid özelliklerinden herhangi biri için P-değerleri 0,10’u aşarsa “ilişkili olmayan lipid SNP’leri” olarak sınıflandırılır.[1]
Daha Geniş Lipid Terminolojisi ve Bağlamsal Alaka Düzeyi
Section titled “Daha Geniş Lipid Terminolojisi ve Bağlamsal Alaka Düzeyi”Lipidleri çevreleyen adlandırma ve terminoloji, sağlık ve hastalıkta oynadıkları rolleri anlamak için geniş ve kritiktir. Bilimsel literatürde sıkça karşılaşılan ve lipid özelliklerinin incelenmesiyle doğrudan ilgili olan anahtar terimler arasında “kolesterol”, “trigliseritler”, “HDL” (yüksek yoğunluklu lipoprotein) ve “LDL” (düşük yoğunluklu lipoprotein) bulunmaktadır.[1]Bu terimler, farklı lipid molekülü türlerini veya lipidleri dolaşım sistemi boyunca saran ve taşıyan lipoprotein parçacıklarını ifade eder. Seviyeleri, kardiyovasküler risk değerlendirmesi için temel biyobelirteçler olarak klinik ortamlarda rutin olarak ölçülmektedir.
Bu daha geniş lipid kavramlarını ve bunların karşılıklı ilişkilerini anlamak, büyük VLDL’deki toplam lipidler gibi belirli lipid ölçümlerinin önemini yorumlamak için temeldir. VLDL (Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein) parçacıkları, lipoproteinlerin çeşitli sınıflarından biridir ve lipid içerikleri, diğer lipoproteinlerinki gibi, enerji metabolizması ve lipid taşınmasında kritik bir rol oynar. Bu tür spesifik lipid bileşenleri üzerindeki genetik etkilerin incelenmesi, lipid metabolizmasını yöneten kalıtım ve biyolojik yolları anlamak için kapsamlı bir kavramsal çerçeveye katkıda bulunur.[10]
Lipid Metabolizması Üzerine Monogenik ve Poligenik Etkiler
Section titled “Lipid Metabolizması Üzerine Monogenik ve Poligenik Etkiler”Kalıtsal genetik varyantlar, büyük VLDL içindeki toplam lipidlerdeki değişkenliğin temel bir nedenini oluşturarak, lipid sentezi, taşınımı ve katabolizmasının karmaşık süreçlerini etkiler. Bu etkilerin bazıları, nadir, yüksek penetranslı varyantlar tarafından yönlendirilen Mendelî özelliktedir. Örneğin, LCAT genindeki (lesitin-kolesterol açiltransferaz) iyi karakterize edilmiş genetik varyantlar, lipid konsantrasyonları üzerinde derin bir etkiye sahiptir.[1] LCAT, yüksek yoğunluklu lipoproteinler içindeki kolesterolün esterleşmesi için kritik öneme sahiptir; bu süreç, kolesterol eflüksünü ve lipoproteinler arasındaki genel lipid değişim dinamiklerini önemli ölçüde etkiler, böylece VLDL partiküllerinin lipid içeriği ve bileşimini dolaylı olarak etkiler. Bu nadir formların ötesinde, lipid seviyelerindeki bireysel varyasyonun önemli bir kısmı, çok sayıda yaygın genetik polimorfizmin kümülatif etkilerinden kaynaklanan poligenik riske atfedilebilir.
