Büyük VLDL'deki Toplam Kolesterol
Total kolesterol, kanda bulunan çeşitli lipoprotein partiküllerindeki, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) dahil olmak üzere, tüm kolesterolün toplamını ifade eder. Bu lipid taşıyan partiküller, yağların vücutta taşınmasında kritik roller oynar.[1] VLDL partiküllerinin kendileri heterojen olup çeşitli boyutlarda bulunur; büyük VLDL tipik olarak VLDL spektrumunun daha büyük ucunda, genellikle 30 ila 80 nanometre çapındadır.[2]Total kolesterol dahil olmak üzere dolaşımdaki lipid düzeyleri, hem genetik yatkınlık hem de çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık özelliklerdir ve kalıtımları iyi kanıtlanmıştır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kolesterol, hücre zarlarının temel bir lipid bileşeni ve steroid hormonları ile safra asitleri için bir öncüdür. Kan dolaşımında lipoprotein kompleksleri içinde taşınır. VLDL partikülleri, karaciğerde sentezlenen trigliseritleri periferik dokulara taşımaktan başlıca sorumludur. Bu partiküllerin içinde kolesterol de taşınır. Genel kolesterol seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar tanımlanmıştır. Örneğin, kinase suppressor of ras 2 (KSR2) gibi genlerdeki, rs1493762 , rs10777332 ve rs10444502 dahil tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), toplam kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[3] Benzer şekilde, kromozom 21’deki PKNOX1 genindeki rs2839619 ve PEMT genindeki varyantlar, toplam kolesterol ile ilişkiler göstermiştir.[3] SLC2A2 ve HP gibi diğer genlerin de serum kolesterol seviyelerini etkilediği tanımlanmıştır.[4] LDL kolesterol ve toplam kolesterol arasındaki güçlü korelasyon (r=0.91), IL28B genindeki polimorfizmler gibi LDL kolesterolü etkileyen genetik faktörlerin, toplam kolesterol üzerindeki etkileri de yansıtabileceği anlamına gelir.[5][4]Genetiğin ötesinde, diyet ve fiziksel aktivite dahil olmak üzere yaşam tarzı faktörleri, kolesterol seviyelerini önemli ölçüde modüle eder.[4]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Anormal total kolesterol seviyeleri, sıklıkla dislipidemi adı verilen daha geniş bir durumun parçası olarak, kardiyovasküler hastalıklar açısından önemli ve kalıtsal risk faktörleridir.[1]Total kolesterolün genetik ve çevresel belirleyicilerini, large VLDL gibi lipoprotein alt sınıfları içindeki dağılımı da dahil olmak üzere anlamak, koroner arter hastalığı riskini bireysel olarak değerlendirmek için kritik öneme sahiptir.[6] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonlara katkıda bulunan çok sayıda genetik lokus tanımlayarak bu anlayışı geliştirmiş ve dislipideminin poligenik yapısını vurgulamıştır.[7] Bu bulgular, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesine ve hedeflenmiş terapötik veya önleyici stratejilerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olmaya devam etmektedir. Yüksek total kolesterol için, özellikle large VLDL gibi potansiyel olarak daha aterojenik partiküller içinde (ancak large VLDL ile spesifik genetik ilişkiler bağlamda sağlanmamıştır) daha yüksek genetik risk altında olan bireyleri belirleyebilme yeteneği, önemli halk sağlığı çıkarımları taşımaktadır. Bu tür bilgiler, kolesterol seviyelerini etkileyen statin tedavisi gibi erken müdahalelere, yaşam tarzı değişikliklerine ve farmakolojik tedavilere yön verebilir.[4]Araştırmacılar, genetik ve çevrenin lipid metabolizması üzerindeki karmaşık etkileşimini çözerek, kardiyovasküler hastalığın küresel yükünü azaltmayı ve hasta sonuçlarını iyileştirmeyi hedeflemektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Toplam kolesterol düzeyleri üzerindeki genetik etkileri belirlemeyi amaçlayan birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), çeşitli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşmaktadır. Örneklem büyüklüğü kısıtlamaları, özellikle etkileri çok belirgin olmayan varyantlar için genetik ilişkilendirmeleri güçlü bir şekilde saptama gücünü sınırlayabilir.