Küçük LDL'deki Toplam Kolesterol
Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, genellikle “kötü” kolesterol olarak adlandırılır, kolesterolün vücut boyunca taşınmasında kritik bir rol oynar. Tarihsel olarak tek bir varlık olarak kabul edilse de, LDL aslında boyut ve yoğunluk açısından farklılık gösteren çeşitli alt sınıflardan oluşan heterojen bir yapıdır. Küçük, yoğun LDL partikülleri, tipik olarak yaklaşık 18,7 nm çapıyla karakterize edilen, kendine özgü metabolik özellikleri ve kardiyovasküler risk ile güçlü ilişkileri nedeniyle özel bir ilgi alanıdır.<sup>[1]</sup>Bu küçük LDL partikülleri içinde taşınan toplam kolesterol, standart toplam LDL kolesterol değerlerinin ötesinde bir bireyin lipid profiline ilişkin daha spesifik bilgiler sunabilen önemli bir göstergedir. Küçük LDL’deki toplam kolesterol seviyelerini etkileyen faktörleri anlamak, kardiyovasküler sağlığı değerlendirmek ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Genetik varyasyonlar, bireyler arasındaki LDL kolesterol seviyelerindeki gözlenen farklılıklara, karmaşık bir genetik özellik olarak, önemli ölçüde katkıda bulunur.<sup>[2]</sup>
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Küçük, yoğun alt sınıfı da dahil olmak üzere LDL partikülleri içindeki kolesterolün düzenlenmesi, çok sayıda gen ve metabolik yolu içeren karmaşık bir biyolojik süreçtir. Kolesterol, LDL partikülleri tarafından karaciğerden periferik dokulara taşınır. Genetik çalışmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterol seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkili birkaç lokus ve tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır. Örneğin,HMGCR genindeki rs3846662 gibi SNP’ler, LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkiler.[2] LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkilediği düşünülen diğer genler arasında, rs4767631 ve rs10444502 gibi SNP’lerin ilişki gösterdiği KSR2 yer almaktadır.[3] Benzer şekilde, PKNOX1 genindeki rs2839619 , hem toplam hem de LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[3] Önemli ilişkiler ayrıca, C allelinin daha yüksek LDL kolesterol seviyeleriyle korelasyon gösterdiği MYLIP/GMPR lokusunda rs2142672 SNP’si ile ve A allelinin daha düşük seviyelerle ilişkili olduğu PPP1R3B lokusunda rs2126259 SNP’si ile bulunmuştur.[4] LDL kolesterol değişkenliğine katkıda bulunan ek lokuslar ve genler arasında FADS1-FADS2.[5] ile CELSR2, PSRC1, MYBPHL ve SORT1’i kapsayan kromozom 1p13 üzerindeki bir bölge, rs599839 ve rs646776 gibi SNP’lerle yer almaktadır.[6], [7] 19p13 üzerindeki CILP2 ve PBX4 arasındaki, rs16996148 SNP’si ile işaretlenmiş intergenik bölge de daha düşük LDL kolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarıyla ilişkilidir.[6] APOB, APOE kümesi, LDLR, PCSK9 ve NCAN gibi genler, LDL kolesterolü etkileyen yerleşik lokuslara başka örneklerdir.[6], [8] IL28B’deki polimorfizmler, özellikle rs12980275 , rs12979860 ve rs12972991 , genotip-1 kronik hepatit C’li bireylerde LDL kolesterol seviyeleriyle de ilişkilendirilmiştir.[9]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Küçük, yoğun parçacıklar başta olmak üzere yüksek LDL kolesterol düzeyleri, dünya çapında morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olan koroner arter hastalığı (CAD) gelişiminin ve ilerlemesinin iyi bilinen bir risk faktörüdür. Artan LDL kolesterol konsantrasyonlarına yol açan genetik varyantların, CAD olan bireyler arasında daha yaygın olduğu sıklıkla gözlemlenmekte ve bu genetik yatkınlıklar ile hastalık duyarlılığı arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[8] Örneğin, PSRC1/CELSR2 bölgesindeki rs599839 noktasında daha yüksek LDL kolesterol ile ilişkili allel, koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla da güçlü bir şekilde ilişkilidir.[7]Bu nedenle, genetik analiz yoluyla küçük LDL’de daha yüksek toplam kolesterol düzeylerine yatkın bireyleri belirleme yeteneği, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerini bilgilendirebilir ve kardiyovasküler hastalık için önleyici stratejilere rehberlik edebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıkların önemli halk sağlığı yükü göz önüne alındığında, küçük LDL’deki total kolesterol dahil olmak üzere lipid profillerini anlamak ve yönetmek büyük bir sosyal öneme sahiptir. Genetik araştırmalar, dislipideminin altında yatan nedenlere dair içgörüler sunarak, daha etkili tanı araçları, önleyici tedbirler ve hedefe yönelik tedavilerin potansiyel gelişimine olanak tanır. Olumsuz küçük LDL kolesterol profillerine genetik olarak yatkın kişileri belirleyerek, halk sağlığı girişimleri, popülasyonlar genelinde kardiyovasküler riski azaltmak için erken müdahalelere, yaşam tarzı değişikliklerine ve farmasötik tedavilere odaklanabilir. Bu durum, sağlık hizmeti maliyetlerini düşürmeye ve genel popülasyon sağlığını ve yaşam kalitesini iyileştirmeye katkıda bulunur.
Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar”Küçük LDL’deki total kolesterol ile genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Meta-analizler örneklem büyüklüklerini etkin bir şekilde artırsa da, istatistiksel gücü artırmak için binlerce bireyden veri birleştirmelerine rağmen[6], bu analizler içindeki münferit kohort çalışmaları tüm gerçek ilişkilendirmeleri saptamak için hala yetersiz güce sahip olabilir ve bazıları genom çapında anlamlılık eşiklerine ulaşamayabilir.[3] Örneğin, başlangıç aşamalarında 19.000’den fazla ve replikasyon aşamalarında 20.623’e kadar çıkan büyük kohortlara rağmen[6], özellik varyasyonunun önemli bir kısmı açıklanamamaktadır. Bu durum, mevcut istatistiksel modellerin ve örneklem büyüklüklerinin lipid seviyelerinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi tam olarak yakalayamayabileceğini göstermektedir.