Lipit Düzenlemesiyle İlişkili Spesifik Genetik Lokuslar
Section titled “Lipit Düzenlemesiyle İlişkili Spesifik Genetik Lokuslar”Son genomik araştırmalar, lipit konsantrasyonlarının modülasyonuna katkıda bulunan spesifik genetik lokusları belirlemiştir. Dikkate değer bir bulgu, NCAN geni içinde yer alan, rs2228603 (Pro92Ser) kodlayan nonsinonim bir SNP’nin lipit konsantrasyonlarıyla güçlü bir ilişkisidir.[1] NCAN her ne kadar öncelikle sinir sisteminde bir proteoglikan rolüyle bilinse de, bu ilişkilendirme, lipit metabolizmasında yeni, doğrudan bir katılımı veya düzenleyici yollar aracılığıyla dolaylı bir etkiyi düşündürmektedir. Ayrıca, diğer lokuslar, özellikle B3GALT4 ve B4GALT4 genlerinin yakınındakiler, lipit konsantrasyonlarıyla anlamlı ilişkilendirme sinyalleri de göstermiştir.[1]Bu bulgular, çok düşük yoğunluklu lipoprotein partikülleri içindeki toplam lipit içeriği de dahil olmak üzere, sistemik lipit düzeylerini yöneten çeşitli genetik peyzajı vurgulamaktadır. Bunlar ve diğer genetik faktörler arasındaki etkileşimler, lipit özelliklerinin karmaşık kalıtım paternine katkıda bulunmaktadır.
Transkripsiyonel Kontrol ve Nükleer Hormon Reseptörü Sinyallemesi
Section titled “Transkripsiyonel Kontrol ve Nükleer Hormon Reseptörü Sinyallemesi”Büyük VLDL’deki total lipitlerin düzenlenmesi, başlıca nükleer hormon reseptörleri tarafından düzenlenen karmaşık transkripsiyonel kontrol mekanizmalarını içerir. Örneğin,VLDLR geni, aynı zamanda APOB, APOE, CYP7A1, APOA1, HNF1A ve HNF4A gibi kritik genleri de kapsayan retinoid X nükleer reseptörü (RXR) aktivasyon yolunun bir bileşenidir.[1]Bu nükleer hormon reseptörleri, sterol sentezini ve yıkımını yönetenler de dahil olmak üzere, lipit metabolizmasında rol oynayan genlerin ekspresyonunu düzenlemek için belirli DNA dizilerine bağlanarak ligand ile aktive olan transkripsiyon faktörleri olarak işlev görür.[1] PPARA, ABCB11 ve UGT1A1genleri, bu nükleer hormon reseptörlerinin aktivasyonuyla ilişkili yollarda ayrıca rol oynar ve metabolik akış ile genel lipit homeostazı üzerindeki geniş etkilerini vurgular.[1] Doğrudan transkripsiyonel aktivasyonun ötesinde, genlerin ekspresyon seviyeleri, ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak işlev gören genetik varyantlar tarafından modüle edilebilir. Birçok kompleks özellik ile ilişkili varyantlar, karaciğer, omental yağ ve deri altı yağı gibi metabolik olarak aktif dokulardaki yakınlardaki genlerin ekspresyonunu düzenleyerek lipit seviyelerini etkiler.[1] Bu gen düzenleme katmanı, fizyolojik taleplere ve çevresel sinyallere yanıt olarak lipit metabolizmasının dinamik adaptasyonunu sağlar; belirli eQTL’ler ise sıklıkla hedef genler için dokuya bağımlı fonksiyonel rolleri ortaya çıkarır.[3] Nükleer reseptörler tarafından koordine edilen transkripsiyonel kontrol ve eQTL’ler aracılığıyla yapılan ince ayar, lipit sentezini ve mobilizasyonunu yöneten hiyerarşik bir düzenleyici çerçeve oluşturur.