[4] Binlerce kişiden oluşan kohortlarla bile, lipid fenotiplerindeki önemli ölçüde açıklanamayan varyasyon, tüm önemli genetik katkıları ortaya çıkarmak için daha da büyük örneklem büyüklüklerine ihtiyaç olduğunu düşündürmektedir.[4] Dahası, kullanılan istatistiksel modeller sıklıkla yaş, cinsiyet ve ana bileşenler kullanılarak popülasyon alt yapısı gibi faktörler için yapılan ayarlamalara veya statinler gibi ilaç kullanan bireylerdeki tedavi edilmemiş lipid konsantrasyonlarının imputasyonuna dayanmaktadır; bu ayarlamalar, tahmin edilen genetik etkilerin kesinliğini ve yorumunu etkileyebilecek varsayımlar getirmektedir.[4]Fenotip ölçümünün kendisi de potansiyel sınırlamalar sunmaktadır. Örneğin, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü bazen doğrudan ölçüm yerine Friedewald formülü kullanılarak tahmin edilmiş ve trigliserit düzeyleri genellikle logaritmik dönüştürülmüştür; bu durum, farklı çalışmalar ve metodolojiler arasındaki lipid düzeylerinin kesin nicelendirmesini ve karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir.[4] Genomik kontrol parametreleri genel olarak birçok kohortta akrabalık ve popülasyon stratifikasyonu için düşük şişme veya yeterli düzeltme olduğunu gösterse de, bu ayarlamaların dikkatli bir şekilde uygulanması kritik öneme sahiptir ve küçük derecede kalıntı karıştırıcı faktörler hala devam edebilir.[1]
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik”Total kolesterol anlayışımıza katkıda bulunanlar da dahil olmak üzere birçok GWAS’ta dikkat çekici bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara baskın odaklanılmasıdır.[1]Analizler tipik olarak, bu kohortlardaki alt yapıyı hesaba katmak amacıyla soy bilgisi veren temel bileşenlere göre ayarlama yapsa da, bu bulguların diğer kökenlerden bireylere genellenebilirliği sınırlı kalmaktadır. Bu dar odaklanma, total kolesterol seviyelerinin genetik belirleyicilerinin farklı küresel popülasyonlar arasında nasıl değişebileceğine dair eksik bir anlayışa yol açabilir, potansiyel olarak popülasyona özgü genetik varyantları veya farklı etki büyüklüklerini gözden kaçırabilir.[7]Ek olarak, kohort belirleme için kullanılan stratejiler yanlılık yaratabilir. Bazı araştırmalar, diyabet gibi belirli bir hastalığın veya özelliğin varlığına veya yokluğuna göre seçilen katılımcıları dahil etmiştir. Bu tür hastalık merkezli belirleme, gerçek anlamda popülasyon tabanlı kohortlarda yapılan analizlere kıyasla farklı genetik ilişkilendirmeler veya popülasyon düzeyindeki etkinin tahminlerini verebilir.[1]Bunu hafifletmek için çeşitli popülasyon tabanlı kohortları dahil etme çabaları sarf edilmiş olsa da, bireysel araştırmaların belirli işe alım kriterleri, total kolesterol seviyeleriyle ilgili bulguların genel temsil edilebilirliğini ve yorumunu hala etkileyebilir.
Hesaplanmamış Çevresel Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaplanmamış Çevresel Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Bazı gelişmiş GWAS modelleri, detaylı diyet ölçümleri (örn., belirli gıda alımları) ve fiziksel aktivite düzeyleri gibi kritik çevresel kovaryatları dahil etmiş olsa da, genetik ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimi tam olarak yakalamak önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir.[4] Tarihsel olarak, birçok çalışma öncelikle yaş ve cinsiyet gibi temel antropometrik karıştırıcı faktörler için ayarlama yapmış, bu da çevresel faktörlerden etkilenen toplam kolesterol düzeylerindeki varyasyonun önemli bir kısmını gözden kaçırmış olabilir.[4] Bu durum, toplam kolesterol regülasyonunu ve altında yatan mimarisini tam olarak anlamak için elzem olan gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde hesaba katmada süregelen bir boşluğu vurgulamaktadır.