Genomik kontrol parametreleri (lambda değerleri) tipik olarak düşük olsa da (örneğin, birçok Avrupa kohortunda LDL kolesterol için 1,01 ila 1,04)[10], popülasyon stratifikasyonunun etkin bir şekilde yönetildiğini düşündürse de, Afrikalı Amerikalılar gibi belirli popülasyonlarda daha yüksek lambda değerleri (LDL kolesterol için 1,290) gözlemlenmiştir.[11] Bu tür bir enflasyon, artık popülasyon alt yapısının veya modellenmemiş akrabalığın bildirilen etki büyüklüklerini hala etkileyebileceğini, mükemmel şekilde düzeltilmediği takdirde potansiyel olarak şişirilmiş anlamlılığa veya yanlış-pozitif bulgulara yol açabileceğini göstermektedir. Ayrıca, statin tedavisinin lipid seviyeleri üzerindeki etkisi imputasyon yöntemleriyle ayarlanmış olsa da[12], bu tür algoritmaların temel varsayımları, tedavi edilmemiş lipid konsantrasyonlarını mükemmel şekilde yansıtmayabilecek ince önyargılar getirebilir.
Genellenebilirlik ve Fenotip Özgüllüğü
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Özgüllüğü”Önemli bir sınırlama, bulguların genellenebilirliğinden gelmektedir; bu da başlıca çalışma popülasyonlarının demografik özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Birçok büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır[6], bu durum tanımlanan genetik varyantların ve etki büyüklüklerinin diğer etnik gruplara doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır. Afro-Amerikalılarda[11] ve Kosrae gibi belirli kurucu popülasyonlarda[2] yapılan araştırmalar genişlemekte olsa da, farklı soylardaki belirgin genetik mimariler, risk profillerinin ve varyant etkilerinin farklılık gösterebileceği anlamına gelmekte, bu da mevcut genetik modellerin küresel faydasını sınırlamaktadır. Bu demografik dengesizlik, insan popülasyonu genelinde lipid metabolizması üzerindeki genetik etkileri tam olarak aydınlatmak için daha çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
“Küçük LDL’deki toplam kolesterol”ün hassas fenotipi, sunulan araştırmalar genelinde tek tip olarak ele alınmamıştır; bu araştırmalar başlıca “LDL kolesterol” veya “LDL-C”yi daha geniş bir ölçüt olarak tartışmaktadır.[12]LDL-C, heterojen bir partikül koleksiyonunu temsil eder ve hastalık riski ile ilişkisi iyi kurulmuş olsa da, “küçük, yoğun LDL”ye özgü spesifik genetik temeller veya ölçüm karakteristikleri bağlamda kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamıştır. Bu nedenle, belirli küçük LDL alt fraksiyonu üzerindeki genetik etkilere ilişkin herhangi bir yorum dikkatle ele alınmalıdır, zira bildirilen ilişkiler, belirli alt bileşenleri üzerindeki ayrımcı etkilerden ziyade genel LDL-C’yi yansıtabilir. Ek olarak, aykırı lipid değerlerinin dışlanması uygulaması[6], yaygın bir veri temizleme adımı olsa da, şiddetli dislipidemiye katkıda bulunan aşırı genetik veya çevresel etkileri potansiyel olarak maskeleyebilir.
Hesaba Katılmayan Değişkenlik ve Karmaşık Etkileşimler
Section titled “Hesaba Katılmayan Değişkenlik ve Karmaşık Etkileşimler”Küçük LDL’daki toplam kolesteroldeki kalıtımsal varyasyonun önemli bir kısmı, sıklıkla “eksik kalıtım” olarak adlandırılan, şu anda tanımlanmış genetik varyantlar tarafından açıklanamamaktadır.[6] Örneğin, bazı çalışmalar ilişkili lokusların metabolik özellikler için toplam değişkenliğin yalnızca yaklaşık %6’sını açıkladığını bulmuştur.[5] ve LDL kolesterolü için, bu oran kapsamlı evre 1 ve evre 2 çalışmalarının birleştirilmesinden sonra bile yaklaşık %7,7 idi.[6] Bu durum, nadir genetik varyantlar, epigenetik modifikasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere başka pek çok faktörün henüz keşfedilmemiş olduğunu ve bu nedenle mevcut genetik risk skorlarının kapsamlı öngörü gücünü sınırladığını düşündürmektedir. Genetik etkilerin eksik resmi, lipid metabolizmasının kalıtsal temelini tam olarak anlamada önemli bir boşluğa işaret etmektedir.
Çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimleri, GWAS’larda genellikle tam olarak yakalanamayan veya yeterince modellenemeyen önemli karıştırıcı faktörler teşkil etmektedir.[12]Diyet ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı unsurları lipid varyansına önemli ölçüde katkıda bulunur; bazı analizlerde yalnızca diyet, yaşam tarzı faktörleri tarafından açıklanan LDL-C varyasyonunun %40’ını oluşturmaktadır.[12] Bazı çalışmalar bu çevresel kovaryantları düzeltmiş olsa da,[12]bir bireyin genetik yatkınlığı ile değişen çevresel maruziyetleri arasındaki karmaşık ve dinamik etkileşim kapsamlı bir şekilde modellenmesi zordur ve büyük ölçüde keşfedilmemiştir. Bu boşluk, küçük LDL gibi belirli alt fraksiyonlar için de dahil olmak üzere LDL-C regülasyonunun tam etiyolojik manzarasının hala eksik olduğunu ve bu etkileşimleri hesaba katmamanın, algılanan doğrudan genetik etkileri bozabileceğini veya çevresel olarak aracılık eden etkileri gizleyebileceğini ima etmektedir. Ayrıca, LDL-C’yi etkileyen genetik lokuslar ile Koroner Arter Hastalığı (CAD) gibi klinik sonuçların riski arasındaki korelasyon her zaman açık değildir, çünkü bazı güçlü CAD ile ilişkili lokuslar lipid konsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etki göstermemektedir.[8]bu durum, genetik yatkınlığı hastalık belirtisine tam olarak bağlamada devam eden bir zorluğa işaret etmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Çok sayıda lokustaki genetik varyantlar, lipit sentezi, taşınması ve katabolizmasının temel süreçlerini etkileyerek bir bireyin toplam kolesterol seviyelerini, özellikle de küçük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) parçacıkları içindekileri, önemli ölçüde etkiler. Bu varyantlar, lipit profillerinin altında yatan karmaşık genetik yapıyı ve kardiyovasküler sağlıkla ilişkilerini vurgulamaktadır.