Lipid İşleme ve Taşıma Dinamikleri
Section titled “Lipid İşleme ve Taşıma Dinamikleri”Büyük VLDL içindekiler de dahil olmak üzere lipitlerin sentezi, katabolizması ve taşınımı, metabolik yolların bir ağı aracılığıyla sıkı bir şekilde düzenlenir. Steroid metabolik süreci ve safra asidi biyosentez yolları gibi temel süreçler birbiriyle ilişkilidir ve lipitlerin genel mevcudiyetini ve dağılımını etkiler.[1] Özellikle VLDLR geni, lipit taşıma yolları ile ilişkilidir ve trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin alımında ve teslimatındaki rolünü vurgulamaktadır.[1]Aynı zamanda diyet trigliseritlerinin önemli taşıyıcıları olan şilomikronların, şilomikron aracılı lipit taşıma yolları aracılığıyla verimli şekilde işlenmesi, yemek sonrası hiperlipidemiyi önlemek için kritiktir ve lipit metabolizmasında zenginleştirilmiş bir yoldur.[3]Lipoprotein lipaz (LPL) gibi enzimler, VLDL ve şilomikronlar tarafından taşınan trigliseritlerin katabolizması için temeldir ve doku alımı için yağ asitlerinin salınımını kolaylaştırır.[10] APOA5gibi genler, trigliserit seviyelerinin önemli değiştiricileridir ve genellikle lipoprotein yeniden şekillenmesini düzenlemek içinLPL ile birlikte çalışırlar.[9]Kolesteril ester transfer proteini (CETP) gibi diğer proteinler, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve lipoproteinler arasındaki kolesterol ester transferini etkilerken;LIPC plazmalojen seviyeleriyle ve ABCA1sfingomiyelin seviyeleriyle ilişkilidir, bu da bu bileşenlerin spesifik lipit alt fraksiyon metabolizmasındaki çeşitli rollerini göstermektedir.[1]
Hücresel Sinyalleşme ve Protein Modifikasyonu
Section titled “Hücresel Sinyalleşme ve Protein Modifikasyonu”Hücre içi sinyal kaskadları, protein modifikasyonu aracılığıyla lipid metabolizmasını modüle etmede çok önemli bir rol oynar. Dikkate değer bir örnek, AKT1’in GSK3B’nin aktivitesini fosforilasyon yoluyla düzenlediği AKT1 ve GSK3B arasındaki etkileşimdir.[1] GSK3B’nin kendisi enerji metabolizmasındaki rolüyle bilinmekte olup, hücresel sinyal yolları, enerji durumu ve lipid işleme arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[1] Fosforilasyon gibi bu translasyon sonrası modifikasyonlar, protein aktivitesini, lokalizasyonunu veya etkileşim ortaklarını değiştirebilen, dolayısıyla metabolik akışı dinamik olarak kontrol eden hızlı ve tersine çevrilebilir bir düzenleyici mekanizmayı temsil eder.
Ayrıca, protein-protein etkileşimleri çeşitli metabolik bileşenleri entegre eden karmaşık ağlar oluşturur. Çalışmalar, lipid seviyeleriyle ilişkili genler tarafından kodlanan proteinler arasında, LDL, HDL ve toplam kolesterol için olanlar da dahil, aşırı sayıda doğrudan fiziksel etkileşimler tespit etmiştir.[1] PLTP, APOE, APOB ve LIPC gibi proteinleri birbirine bağlayan, ayrıca VLDLR, APOE, APOB, CETP ve LPL gibi proteinleri de içeren spesifik etkileşim ağları gözlemlenmiştir.[1] Bu ağlar, lipid metabolizmasının işbirliğine dayalı doğasını vurgulamaktadır; burada birden fazla proteinin fonksiyonel bütünlüğü, lipid homeostazını sürdürmek ve VLDL gibi lipoproteinlerin uygun şekilde işlenmesini sağlamak için elzemdir.