Lipid konsantrasyonlarını etkileyen çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu yaygın varyantlar, popülasyonda gözlenen toplam fenotipik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır.[1] Örneğin, LDL kolesterol için açıklanan varyans oranı, kapsamlı bir analizde %7,7 olarak tahmin edilmiştir.[7] Bu durum, önemli bir “eksik kalıtım” olduğunu düşündürmektedir; ki bu da, nadir varyantlar, karmaşık gen-gen etkileşimleri veya henüz hesaba katılmamış çevresel etkiler de dahil olmak üzere birçok genetik belirleyicinin henüz keşfedilmediğini göstermektedir.[1]Sonuç olarak, mevcut genetik profiller kardiyovasküler hastalık riski hakkında bilgiler sunsa da, bunların klinik faydasını artırmak ve lipid metabolizması hakkında daha eksiksiz bir tablo sunmak amacıyla genetik ve çevresel profilleri daha fazla karakterize etmek için hala önemli bir kapsam bulunmaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin büyük çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerdeki (VLDL) toplam kolesterol seviyeleri de dahil olmak üzere lipid profilini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Lipoprotein metabolizmasının karmaşık yollarında birkaç anahtar gen ve bunların varyantları rol oynamaktadır. Örneğin,rs115849089 varyantının bulunduğu LPLgeni, dolaşımdaki lipoproteinler içindeki trigliseritleri hidrolize etmek için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı kodlar ve böylece yağ asitlerinin enerji veya depolama için uzaklaştırılmasını kolaylaştırır.[8] LPL’deki polimorfizmler, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliseritlerin değişmiş seviyeleriyle sürekli olarak ilişkilendirilmiş, büyük VLDL parçacıklarının trigliserit içeriğini ve klirensini doğrudan etkilemiştir.[8] Benzer şekilde, GCKR genindeki rs1260326 gibi varyasyonlar ve rs2954021 ile örneklendirilen TRIB1 geni, trigliserit konsantrasyonlarının güçlü belirleyicileridir. GCKR varyantı rs1260326 , artan trigliserit seviyeleriyle doğrudan ilişkilendirilmiş, büyük VLDL tarafından taşınan genel lipid yükünü etkilemektedir.[6] TRIB1 geninin ayrıca trigliserit seviyelerini etkilediği ve böylece büyük VLDL kolesterolünün bileşimini ve miktarını etkilediği bilinmektedir.[7] rs584007 varyantıyla ilişkili APOE-APOC1 gen kümesi, lipid metabolizması ve kolesterol taşınmasında temel bir rol oynamaktadır. APOE ve APOC proteinleri, kan dolaşımındaki lipoproteinleri stabilize eder ve çözünürleştirir, trigliserit açısından zengin VLDL parçacıklarının ve kalıntılarının katabolizmasını etkiler.[8] rs4420638 ve rs2075650 dahil olmak üzere bu küme içindeki genetik varyasyonlar, LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseritlerdeki değişikliklerle önemli ölçüde ilişkilendirilmiş, büyük VLDL’nin dolaşımdaki havuzunu ve taşıdıkları kolesterolü derinlemesine etkilemiştir.[8] rs4665710 varyantıyla bağlantılı başka bir gen olan APOB, VLDL ve LDL’nin birincil yapısal bileşeni olan apolipoprotein B’yi kodlar.APOB, karaciğerden VLDL parçacıklarının montajı ve salgılanması için esastır ve APOB ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyen rs515135 gibi varyantlar, değişmiş VLDL metabolizmasını yansıtabilecek LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[9] APOB’nin bütünlüğü ve bolluğu, büyük VLDL’nin oluşumu ve işlenmesi için kritiktir ve genetik varyasyonları, bu lipoproteinler içindeki toplam kolesterol seviyelerini doğrudan etkiler.