LDL metabolizması ve kolesterol sentezinde doğrudan rol oynayan anahtar genler arasında _LDLR_, _PCSK9_ ve _HMGCR_ bulunur. _LDLR_(Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü), LDL parçacıklarının kan dolaşımından temizlenmesi için kritik öneme sahiptir vers6511720 gibi varyantlar işlevini ve dolayısıyla LDL kolesterol seviyelerini etkiler.[6] Örneğin, bir intronik _LDLR_ SNP’sinin, her minör allel kopyası başına LDL kolesterol değerlerini yaklaşık 7 mg/dl kadar değiştirdiği gözlemlenmiştir.[6] Benzer şekilde, _PCSK9_ (Proprotein Konvertaz Subtilisin/Keksin Tip 9), _LDLR_ reseptörlerinin yıkımında önemli bir rol oynar; rs11591147 varyantı, LDL kolesterol üzerinde önemli etkilerle ilişkilidir; burada belirli alleller _PCSK9_ aktivitesinin azalmasına ve dolayısıyla daha düşük LDL seviyelerine yol açar.[6] _HMGCR_ (3-Hidroksi-3-Metilglutaril-CoA Redüktaz), kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı enzim ve statinlerin hedefi olarak, kolesterol üretimini ve LDL-C konsantrasyonlarını etkileyen rs12916 gibi varyantları da barındırır.[6] _LDLR_, _PCSK9_ ve _HMGCR_’deki bu genetik farklılıklar, toplam ve küçük LDL kolesterol seviyelerindeki değişkenliğin önemli bir kısmını topluca açıklamaktadır.
_CELSR2_-_PSRC1_ gen kümesi, özellikle bitişiğindeki _SORT1_ geninin etkisiyle, LDL kolesterol seviyeleriyle önemli ölçüde ilişkilidir. rs646776 ve rs599839 gibi vekilleri gibi varyantlar, karaciğerden lipoprotein yıkımı ve salgılanmasında rol oynayan bir gen olan_SORT1_’in ekspresyonunu etkileyerek artan LDL kolesterol konsantrasyonları ile bağlantılıdır.[7] Özellikle, rs599839 lokusundaki A allelinin LDL kolesterol konsantrasyonlarını 5,48 mg/dl artırdığı gösterilmiştir.[8] Benzer şekilde, _APOB_(Apolipoprotein B), LDL parçacıklarının oluşumu, salgılanması ve reseptör bağlanması için elzem olan kritik bir yapısal bileşenidir._APOB_’deki rs563290 dahil varyantlar, _APOB_ proteininin miktarını veya işlevini değiştirebilir, bu da dolaşımdaki LDL parçacıklarının sayısını ve metabolizmasını doğrudan etkileyerek toplam ve küçük LDL kolesteroldeki varyasyonlara katkıda bulunur.[4] Her iki lokus da sistemik kolesterol seviyelerini yöneten anahtar hepatik süreçlerin altını çizmektedir.
Doğrudan kolesterol işlenmesinin ötesinde, diğer genetik varyantlar çeşitli yollarla lipit metabolizmasını etkiler. _ABCG5_ ile işlevsel bir birim oluşturan _ABCG8_ geni, karaciğerden ve bağırsaktan kolesterol ve bitki sterollerinin atılımında kritik bir rol oynar; rs4245791 gibi varyantlar bu sterol çıkışının verimliliğini etkileyerek dolaşımdaki toplam ve LDL kolesterolü etkiler.[10] _FADS_ kümesinin bir parçası olan _FADS2_ geni, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için kritik olan bir enzimi kodlar; rs174574 varyantı, yağ asidi bileşimini etkileyebilir, bu da küçük LDL parçacıkları dahil olmak üzere lipoprotein yapısını ve metabolizmasını etkiler.[6] Ayrıca, kan grubu antijenlerini belirleyen _ABO_ geni, lipit seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkili olan rs635634 gibi varyantları barındırır; bu durum, genetik polimorfizmlerin kan lipoprotein konsantrasyonları üzerindeki daha geniş etkilerini yansıtır.[6] _HNRNPA1P67_ ve _RNU4ATAC9P_ psödogenler iken ve _MAU2_ kromozom organizasyonunda rol oynarken, bu bölgeler içinde veya yakınındaki rs181948526 ve rs73001065 gibi varyantlar, hücresel süreçler üzerindeki dolaylı etkiler veya karakterize edilmemiş düzenleyici elementlerle bağlantı dengesizliği içinde bulunarak dislipideminin poligenik yapısına katkıda bulunabilir.[10] Bu çeşitli genetik katkılar, bir bireyin toplam kolesterol ve küçük LDL profilini belirlemede çeşitli biyolojik mekanizmaların karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Kolesterol Fraksiyonlarının ve Lipoprotein Sınıflarının Tanımı
Section titled “Kolesterol Fraksiyonlarının ve Lipoprotein Sınıflarının Tanımı”Esansiyel bir lipid olan kolesterol, vücut boyunca çeşitli lipoprotein parçacıkları içinde taşınır. Toplam kolesterol (TK), kandaki tüm lipoprotein fraksiyonlarında bulunan kolesterolün toplamını temsil eder ve tipik olarak milimol/litre (mmol/l) cinsinden ölçülür.[1]Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-K), özellikle düşük yoğunluklu lipoprotein parçacıkları tarafından taşınan kolesterolü ifade eder. LDL-K’nin yüksek seviyeleri, arterlerde kolesterol birikimi sürecinde (ateroskleroz olarak bilinir) oynadığı rol nedeniyle morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olan koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[8] TK ve LDL-K farklı olsa da, dolaşımdaki toplam kolesterole LDL-K’nin önemli katkısını yansıtan, bildirilen 0,91’lik bir korelasyon katsayısı ile yüksek oranda ilişkilidirler.[12]
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) Alt Sınıfları ve Partikül Karakterizasyonu
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) Alt Sınıfları ve Partikül Karakterizasyonu”Düşük yoğunluklu lipoproteinler homojen bir grup olmayıp, esas olarak partikül boyutlarına göre farklı alt sınıflardan oluşur. Bu alt sınıflar, tipik olarak yaklaşık 25,5 nanometre (nm) büyüklüğündeki büyük LDL partiküllerini; yaklaşık 23,0 nm büyüklüğündeki orta boyutlu LDL partiküllerini; ve çapı yaklaşık 18,7 nm ile en küçük olan küçük LDL partiküllerini içerir.[1]Bu sınıflandırma, farklı LDL partikül tiplerinin değişen aterojenitesini anlamak için kritik öneme sahiptir; zira bu daha küçük, daha yoğun partiküllerin içinde bulunan kolesterol, genellikle daha yüksek bir kardiyovasküler risk profiliyle ilişkilendirilir. Bu alt sınıfların hassas ölçümü ve karakterizasyonu, toplam LDL-C değerinin ötesinde daha ayrıntılı bir bakış açısı sunar.