Sistem Entegrasyonu ve Vasküler Lipit Hedeflemesi
Section titled “Sistem Entegrasyonu ve Vasküler Lipit Hedeflemesi”Lipit metabolizması, farklı dokular arasında belirgin yolak çapraz konuşması ve ağ etkileşimleri ile karakterize, yüksek düzeyde entegre bir sistemdir. Lipit özellikleriyle ilişkili genler, genellikle dokuya bağımlı ekspresyon ve fonksiyon gösterir; eQTL’ler, aktif oldukları dokulara özgü olası biyolojik mekanizmalara işaret etmektedir.[3] Sistem düzeyinde entegrasyonun ortaya çıkan bir yönü, VEGFA ve VEGFB gibi vasküler endotelyal büyüme faktörlerinin lipitleri periferik dokulara hedeflemesindeki beklenmedik rolünü içermektedir.[1] VEGFA yakınındaki varyantlar, kan trigliserit ve HDL seviyeleri ile ilişkili olup, vasküler biyolojinin sistemik lipit dağılımı ve çeşitli organlar tarafından alımında doğrudan bir rol oynadığını düşündürmektedir.[1] Bu entegre yolakların işlevsel önemi, lipit metabolizmasında önemli ölçüde zenginleşmiş gen setleri olan hücre adezyonu ve ABC taşıyıcılarının aktivitesi gibi hücresel süreçlere de uzanır.[3] ABC taşıyıcıları, lipitlerin ve kolesterolün dışa akışını kolaylaştırarak ters kolesterol taşınımı ve hücresel lipit homeostazında kritik roller oynarken, hücre adezyon molekülleri ise lipoproteinlerin endotel hücreleriyle etkileşimini etkileyerek lipit iletimini ve arteriyel birikimi etkileyebilir. Bu geniş etkileşim ağı, toplam lipitlerin düzenlenmesinin, farklı fizyolojik kompartımanlardaki çok sayıda moleküler oyuncunun koordineli işlevinden kaynaklanan karmaşık ortaya çıkan özellikler içerdiğini göstermektedir.
Düzensizlik ve Hastalık Mekanizmaları
Section titled “Düzensizlik ve Hastalık Mekanizmaları”Bu karmaşık lipid metabolik yollarındaki düzensizlik, kardiyovasküler hastalığın (CVD) ve ilişkili morbiditenin temel bir itici gücüdür ve bu mekanizmaları anlamanın klinik önemini vurgulamaktadır.[2] Dolaşımdaki lipid seviyelerinin yüksek kalıtsallığı, mendeliyen dislipidemi formlarında rol oynayan çok sayıda genin keşfedilmesiyle birleştiğinde, lipid bozukluklarına karşı genetik yatkınlığı öne çıkarmaktadır.[2] Örneğin, TM6SF2p.Glu167Lys gibi spesifik genetik varyantlar, total kolesterol ve trigliserit seviyelerini değiştirmede nedensel olarak tanımlanmış, bu da hastalık patogenezine doğrudan bir bakış açısı sunmuştur.[10] Epidemiyolojik çalışmalar plazma HDL seviyeleri ile CVD riski arasında tutarlı bir şekilde açık bir ilişki gösterirken, HDL ile ilişkili varyantların genetik çalışmaları, her zaman CAD riski ile açık bir bağlantı göstermemiştir.[1]Bu tutarsızlık, kompansatuar mekanizmaların varlığını veya total HDL seviyesinin, hastalıkla ilgili HDL’nin fonksiyonel yönlerini tam olarak yansıtamayabileceğini düşündürmektedir. Lipid alt-fenotiplerinin detaylı bir genetik ayrıştırılması, bu gözlemleri uzlaştırabilir ve hastalık riskini daha doğru bir şekilde tahmin eden varyantların fonksiyonel gruplandırmalarına yol açabilir.[1]Düzensiz olan spesifik yolların ve moleküler bileşenlerin belirlenmesi, lipid ile ilişkili kardiyovasküler riski azaltmaya yönelik terapötik müdahaleler için umut vadeden hedefler sunmaktadır.
Dislipidemide ve Kardiyovasküler Risk Değerlendirmesinde Rolü
Section titled “Dislipidemide ve Kardiyovasküler Risk Değerlendirmesinde Rolü”Büyük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partiküllerindeki yüksek total lipidler, anormal lipid seviyeleriyle karakterize bir durum olan dislipideminin değerlendirilmesi ve yönetiminde kritik bir göstergedir. Büyük VLDL’deki total lipidleri yansıtan VLDL partikül konsantrasyonlarının izlenmesi, olumsuz kardiyovasküler sonuçlar açısından risk altındaki bireylerin belirlenmesi için tanısal fayda sunar. Bu tür ölçümler, standart kolesterol metriklerinin ötesine geçerek bir bireyin aterosklerotik riskine dair daha incelikli bir anlayış sunmak için kapsamlı bir risk profiline katkıda bulunur (.[11]). Bu lipidlerin prognostik değeri, hastalık ilerlemesi ile ilişkilerinde yatmaktadır; zira daha yüksek seviyeler, uzun vadede plak oluşumuna ve ardından gelen kardiyovasküler olaylara katkıda bulunan pro-aterojenik partiküllerin artan yükünü işaret edebilir.