Lipid tablosunu daha da etkileyen genler arasında rs183130 ile bağlantılı CETP, rs1007205 ile DOCK7 ve rs13240065 ile MLXIPL bulunmaktadır. CETPgeni, kolesteril esterlerin HDL’den VLDL ve LDL’ye transferini kolaylaştıran kolesteril ester transfer proteinini kodlar ve böylece kolesterolün lipoproteinler arasındaki genel dağılımında anahtar bir rol oynar.[6] CETP’deki varyasyonlar, HDL kolesterol seviyeleriyle sürekli olarak ilişkilidir ve kolesterol alışverişini modüle ederek büyük VLDL’nin kolesterol içeriğini dolaylı olarak etkiler.[3] Hem DOCK7 hem de MLXIPL, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında trigliserit seviyelerini etkileyen olarak tanımlanmıştır. DOCK7, serum trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir ve varyasyonları, büyük VLDL’nin dolaşımdaki havuzunu etkileyebilir.[9] MondoA olarak da bilinen MLXIPL, glikoz ve lipid metabolizmasında rol alan bir transkripsiyon faktörüdür ve genetik varyasyonları, değişmiş trigliserit konsantrasyonlarına yol açarak, büyük VLDL parçacıkları içinde taşınan toplam kolesterolü etkileyebilir.[7]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs115849089 | LPL - RPL30P9 | high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement mean corpuscular hemoglobin concentration Red cell distribution width lipid measurement |
| rs1260326 | GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement |
| rs2954021 | TRIB1AL | low density lipoprotein cholesterol measurement serum alanine aminotransferase amount alkaline phosphatase measurement body mass index Red cell distribution width |
| rs10455872 | LPA | myocardial infarction lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement response to statin lipoprotein A measurement parental longevity |
| rs584007 | APOE - APOC1 | alkaline phosphatase measurement sphingomyelin measurement triglyceride measurement apolipoprotein A 1 measurement apolipoprotein B measurement |
| rs58542926 | TM6SF2 | triglyceride measurement total cholesterol measurement serum alanine aminotransferase amount serum albumin amount alkaline phosphatase measurement |
| rs1007205 | DOCK7 | word reading triglycerides in medium HDL measurement triglycerides:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement fatty acid amount phosphoglycerides measurement |
| rs13240065 | MLXIPL | amount of growth arrest-specific protein 6 (human) in blood level of phosphatidylcholine-sterol acyltransferase in blood hepatocyte growth factor-like protein amount alcohol consumption quality triacylglycerol 52:4 measurement |
| rs4665710 | LINC02850 - APOB | triglyceride measurement total cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement triglycerides:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs183130 | HERPUD1 - CETP | high density lipoprotein cholesterol measurement metabolic syndrome total cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipids:total lipids ratio intermediate density lipoprotein measurement |
VLDL Kolesterolü ve İlişkili Terminolojinin Kavramsallaştırılması
Section titled “VLDL Kolesterolü ve İlişkili Terminolojinin Kavramsallaştırılması”Büyük çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerdeki (VLDL) toplam kolesterol, bu büyük lipoprotein partikülleri içinde taşınan kolesterolün spesifik fraksiyonunu ifade eder. Kolesterol hayati bir lipittir ve toplam kolesterol, VLDL, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) dahil olmak üzere kandaki tüm lipoprotein tipleri tarafından taşınan kolesterolün toplamını temsil eder.[10] VLDL partikülleri, konsantrasyonları genetik etkilere maruz kalan ve genel lipid profillerine katkıda bulunan çeşitli “kan lipidleri” veya “dolaşımdaki lipid düzeylerinden” biridir.[9]VLDL partikülleri, karaciğerde sentezlenen trigliseritlerin çevresel dokulara birincil taşıyıcıları olarak hizmet eder ve ayrıca kolesterol içerir. Bu nedenle, VLDL içindeki toplam kolesterolün ölçümü, trigliseritten zengin lipoprotein metabolizmasının bir bileşenini yansıtır. Bu özelliğe ilişkin terminoloji genellikle, lipoprotein fizyolojisi bağlamında birbirine sıkıca bağlı olan genel “lipid düzeyleri,” “toplam kolesterol” ve “trigliseritler” terimlerini içerir.[7] Sunulan bağlamda belirli “büyük VLDL” alt fraksiyonu tanımında veya tanı kriterlerinde açıkça detaylandırılmamış olsa da, varlığı lipid partiküllerinin ve bunların değişen boyutları ve bileşimlerinin daha geniş çalışmasında örtüktür.
VLDL Kolesterolünü Etkileyen Lipid Bozukluklarının Sınıflandırılması
Section titled “VLDL Kolesterolünü Etkileyen Lipid Bozukluklarının Sınıflandırılması”Lipid anormalliklerine yönelik sınıflandırma sistemleri, VLDL kolesterolünün yükselebileceği durumları sıkça kategorize eder. Bahsedilen öne çıkan bir sistem, belirgin lipoprotein yüksekliği paternleriyle karakterize olan Fredrickson hiperlipoproteinemi fenotipleridir. Özellikle, çeşitli Fredrickson fenotipleri, esas olarak VLDL parçacıkları tarafından taşınan yüksek trigliserit düzeylerini gösteren “hipertrigliseridemi” ile tanımlanır.[11]Bu nedenle, VLDL’deki yüksek total kolesterol, bu hipertrigliseridemik fenotiplere katkıda bulunur veya bunların bir özelliği olurdu.