Kolesterol Düzeylerine Yönelik Ölçüm Yaklaşımları ve Operasyonel Kriterler
Section titled “Kolesterol Düzeylerine Yönelik Ölçüm Yaklaşımları ve Operasyonel Kriterler”Kolesterol konsantrasyonlarının, total kolesterol ve lipoprotein fraksiyonları dahil olmak üzere, belirlenmesi genellikle tam kandan elde edilen serum veya plazma örneklerine uygulanan standart enzimatik yöntemlerle yapılır.[1] LDL kolesterol için doğrudan ölçüm bir seçenektir, ancak sıklıkla Friedewald Denklemi kullanılarak tahmin edilir: LDL-C = TC - HDL-C - TG/4.52 (mmol/l).[1] Bu tahmin yönteminin kritik bir sınırlaması vardır: trigliserit (TG) seviyeleri 4.52 mmol/l’yi (veya 400 mg/dl’yi) aşan örnekler, muhtemel hatalar nedeniyle genellikle LDL-C hesaplamasından çıkarılır.[1], [6] Lipid ölçümünden önce, bireylerden genellikle en az dört saat aç kalmaları istenir; yaygın ortalama açlık süresi altı saattir.[6] Araştırma çalışmalarında veri bütünlüğünü sağlamak için, lipit düşürücü ilaç kullanan bireyler veya Avrupa kökenli olmayanlar genellikle analizden dışlanır ya da ilaç kullanan bireyler için tedavi edilmemiş lipit konsantrasyonlarının imputasyonu gibi ayarlamalar yapılır.[1], [6], [12] Yaş, yaşın karesi, cinsiyet ve soy kökeni hakkında bilgi veren temel bileşenler gibi demografik faktörler için ek istatistiksel düzeltmeler, karıştırıcı etkileri kontrol etmek amacıyla rutin olarak uygulanır.[1], [6]
Kardiyovasküler Risk ve Prognostik Göstergeler
Section titled “Kardiyovasküler Risk ve Prognostik Göstergeler”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K) yüksek konsantrasyonları, küresel olarak morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenleri olan koroner arter hastalığı (CAD), miyokard enfarktüsü ve inme riskinin artmasıyla sürekli olarak ilişkilidir.[8]Temel patoloji olan ateroskleroz, LDL kolesterolün arter duvarlarında kümülatif birikimini içerir ve nihayetinde kan akışını bozar.[8]Araştırmalar, LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki küçük düşüşlerin bile koroner kalp hastalığı riskini önemli ölçüde azaltabileceğini; tahmini %1’lik bir LDL-K azalmasının, yaklaşık %1’lik bir risk azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.[8]Toplam kolesterol (TK) için genetik profilleme, ateroskleroz ve CAD’i tahmin etmek için bilgilendirici skorlar sunan güçlü bir prognostik gösterge olarak fayda sağlamıştır.[13]Çalışmalar, artmış LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkili allellerin KAH’li bireylerde daha yaygın olduğunu göstermekte, bu da yüksek LDL-K seviyelerine genetik yatkınlık ile kardiyovasküler olaylara karşı artan duyarlılık arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[8]Allel başına risk artışları mütevazı olsa da, birden fazla genetik varyantın LDL-K seviyeleri üzerindeki kolektif etkisi, uzun vadeli kardiyovasküler sağlık sonuçlarındaki önemli rollerini vurgulamaktadır.[8]
Yönetim ve İzlemede Klinik Uygulamalar
Section titled “Yönetim ve İzlemede Klinik Uygulamalar”Kolesterol seviyelerini anlamak, risk sınıflandırması için kritik öneme sahiptir ve kardiyovasküler hastalık riski yüksek bireylerin belirlenmesini sağlar. Yaş, BMI ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörlerinin yanı sıra genetik profillerin dahil edilmesi, CAD risk sınıflandırmasının doğruluğunu artırabilir ve daha kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına doğru ilerlemeyi sağlayabilir.[13]Özellikle, toplam kolesterol için genetik skorlar, klinik hiperkolesterolemi, intima medya kalınlığı ve koroner kalp hastalığı için oldukça öngörücü olarak tanımlanmıştır.[13] Müdahale gerektiren hastalar için, lipid metabolizmasını etkileyen genetik faktörler hakkındaki bilgi, tedavi seçimi ve izleme stratejilerine yön verebilir. Örneğin, LDL-C’yi düşürmek için yaygın olarak kullanılan statinler, HMG-CoA redüktazı inhibe ederek etki ederler.[14] Statin tedavisinin toplam ve LDL kolesterol seviyeleri üzerindeki karıştırıcı etkisi, genetik çalışmalarda genellikle hesaba katılır ve bu da altta yatan genetik yatkınlıkların daha net anlaşılmasını sağlar.[12]Lipid seviyelerinin düzenli olarak izlenmesi, kardiyovasküler hastalık önleme ve yönetiminin temel taşı olmaya devam etmektedir; genetik bilgiler ise bireysel yanıtlar ve yatkınlıklar konusunda daha derin bir anlayış katmanı sunmaktadır.[12]
Genetik Modifikatörler ve İlişkili Durumlar