VLDL Metabolizması Üzerindeki Genetik Etkiler ve Kişiselleştirilmiş Risk
Section titled “VLDL Metabolizması Üzerindeki Genetik Etkiler ve Kişiselleştirilmiş Risk”Genetik yatkınlıklar, bir bireyin büyük VLDL’deki toplam lipidlerini belirlemede önemli bir rol oynamakta olup, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları ve risk tabakalandırması için içgörüler sunmaktadır. Örneğin, GCKR P446L alleli (rs1260326 ) gibi yaygın varyantlar, trigliserit katabolizmasını inhibe eden bir apolipoprotein olan APOC-III konsantrasyonlarında artış ile ilişkilendirilmiştir (.[11] ). Bu genetik ilişki, bozulmuş trigliserit klirensinin daha yüksek VLDL lipid seviyelerine yol açabileceği ve böylece bir bireyin dislipidemiye yatkınlığını etkileyebileceği mekanistik bir bağlantı önermektedir. Bu tür genetik katkıları anlamak, kendi spesifik genetik profillerine göre uyarlanmış daha erken veya daha yoğun önleme stratejilerinden faydalanabilecek yüksek riskli bireylerin daha iyi tanımlanmasını sağlar ve potansiyel olarak tedavi seçimini etkileyebilir.
Klinik Takip ve Terapötik Çıkarımlar
Section titled “Klinik Takip ve Terapötik Çıkarımlar”Büyük VLDL içindeki toplam lipidlerin, çok düşük yoğunluklu lipoprotein partikül konsantrasyonları aracılığıyla ölçümü, tedavi seçimine rehberlik etmede ve dislipidemiye yönelik terapötik müdahalelerin etkinliğini izlemede önem arz etmektedir. Bu lipid parametrelerindeki değişiklikler, bir hastanın diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı değişikliklerine veya statinler ve fibratlar dahil olmak üzere farmakolojik tedavilere verdiği yanıtı yansıtabilir. Bu tür takip stratejileri, tedavi etkinliğini değerlendirmek ve optimal lipid kontrolünü sağlamak için gerekli ayarlamaları yapmak açısından kritik öneme sahiptir; bu da ilişkili komplikasyonları önlemek için hayati bir adımdır. Spesifik komorbiditelere doğrudan hitap etmekle birlikte, yüksek VLDL seviyeleri doğası gereği daha geniş bir dislipidemik fenotipin parçasıdır ve bunların etkin yönetimi, genel metabolik yükü ve ilişkili sağlık risklerini azaltmada kritik öneme sahiptir.
Büyük VLDL’deki Toplam Lipitler Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Büyük VLDL’deki Toplam Lipitler Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak büyük VLDL’deki toplam lipitlerin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimin trigliseritleri yüksek. Ben de otomatik olarak buna yakalanır mıyım?
Section titled “1. Ebeveynlerimin trigliseritleri yüksek. Ben de otomatik olarak buna yakalanır mıyım?”Otomatik olarak değil, ancak daha yüksek bir şansınız var. Genetik faktörler, büyük VLDL’deki trigliseritler dahil olmak üzere lipid seviyelerinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Sizi daha yatkın hale getiren, APOA5 veya LPLyakınındakiler gibi genetik varyantları miras almış olabilirsiniz, ancak yaşam tarzı da önemlidir.
2. Trigliserit seviyelerim benzer şekilde beslensek bile neden kolayca yükselirken arkadaşımınkiler yükselmiyor?
Section titled “2. Trigliserit seviyelerim benzer şekilde beslensek bile neden kolayca yükselirken arkadaşımınkiler yükselmiyor?”Bu durum genellikle bireysel genetik farklılıklardan kaynaklanır. Genleriniz, vücudunuzun lipidleri nasıl ürettiğini ve işlediğini etkileyebilir. Örneğin, GCKR veya APOA5gibi genlerin yakınındaki belirli varyantlar, vücudunuzun karbonhidrat ve yağları nasıl işlediğini etkileyerek, benzer diyetlerle bile farklı trigliserit tepkilerine yol açabilir.