Belirli Fredrickson tiplerinin ötesinde, anormal lipid profilleri genel olarak “dislipidemi” olarak sınıflandırılır. Bu, hepsi birden fazla genetik lokus tarafından etkilenen yüksek total kolesterol, yüksek trigliserit veya düşük HDL kolesterol durumlarını kapsar.[9]VLDL’deki yüksek total kolesterolün varlığı, böyle bir dislipidemik duruma katkıda bulunan bir faktör olurdu ve lipid bozukluklarını genel lipoprotein paternleri ve konsantrasyonlarına göre sınıflandırmaya yönelik kategorik bir yaklaşıma uygun düşerdi.
VLDL Kolesterolünün Ölçüm Yaklaşımları ve Klinik Önemi
Section titled “VLDL Kolesterolünün Ölçüm Yaklaşımları ve Klinik Önemi”VLDL bileşenleri de dahil olmak üzere lipit seviyelerinin değerlendirilmesi, kandaki “dolaşımdaki lipit seviyelerinin” biyokimyasal ölçümüne dayanır.[12] Büyük VLDL’deki toplam kolesterolü nicellemek için belirli laboratuvar metodolojileri detaylandırılmamış olsa da, genetik çalışmaların daha geniş bağlamı bu lipit konsantrasyonlarının araştırma ve klinik ortamlarda rutin olarak nicelendiğini göstermektedir. Araştırma kriterleri, VLDL bileşimi ve seviyeleri için ayrılmaz olan toplam kolesterol ve trigliseritler de dahil olmak üzere çeşitli “lipit konsantrasyonlarını” etkileyen belirli genetik varyantları ve lokusları tanımlamak için sıklıkla kapsamlı “Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları” (GWAS) içerir.[7]Klinik olarak, VLDL’de bulunanlar da dahil olmak üzere belirli lipitlerin yüksek seviyeleri, kardiyovasküler hastalık riski için önemli “biyobelirteçler” olarak kabul edilir. “Trigliserit aracılı yolların” koroner hastalıkla ilişkili olduğu bilinmektedir; bu da VLDL ve lipit içeriğinin kardiyovasküler sağlıkta önemini vurgulamaktadır.[13]Çalışmalar, bu lipit seviyelerini etkileyen genetik varyantları “koroner arter hastalığı” ve “miyokard enfarktüsü” riskiyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirmekte, VLDL partikülleri tarafından taşınan toplam kolesterolü anlamanın tanısal ve prognostik önemini vurgulamaktadır.[14]
Büyük VLDL’daki Toplam Kolesterolün Nedenleri
Section titled “Büyük VLDL’daki Toplam Kolesterolün Nedenleri”Büyük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri içinde bulunanlar da dahil olmak üzere toplam kolesterol düzeyleri, genetik yatkınlıklar, yaşam tarzı seçimleri ve diğer fizyolojik faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. Bu çeşitli nedensel yolları anlamak, lipid metabolizmasını ve ilişkili sağlık sonuçlarını kavramak için hayati önem taşır.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtım”Toplam kolesterol dahil olmak üzere dolaşımdaki lipit seviyelerinin konsantrasyonu, tahminleri %40 ila %60 arasında değişen yüksek derecede kalıtsaldır.[1] Bu güçlü genetik bileşen, büyük ölçüde poligeniktir, yani genomdaki çok sayıda genetik varyant, bir bireyin kolesterol profiline katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), serum lipit seviyeleriyle ilişkili 95’ten fazla lokus tanımlamıştır, ancak bu yaygın varyantlar, toplam fenotipik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır.[2] Yaygın varyantların ötesinde, belirli genleri içeren nadir Mendelian dislipidemi formlarının, lipit metabolizmasını derinden etkilediği bilinmektedir.[1]Toplam kolesterol seviyelerini etkileyen belirli genler ve tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) belirlenmiştir. Örneğin, kromozom 12’dekiKSR2 geni içindeki rs1493762 ve rs10777332 gibi varyantlar, toplam kolesterol ile ilişkiler göstermiştir.[3] Benzer şekilde, kromozom 21’deki PKNOX1 genindeki rs2839619 hem toplam hem de LDL kolesterol ile ilişkilidir.[3] Diğer aday genler arasında PEMT, SLC2A2 ve HP bulunmaktadır; son ikisi serum kolesterolünü etkileyen yeni lokuslar olarak tanımlanmıştır.[4] APOE/APOC gen kümesi, APOB, CELSR2, PSRC1, SORT1, LDLR, NCAN, TOMM40, LPL ve OASL, LDL kolesterol ile kanıtlanmış ilişkileri olan ek genler veya bölgelerdir, ki bu da genellikle toplam kolesterol ile güçlü bir şekilde korelasyon gösterir.[7]