Section titled “Genetik Modifikatörler ve İlişkili Durumlar”Toplam kolesterol ve LDL kolesterol seviyelerini etkileyen birden fazla genetik lokus tanımlanmış olup, bu özelliklerin karmaşık poligenik yapısının altı çizilmiştir. KSR2 ve PKNOX1 gibi genler hem toplam hem de LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmişken, PEMT gibi diğer genler toplam kolesterol ile potansiyel ilişkiler göstermektedir.[3] Dahası, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, LDL-C ile güçlü ilişkileri olan çeşitli genleri saptamıştır; bunlar arasında CELSR2, PSRC1, MYBPHL, kromozom 1p13 üzerindeki SORT1 ve 19p13 üzerindeki CILP2-PBX4 ile birlikte daha önce bilinen APOB, APOE-APOC1-APOC4-APOC2, LDLR, HMGCR ve PCSK9 gibi lokuslar da bulunmaktadır.[6] Bu genetik varyantların etkisi, belirli komorbiditelere de uzanabilir. Örneğin, IL28Bgenindeki polimorfizmler, genotip-1 kronik hepatit C’li bireylerde LDL-C seviyeleriyle ilişkili dikkat çekici yaygın genetik varyantlardır ve bu varyantlar, bu hasta popülasyonunda LDL-C ile tedavi yanıtı arasındaki ilişkiyi de belirleyebilir.[9]Bu genetik bulgular, lipid metabolizmasının diğer fizyolojik süreçler ve hastalık durumlarıyla nasıl iç içe olduğunun altını çizmekte, hasta bakımında daha geniş bir genetik ve klinik bağlamı dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.[1]
Lipid Metabolizması ve Taşınımı
Section titled “Lipid Metabolizması ve Taşınımı”Kolesterol, hücre zarlarının yapısal bir bileşeni ve steroid hormonları ile safra asitleri gibi temel moleküller için bir öncü madde olarak işlev gören hayati bir lipiddir.[8]Kan dolaşımının sulu ortamında taşınmak üzere, kolesterol ve diğer lipidler, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) birincil bir taşıyıcı olmak üzere, lipoprotein adı verilen özelleşmiş parçacıklar halinde paketlenir.[8] Karaciğer, bu lipoproteinleri sistemik dağıtım için sentezleyip paketlemede ve dolaşımdaki fazla kolesterolü temizlemede merkezi bir rol oynar.
LDL parçacıklarının oluşumu, APOBgeni tarafından kodlanan ve LDL’nin birleşimi ile hücre reseptörleri tarafından sonraki tanınması için temel bir yapısal protein görevi gören apolipoprotein B’yi içerir.[6] Lipid taşınımı ve dağıtımının genel süreci, hücrelerin gerekli kolesterolü almasını sağlarken zararlı birikimini önleyen karmaşık, çok organlı bir sistemdir. Bu hassas denge, hücresel fonksiyonların ve genel metabolik sağlığın sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir.
LDL Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “LDL Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi”Bireysel LDL kolesterol seviyelerindeki değişkenlik, yüksek kalıtsallık gösteren, tanınmış karmaşık bir genetik özelliktir.[10]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu seviyeleri önemli ölçüde etkileyen çok sayıda genetik lokus ve tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.[10] Örneğin, kolesterol sentezinde kritik bir enzimi kodlayan HMGCR genindeki yaygın SNP’ler, ekson 13’ün alternatif eklenmesini değiştirerek LDL kolesterol seviyelerini etkiler.[2] Benzer şekilde, LDL temizlenmesi için hayati olan LDLR genindeki bir intronik SNP, LDL kolesterol konsantrasyonları ile güçlü bir ilişki göstermektedir.[6] Bu belirlenmiş genlerin ötesinde, genetik araştırmalar LDL seviyelerini modüle eden başka adayları ortaya koymuştur. Bunlar, sırasıyla 12 ve 21. kromozomlarda yer alan ve hem total hem de LDL kolesterol ile ilişkilendirilmiş olan KSR2 ve PKNOX1 gibi genleri içerir.[3] Ek olarak, 5q23 kromozomunda TIMD4 ve HAVCR1 (aynı zamanda TIMD1 olarak da bilinir) genlerini kapsayan bir lokus ve LDL ile ilişkili proteinle etkileşen bir transkripsiyon faktörü olan 20q12 kromozomundaki MAFB geninin de ilişkilendirilmiştir.[15] Bu bulgular, birden fazla yaygın genetik varyantın bireyin lipid profiline topluca katkıda bulunduğu dislipideminin poligenik doğasını vurgulamaktadır.[15]
LDL Homeostazında Anahtar Moleküler Aktörler
Section titled “LDL Homeostazında Anahtar Moleküler Aktörler”Uygun LDL kolesterol seviyelerini sürdürmek, çeşitli anahtar biyomoleküllere ve bunların düzenleyici etkileşimlerine kritik düzeyde bağlıdır. HMGCR geni tarafından kodlanan bir enzim olan HMG-CoA redüktaz, kolesterol biyosentezindeki hız sınırlayıcı adımı katalize ederek endojen kolesterol üretimi için birincil bir kontrol noktası oluşturur.[2]Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR), dolaşımdaki LDL partiküllerini hücrelere bağlama ve hücre içine alma işleminden sorumlu başka bir kritik proteindir.[6] LDLR geri dönüşümünün ve yıkımının verimliliği, dolaşımdaki LDL konsantrasyonlarını doğrudan etkiler.