3. Ailemde kötü lipid seviyeleri öyküsü varsa, sağlıklı beslenmek yine de yetersiz kalabilir mi?
Section titled “3. Ailemde kötü lipid seviyeleri öyküsü varsa, sağlıklı beslenmek yine de yetersiz kalabilir mi?”Sağlıklı beslenmek çok önemli olsa da, genetik yatkınlığın bazı kişilerin VLDL lipidlerini yalnızca diyet yoluyla düşürmesini daha zor hale getirebileceği doğrudur. Genetik faktörler güçlü bir etkiye sahiptir ve eğer belirli genetik varyantlara sahipseniz, seviyelerinizi etkili bir şekilde yönetmek için daha tutarlı ve yoğun yaşam tarzı değişikliklerine ya da muhtemelen ilaç tedavisine ihtiyaç duyabilirsiniz.
4. Çok fazla egzersiz, yüksek VLDL’ye yönelik genetik yatkınlığımın üstesinden gerçekten gelebilir mi?
Section titled “4. Çok fazla egzersiz, yüksek VLDL’ye yönelik genetik yatkınlığımın üstesinden gerçekten gelebilir mi?”Egzersiz güçlü bir araçtır ve VLDL lipidlerini yönetmeye önemli ölçüde yardımcı olabilir. Genetik faktörler lipid profilinize önemli ölçüde katkıda bulunsa da, düzenli fiziksel aktivite vücudunuzun trigliseritleri işleme şeklini iyileştirebilir ve genel kardiyovasküler riskinizi azaltarak, potansiyel olarak bazı genetik etkileri hafifletebilir.
5. Yüksek ‘kötü kolesterol’ tek kalp endişesi mi, yoksa bilmem gereken başka şeyler de var mı?
Section titled “5. Yüksek ‘kötü kolesterol’ tek kalp endişesi mi, yoksa bilmem gereken başka şeyler de var mı?”Sadece “kötü kolesterol” (LDL-C) değildir. Yüksek trigliserit seviyeleri, özellikle büyük VLDL parçacıkları içinde, kardiyovasküler hastalık için köklü ve bağımsız bir risk faktörüdür. Atardamarlarda plak birikimine katkıda bulunurlar, bu nedenle VLDL lipidlerinizi izlemek kalp sağlığı için de çok önemlidir.
6. Avrupa dışı kökenim, VLDL sorunları riskimi diğerlerine kıyasla değiştirir mi?
Section titled “6. Avrupa dışı kökenim, VLDL sorunları riskimi diğerlerine kıyasla değiştirir mi?”Evet, değiştirebilir. Çoğu araştırma tarihsel olarak Avrupa popülasyonlarına odaklanmış olsa da, çalışmalar lipid seviyelerine yönelik genetik risklerin atasal gruplar arasında farklılık gösterebileceğini göstermektedir. Afrika, Doğu Asya, Hispanik ve Güney Asya kohortlarında VLDL içeriğini etkileyen farklı genetik varyantlar ve modeller bulunmuş olup, bu durum çeşitli araştırmaların önemini vurgulamaktadır.
7. Bir DNA testi VLDL sorunları ve kalp problemleri için kişisel riskimi söyleyebilir mi?
Section titled “7. Bir DNA testi VLDL sorunları ve kalp problemleri için kişisel riskimi söyleyebilir mi?”Evet, genetik bir test bilgi sağlayabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, trigliserit düzeyleri ve genel kardiyovasküler risk ile ilişkili olan, örneğinAPOA5, GCKR ve LPL yakınındaki gibi belirli genetik lokusları belirlemiştir. DNA’nızda bu varyantların belirlenmesi, yatkınlığınızı değerlendirmeye yardımcı olabilir.