Yaşam Tarzı ve Çevresel Faktörler
Section titled “Yaşam Tarzı ve Çevresel Faktörler”Genetiğin ötesinde, yaşam tarzı ve çevresel faktörler, total kolesterol seviyelerinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Beslenme, fiziksel aktivite, alkol tüketimi, sigara içme ve vücut kompozisyonu gibi epidemiyolojik risk faktörlerinin lipid profillerini etkilediği iyi bilinmektedir.[2]Özellikle besin alımı ve fiziksel aktivite önemli belirleyiciler olup, yaşam tarzı faktörleri tarafından açıklanan total kolesteroldeki varyansın kayda değer bir yüzdesini tek başına beslenme önlemleri oluşturmaktadır.[4]Bu çevresel etkiler, kolesterol düzenlemesinin değiştirilebilir yönlerini vurgulamakta ve yaşam tarzı müdahalelerinin önemini pekiştirmektedir. Coğrafi ve sosyoekonomik bağlamlar da bireylerin sağlıklı gıdaya erişimini, fiziksel aktivite fırsatlarını ve çeşitli çevresel tetikleyicilere maruz kalmasını şekillendirerek kolesterol seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilir.
Genler ve Çevrenin Etkileşimi
Section titled “Genler ve Çevrenin Etkileşimi”Genetik yatkınlıkların toplam kolesterol düzeyleri üzerindeki etkisi genellikle izole değildir; aksine çevresel faktörler tarafından modüle edilerek karmaşık gen-çevre etkileşimlerini gözler önüne sermektedir. Araştırmalar, HP geni (rs2000999 ) içindekiler gibi belirli lokusların toplam serum kolesterol konsantrasyonları üzerindeki genetik etkisinin diyet ve fiziksel aktivite ile modüle edilebildiğini ve bu yaşam tarzı faktörleri dikkate alındığında genetik etkinin azaldığını göstermektedir.[4] Benzer şekilde, HDL-C’ye özgü olmakla birlikte, CETP geni (rs1532624 ) ilişkisi diyet veya fiziksel aktivite aracılığıyla gerçekleşmekte, bu da genetik ekspresyonun çevresel davranışlardan nasıl etkilenebileceğini göstermektedir.[4] Ayrıca, kromozom 4p15 üzerinde, vücut kompozisyonunun bir ölçüsü olan bel-kalça oranının toplam kolesterol üzerindeki etkisini değiştiren spesifik bir lokus tanımlanmıştır; bu durum, genetik mimarinin lipid düzeylerini etkilemek için antropometrik özelliklerle nasıl etkileşime girebileceğini vurgulamaktadır.[2]
Fizyolojik ve Farmakolojik Etkiler
Section titled “Fizyolojik ve Farmakolojik Etkiler”Total kolesterol seviyeleri, lipid çalışmalarında tutarlı bir şekilde kovaryat olarak dahil edilen, başta yaş ve cinsiyet olmak üzere iç fizyolojik faktörlerden de etkilenir.[4]Bireyler yaşlandıkça, lipid metabolizmaları değişebilir ve bu durum kolesterol birikimini etkiler. Hormon profilleri ve metabolik yollardaki cinsiyet farklılıkları da, erkekler ve kadınlar arasındaki kolesterol seviyesi varyasyonlarına katkıda bulunur. Ek olarak, ilaçlar gibi dış faktörler kolesterol konsantrasyonlarını önemli ölçüde değiştirir. Örneğin, statinlerle tedavi total ve LDL kolesterol seviyelerini düşürdüğü bilinen, diğer nedensel faktörleri doğru bir şekilde değerlendirmek için araştırma çalışmalarında ayarlama gerektiren karıştırıcı bir etkidir.[4]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kolesterol, hücre zarlarının yapımı ve bakımı, steroid hormonlarının sentezi ile D vitamini ve safra asitlerinin üretimi için yaşamsal bir lipid molekülüdür. Vücut boyunca, boyut, yoğunluk ve protein bileşimi açısından farklılık gösteren lipoprotein partikülleri aracılığıyla taşınır. Çok Düşük Yoğunluklu Lipoproteinler (VLDL), endojen trigliseritleri ve kolesterolü karaciğerden periferal dokulara taşımaktan başlıca sorumludur. VLDL’deki toplam kolesterol, bu trigliseritten zengin partiküllerin sentezini ve salgılanmasını yansıtır ve metabolik sağlığı etkileyen genel lipid profillerinin kritik bir bileşenidir.