LDLR aktivitesinin önemli bir düzenleyicisi proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9)‘dur. Bu enzim, LDLR’a bağlanır ve onu lizozomlar içinde yıkıma hedefleyerek, hücre yüzeyinde bulunan LDLR proteinlerinin sayısını etkili bir şekilde azaltır ve böylece plazma LDL kolesterolünü artırır.[15] PCSK9’daki mutasyonlar, şiddetli hiperkolesterolemiye veya tam tersine, çok düşük LDL seviyelerine ve koroner kalp hastalığına karşı korumaya yol açabilir.[15] Ayrıca, daha büyük bir gen kümesi (APOE-APOC1-APOC4-APOC2)‘nin bir parçası olan apolipoprotein E (APOE) geni, çeşitli polimorfik formları aracılığıyla lipoprotein metabolizmasında rol oynayarak genel plazma lipid ve lipoprotein varyasyonunu etkiler.[6]
LDL’nin Patofizyolojisi ve Sistemik Etkisi
Section titled “LDL’nin Patofizyolojisi ve Sistemik Etkisi”Küçük LDL partiküllerinde taşınanlar da dahil olmak üzere LDL kolesterolün yüksek konsantrasyonları, başta koroner arter hastalığı (CAD) ve inme olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar için iyi bilinen ve önemli bir risk faktörüdür.[8] LDL kolesterolün arter duvarları içinde birikerek arterleri daraltan ve sertleştiren plaklar oluşturduğu aterosklerozun patolojik süreci, kan akışının bozulmasına yol açar.[8]Bu kronik homeostatik bozulma, miyokard enfarktüsü veya inme gibi akut kardiyovasküler olaylarla sonuçlanabilir ve düzensiz LDL metabolizmasının derin sistemik sonuçlarını vurgulamaktadır.[8]LDL seviyelerinin klinik önemi, LDL kolesterol konsantrasyonlarında mütevazı bir %1’lik düşüşün bile koroner kalp hastalığı riskinde yaklaşık %1’lik bir azalmaya dönüşebileceği gözlemiyle daha da vurgulanmaktadır.[8]Total LDL kolesterolün ötesinde, diğer aterojenik lipoprotein partiküllerini kapsayan “yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterolü” ölçütü de koroner kalp hastalığına ilişkin prediktif değeri açısından tanınmaktadır.[16]Daha yüksek LDL seviyelerine genetik yatkınlıklar genellikle CAD riskinin artmasıyla ilişkilendirilirken, bu etkileşim karmaşıktır; bazı spesifik genetik varyantlar LDL kolesterol ile güçlü ilişkiler gösterirken, CAD riski ile zorunlu olarak ilişkili değildir, bu da kardiyovasküler hastalığın multifaktöriyel yapısını göstermektedir.[8]
Kolesterol Homeostazı: Biyosentez ve Reseptör Aracılı Kontrol
Section titled “Kolesterol Homeostazı: Biyosentez ve Reseptör Aracılı Kontrol”Optimal toplam kolesterol seviyelerinin, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) içindeki seviyeler de dahil olmak üzere, korunması, endojen kolesterol sentezi ile reseptör aracılı hücresel alım arasındaki karmaşık denge tarafından kritik olarak yönetilir. Kolesterol biyosentezinde merkezi bir enzim olan HMG-CoA redüktaz,HMGCR geni tarafından kodlanır ve mevalonat yolunda erken ve hız sınırlayıcı bir adımı katalize eder. HMGCR’daki varyantların, kısmen ekzon 13’ünün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.[2] Bu biyosentetik süreç, SREBP2 gibi faktörler tarafından transkripsiyonel olarak düzenlenir; bu faktörler MVK (mevalonat kinaz, kolesterol sentezinde başka bir erken enzim) ve MMAB (kolesterol yıkımında rol oynayan bir protein) gibi genleri kontrol eder.[8]LDL kolesterolün hücresel alımı, başlıca düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) aracılığıyla gerçekleşir. Hücre yüzeyindeki LDLR bolluğu, PCSK9 (proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9) kilit bir düzenleyici rol oynayarak sıkı bir şekilde kontrol edilir. PCSK9, LDLR’ye bağlanır ve onu lizozomal yıkım için hedefler, böylece LDLR protein seviyelerini azaltır ve sonuç olarak dolaşımdaki LDL kolesterolü artırır.[17] PCSK9’daki dizi varyasyonları veya mutasyonları, değişmiş LDLR yıkımına yol açabilir; bazı varyantlar daha düşük LDL kolesterol ve koroner kalp hastalığına karşı koruma sağlarken, diğerleri otozomal dominant hiperkolesterolemiye neden olur.[18]
Lipoprotein İşleme ve Yeniden Yapılanma
Section titled “Lipoprotein İşleme ve Yeniden Yapılanma”Sentez ve doğrudan reseptör alımının ötesinde, toplam kolesterol ve LDL’nin genel bileşimi ve konsantrasyonu, karmaşık lipoprotein yeniden yapılanma süreçlerinden etkilenir.MLXIPL gibi genler, trigliserit sentez genlerinin promotorlarındaki motifleri aktive eden proteinleri kodlayarak, çok düşük yoğunluklu lipoproteinlere (VLDL) (LDL’nin öncüleri) paketlenen lipidlerin kullanılabilirliğini etkiler.[8] Benzer şekilde, ANGPTL3 lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak tanınırken, ANGPTL4dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritlerin parçalanması için kritik olan bir enzim olan lipoprotein lipazı inhibe eder, bu da genel lipid akışını ve kolesterol dağılımını etkiler.[6]Lipid yeniden yapılanmasında bir diğer önemli oyuncu, lipoproteinler arasında, özellikle HDL ile VLDL/LDL arasında kolesteril esterleri ve trigliseritlerin değişimini kolaylaştıran kolesteril ester transfer proteini (CETP)dir.[4] CETP, HDL seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olsa da, aktivitesi ve genetik varyantları lipoprotein spektrumunun tamamını doğal olarak etkiler ve nihai toplam kolesterol ile LDL kolesterol profillerine katkıda bulunur. Bir glikoziltransferaz kodlayanGALNT2 gibi genler de lipoproteinleri veya reseptörlerini dolaylı olarak modifiye edebilir, bu da metabolik ağ içindeki çeşitli düzenleyici noktalara işaret eder.[8]
Genetik Düzenleme ve Translasyon Sonrası Kontrol
Section titled “Genetik Düzenleme ve Translasyon Sonrası Kontrol”Küçük LDL’deki toplam kolesterolün düzenlenmesi, protein aktivitesini ve miktarını hassas bir şekilde ayarlayan çeşitli genetik ve translasyon sonrası mekanizmaları içerir. HMGCR’nin protein fonksiyonunu ve ekspresyonunu çeşitlendirmek için yaygın bir mekanizma olan alternatif eklenmesinin (splicing) ötesinde, PCSK9 tarafından LDLR’nin proteolitik parçalanması, kritik bir translasyon sonrası kontrolü örneklendirir.[17] Bu yıkım yolu, LDLR proteininin ömrünü doğrudan etkileyerek, gen transkripsiyonunu değiştirmeden kolesterol alımını düzenlemede hızlı ve etkili bir yöntem sergiler.