8. Lipit ilacı alırsam, bu VLDL sorunumun tamamen çözüldüğü anlamına mı gelir?
Section titled “8. Lipit ilacı alırsam, bu VLDL sorunumun tamamen çözüldüğü anlamına mı gelir?”Mutlaka tamamen çözülmüş anlamına gelmez. Lipit düşürücü ilaçlar çok etkili olsa da, genetik faktörler ve bireysel yanıtlar farklılık gösterir. İlaç kullanırken bile yaşam tarzı faktörleri önemli olmaya devam eder ve genetik yatkınlıklar tedaviye ne kadar iyi yanıt verdiğinizi etkileyebilir; bu da sürekli izlemenin hala gerekli olabileceği anlamına gelir.
9. Çocuklarım yüksek VLDL değerine sahipsem, bunu benden otomatik olarak miras alır mı?
Section titled “9. Çocuklarım yüksek VLDL değerine sahipsem, bunu benden otomatik olarak miras alır mı?”Çocuklarınız yüksek VLDL’ı otomatik olarak miras almayacaktır, ancak genetik yatkınlığınızın bir kısmını miras alırlar. Genetik faktörler lipid profillerini önemli ölçüde etkiler, bu nedenle eğer sizde daha yüksek VLDL varsa, çocuklarınızda daha büyük bir genetik yatkınlık olabilir. Ancak, onların gerçek lipid düzeyleri kendi yaşam tarzı seçimlerine ve diğer çevresel faktörlere de bağlı olacaktır.
10. Kendimi aynı hissetsem bile lipid sonuçlarım farklı doktor ziyaretleri arasında neden bazen farklılık gösterir?
Section titled “10. Kendimi aynı hissetsem bile lipid sonuçlarım farklı doktor ziyaretleri arasında neden bazen farklılık gösterir?”Lipid ölçümleri çeşitli faktörlere bağlı olarak değişebilir ve buna “fenotipik heterojenite” adı verilir. Testten önceki açlık durumunuzdaki farklılıklar veya hatta ziyaretten önceki diyetinizdeki ve aktivite seviyelerinizdeki hafif değişiklikler bile sonuçları etkileyebilir. Araştırmacılar genellikle bu varyasyonları hesaba katmaya çalışır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalarına dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Willer, C. J., et al. “Discovery and refinement of loci associated with lipid levels.” Nat Genet, vol. 46, no. 10, 2014, pp. 1081-90.
[2] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[3] Below, J. E., et al. “Meta-analysis of lipid-traits in Hispanics identifies novel loci, population-specific effects, and tissue-specific enrichment of eQTLs.” Sci Rep, vol. 6, 2016, p. 20834.
[4] Ko, A., et al. “Amerindian-specific regions under positive selection harbour new lipid variants in Latinos.” Nature Communications, vol. 5, 2014, PMID: 24886709.
[5] Zhou, L., et al. “A genome wide association study identifies common variants associated with lipid levels in the Chinese population.” PLoS One, vol. 9, no. 1, 2014, PMID: 24386095.
[6] Igl, W., et al. “Modeling of environmental effects in genome-wide association studies identifies SLC2A2 and HP as novel loci influencing serum cholesterol levels.” PLoS Genetics, vol. 6, no. 1, 2010, PMID: 20066028.
[7] Mozaffarian, D., et al. “Genetic loci associated with circulating phospholipid trans fatty acids: a meta-analysis of genome-wide association studies from the CHARGE Consortium.” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 101, no. 3, 2015, PMID: 25646338.
[8] Surakka, I., et al. “A genome-wide screen for interactions reveals a new locus on 4p15 modifying the effect of waist-to-hip ratio on total cholesterol.”PLoS Genet, vol. 7, no. 10, 2011, e1002334.
[9] Wu, Y. et al. “Genetic association with lipids in Filipinos: waist circumference modifies an APOA5 effect on triglyceride levels.”J Lipid Res, vol. 54, 2013.
[10] Tang, C. S., et al. “Exome-wide association analysis reveals novel coding sequence variants associated with lipid traits in Chinese.” Nat Commun, 2015.
[11] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-61.