Ortaya çıkan genetik bulgular, aynı zamanda KSR2 (Kinase Suppressor of Ras 2) geni ve PKNOX1 (PBX/knotted 1 homeobox 1) genindeki SNP’ler gibi, LDL ve toplam kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiş başka düzenleyici bileşenleri de vurgulamaktadır.[3] KSR2 ve PKNOX1’in insan lipid metabolizmasındaki kesin moleküler fonksiyonları hala aydınlatılmakta olmakla birlikte, ilişkilendirilmeleri; kolesterol sentezini, taşınmasını veya katabolizmasını nihayetinde etkileyen sinyal yollarında veya düzenleyici ağlarda bir katılımı düşündürmektedir. Bu tür genler, fosforilasyon, protein-protein etkileşimleri yoluyla veya hatta transkripsiyon faktörleri olarak gen ekspresyonunu etkileyerek diğer proteinleri düzenleyebilir ve böylece lipid homeostazının karmaşık düzenleyici ortamına katkıda bulunurlar.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi”Küçük LDL’deki toplam kolesterolün regülasyonu, izole yollarla değil, çeşitli mekanizmaların önemli çapraz konuşma ve hiyerarşik regülasyon sergilediği son derece entegre bir metabolik ağ aracılığıyla yönetilir. Çok sayıda lokustaki genetik varyantlar, lipid seviyelerini kontrol eden farklı yollar arasındaki karmaşık etkileşimi yansıtan poligenik bir dislipidemiye topluca katkıda bulunur.[10] Bu sistemik bakış açısı, spesifik genetik lokusların toplam kolesterol üzerindeki etkisini değiştirebilen ve gen-çevre etkileşimlerini düşündüren bel-kalça oranı gibi faktörlerle daha da karmaşık hale gelir.[1]Bu entegre yollardaki disregülasyon, koroner arter hastalığı için birincil bir risk faktörü olan yüksek toplam ve LDL kolesterole yol açabilir. Örneğin, artmışPCSK9 aktivitesi veya spesifik HMGCR varyantları hiperkolesterolemiye katkıda bulunabilir.[2] Hastalıkla ilişkili bu mekanizmaları anlamak, HMGCR’yi etkili bir şekilde inhibe ederek kolesterol biyosentezini azaltan statinler gibi terapötik hedeflerin belirlenmesi için kritik öneme sahiptir.[14]Yeni genetik ilişkilendirmelerin devam eden keşfi, lipoprotein metabolizmasının biyolojik anlayışını genişletmeye devam etmekte ve yeni terapötik müdahaleler için potansiyel yollar sunmaktadır.[19]
Küçük LDL’deki Toplam Kolesterol Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Küçük LDL’deki Toplam Kolesterol Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak küçük LDL’deki toplam kolesterolün en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde yüksek kolesterol var; küçük LDL kolesterolüm yüksek olacak mı?
Section titled “1. Ailemde yüksek kolesterol var; küçük LDL kolesterolüm yüksek olacak mı?”Evet, ailenizde yüksek kolesterol öyküsü varsa, küçük LDL’deki toplam kolesterol seviyelerinin daha yüksek olmasına genetik olarak yatkın olabilirsiniz. PSRC1/CELSR2bölgesi gibi birçok gen, bu seviyeleri etkiler ve kalp hastalığı riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Aile öykünüzü anlamak, riskinizi yönetmek için daha erken takibe ve yaşam tarzı seçimlerine rehberlik edebilir.
2. Sağlıklı besleniyorum, peki küçük LDL kolesterolüm neden hala yüksek?
Section titled “2. Sağlıklı besleniyorum, peki küçük LDL kolesterolüm neden hala yüksek?”Hayal kırıklığı yaratıcı olsa da genetik, vücudunuzun kolesterolü, küçük LDL partiküllerindeki seviyeler de dahil olmak üzere, nasıl işlediğini önemli ölçüde etkiler. HMGCR gibi genler kolesterol üretimi ve işlenmesini etkiler; bu da bazı insanların sağlıklı beslenmeye rağmen yüksek seviyelere daha yatkın olduğu anlamına gelir. Sağlıklı alışkanlıklar hayati öneme sahip olsa da, genetik yatkınlıklar bazen daha az elverişli lipid profillerine yol açabilir.
3. Egzersiz ailemin kötü kolesterol geçmişini tamamen telafi edebilir mi?
Section titled “3. Egzersiz ailemin kötü kolesterol geçmişini tamamen telafi edebilir mi?”Düzenli egzersiz kalp sağlığı için inanılmaz derecede faydalı olsa ve lipid profilinizi iyileştirebilse de, küçük LDL’deki yüksek toplam kolesterole karşı güçlü bir genetik yatkınlığın tamamen üstesinden gelemeyebilir. Genetik varyantlar bireyleri daha yüksek seviyelere karşı daha duyarlı hale getirebilir, ancak egzersiz genel kardiyovasküler riskinizi yönetmede önemli bir bileşen olmaya devam etmektedir.
4. Neden bazı insanlar doğal olarak düşük küçük LDL kolesterole sahiptir?
Section titled “4. Neden bazı insanlar doğal olarak düşük küçük LDL kolesterole sahiptir?”Sıklıkla genetiğe bağlıdır. Bazı bireyler, PCSK9 veya LDLR gibi genlerde, doğal olarak daha verimli işlemeye ve küçük LDL partikülleri de dahil olmak üzere daha düşük kolesterol seviyelerine yol açan genetik varyasyonlar miras alırlar. Bu doğal avantaj, vücutlarının uygun lipid profillerini diğerlerine göre daha kolay korumasını sağlar.
5. Genetik bir test küçük LDL kolesterol riskimi söyleyebilir mi?
Section titled “5. Genetik bir test küçük LDL kolesterol riskimi söyleyebilir mi?”Evet, genetik analiz, küçük LDL’deki toplam kolesterol seviyelerinin yüksekliğine olan yatkınlığınız hakkında gerçekten değerli bilgiler sunabilir. Bu seviyelerle bağlantılı spesifik genetik varyantların belirlenmesi, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerine bilgi sağlayabilir ve size özel olarak uyarlanmış kardiyovasküler hastalık için önleyici stratejilere rehberlik etmeye yardımcı olabilir.
6. Kökenim küçük LDL kolesterolümü etkiler mi?
Section titled “6. Kökenim küçük LDL kolesterolümü etkiler mi?”Evet, etnik kökeniniz küçük LDL kolesterol seviyelerinizi etkileyebilir, çünkü bu seviyelerle ilişkili genetik varyasyonlar popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir. Örneğin, HMGCR gibi genlerdeki belirli SNP’ler incelenmiş ve çeşitli etnik gruplarda farklı ilişkileri olduğu gösterilmiştir, bu da popülasyona özgü genetik etkileri vurgulamaktadır.
7. Mükemmel diyetle yüksek küçük LDL’den tamamen kaçınabilir miyim?
Section titled “7. Mükemmel diyetle yüksek küçük LDL’den tamamen kaçınabilir miyim?”Mükemmel bir diyet kardiyovasküler sağlık için hayati öneme sahip olsa da, güçlü bir genetik yatkınlığınız varsa, yüksek küçük LDL’deki total kolesterol riskinizi tamamen ortadan kaldıramayabilir. Birçok gendeki genetik varyasyonlar, vücudunuzun kolesterolü nasıl ürettiğini ve işlediğini önemli ölçüde etkiler; bu da bazı bireylerin titiz yaşam tarzı çabalarına rağmen hala yüksek seviyelere sahip olabileceği anlamına gelir.
8. Küçük LDL kolesterolüm yüksekse ne yapabilirim?
Section titled “8. Küçük LDL kolesterolüm yüksekse ne yapabilirim?”Küçük LDL’deki toplam kolesterolünüz yüksekse, doktorunuz büyük olasılıkla diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı değişikliklerinin bir kombinasyonunu önerecektir. Ayrıca, genetik araştırma bulguları daha hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine rehberlik etmektedir ve bazıları için bu seviyeleri etkili bir şekilde yönetmek ve kardiyovasküler riski azaltmak için farmasötik tedaviler gerekli olabilir.
9. Kardeşimin küçük LDL seviyesi düşükken, benimki yüksek. Neden?
Section titled “9. Kardeşimin küçük LDL seviyesi düşükken, benimki yüksek. Neden?”Kardeşler bile ebeveynlerinden farklı genetik varyant kombinasyonları miras alırlar; bu da bireysel lipid profillerini önemli ölçüde etkileyebilir. Sizin, örneğin PPP1R3B gibi genlerde (daha düşük seviyelerle ilişkili) veya MYLIP/GMPR gibi genlerde (daha yüksek seviyelerle ilişkili) bulunan spesifik varyantlar gibi, kardeşinize kıyasla küçük LDL’deki toplam kolesterolün daha yüksek olmasına yol açan genetik yatkınlıklar miras almış olmanız mümkündür.
10. Yüksek küçük LDL kolesterol gerçekten büyük bir sorun mu?
Section titled “10. Yüksek küçük LDL kolesterol gerçekten büyük bir sorun mu?”Evet, küçük LDL partiküllerindeki yükselmiş toplam kolesterol, kalp krizlerinin ve inmelerin önde gelen bir nedeni olan koroner arter hastalığı (CAD) için iyi bilinen ve önemli bir risk faktörüdür. Yüksek küçük LDL kolesterol seviyelerine yol açan genetik varyantlar, CAD olan bireylerde daha sık görülür ve bu spesifik kolesterolü hastalık yatkınlığına doğrudan bağlar. Bu seviyeleri yönetmek, kalp sağlığınızı korumak için hayati önem taşır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Surakka, I. et al. “A genome-wide screen for interactions reveals a new locus on 4p15 modifying the effect of waist-to-hip ratio on total cholesterol.”PLoS Genet, vol. 7, no. 10, 2011, e1002333.
[2] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2074-81.
[3] Zemunik, T., et al. “Genome-wide association study of biochemical traits in Korcula Island, Croatia.” Croatian Medical Journal, vol. 50, no. 1, 2009, pp. 23-31.
[4] Waterworth, D. M., et al. “Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease.”Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 30, no. 12, 2010, pp. 2558-66.
[5] Sabatti, C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1396-402.
[6] Kathiresan, S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1506-11.
[7] Wallace, C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[8] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[9] Clark, P. J., et al. “Interleukin 28B polymorphisms are the only common genetic variants associated with low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in genotype-1 chronic hepatitis C and determine the association between LDL-C and treatment response.”J Viral Hepat, vol. 19, no. 10, 2012, pp. 687-694.
[10] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[11] Lettre, G., et al. “Genome-wide association study of coronary heart disease and its risk factors in 8,090 African Americans: the NHLBI CARe Project.”PLoS Genetics, vol. 7, no. 2, 2011, e1001302.
[12] Igl, W. et al. “Modeling of environmental effects in genome-wide association studies identifies SLC2A2 and HP as novel loci influencing serum cholesterol levels.” PLoS Genet, vol. 6, no. 1, 2010, e1000798.
[13] Aulchenko, YS, et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 102-10.
[14] Lowe, J. K., et al. “Genome-wide association studies in an isolated founder population from the Pacific Island of Kosrae.” PLoS Genet, vol. 5, no. 2, 2009, e1000361.
[15] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[16] Miller, Michael, et al. “Relative Atherogenicity and Predictive Value of Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol for Coronary Heart Disease.”American Journal of Cardiology, vol. 101, no. 7, 2008, pp. 1003-1008.
[17] Benjannet, S., et al. “NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol.”J Biol Chem, vol. 279, no. 46, 2004, pp. 48865-75.
[18] Cohen, J. C., et al. “Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9.” Nat Genet, vol. 37, no. 2, 2005, pp. 161-5.
[19] Teslovich, Tanya M., et al. “Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids.” Nature, vol. 466, no. 7307, 2010, pp. 707-13.