Lipoprotein Metabolizması ve Taşıma Yolları
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Taşıma Yolları”Kolesterol ve trigliseritlerin sentezi ve taşınması, moleküler ve hücresel yolların bir ağını içeren karmaşık süreçlerdir. Karaciğer, kolesterolü sentezlemede ve onu VLDL partiküllerine paketlemede merkezi bir rol oynar. Bu yeni oluşan VLDL partikülleri daha sonra kan dolaşımına salgılanır; burada trigliserit içerikleri, lipid metabolizmasında anahtar rol oynayan bir enzim olan lipoprotein lipaz (LPL) tarafından hidrolize edilir. Bu genetik ilişki, dolaşımdaki lipidlerin biyosentezi ve katabolizmasında yer alan metabolik yolları etkileyen kritik bir düzenleyici mekanizma olduğunu düşündürmektedir. Böyle bir genetik faktörün varlığı, gen regülasyonunun plazma trigliseritlerini oluşturan yağ asitlerinin genel enerji metabolizmasını ve akış kontrolünü nasıl etkileyebileceğinin altını çizmektedir. Bu tür moleküler kontrol, bir bireyin benzersiz lipid profiline katkıda bulunur.
Lipit Homeostazının Sistem Düzeyinde Entegrasyonu
Section titled “Lipit Homeostazının Sistem Düzeyinde Entegrasyonu”MLXIPL’nin plazma trigliseritleri ile kanıtlanmış ilişkisi, onun daha geniş sistem düzeyindeki lipit homeostazı içindeki rolüne işaret etmektedir.[15]Bu bulgu, plazmadaki çeşitli lipit bileşenlerinin dinamik dengesini yöneten ağ etkileşimleri ve hiyerarşik düzenleme arasındaki bir etkileşimi ima etmektedir. Plazma trigliseritleri gibi tek bir lipit ölçümü üzerindeki genetik etkiler, tüm metabolik sistemin ortaya çıkan özelliklerine doğal olarak katkıda bulunur. Bu entegre yolları anlamak, genetik varyasyonun karmaşık biyolojik özellikleri nasıl şekillendirdiğini kavramak için temeldir.
Hastalıkla İlişkisi ve Telafi Edici Mekanizmalar
Section titled “Hastalıkla İlişkisi ve Telafi Edici Mekanizmalar”MLXIPL’deki tanımlanan ve plazma trigliseridleri ile ilişkili varyasyon, dislipidemide potansiyel bir hastalıkla ilişkili mekanizmaya işaret etmektedir.[15] Plazma trigliseridlerini düzenleyen genetik faktörlerdeki değişiklikler, daha geniş lipid sistemi içinde telafi edici mekanizmalar gerektirebilecek metabolik dengesizliklere katkıda bulunabilir. Bu genetik etkiler, lipid profillerinin modülasyonu için potansiyel terapötik hedefler sunmakta olup, lipid regülasyonunun kesin moleküler temellerini anlamanın önemini vurgulamaktadır. Bu yolak disregülasyonunun metabolik sağlık için önemli sonuçları olabilir.
Genetik Belirleyiciler ve Mekanistik İçgörüler
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Mekanistik İçgörüler”Genetik çalışmalar, lipoprotein profillerindeki varyasyonlara katkıda bulunan, büyük VLDL’deki toplam kolesterolle ilişkili çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikül konsantrasyonları da dahil olmak üzere birçok lokus tanımlamıştır. Örneğin,GCKR’nin (rs1260326 ) P446L alleli, trigliserit yıkımını inhibe ettiği bilinen bir apolipoprotein olan APOC-III’ün yüksek seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[7] APOC-III üzerindeki bu genetik etki, VLDL partiküllerinin temel bir bileşeni olan değişmiş trigliserit metabolizmasına mekanistik bir bağlantı sağlayarak, VLDL sentezi ve katabolizmasını yöneten temel süreçlere dair içgörüler sunmaktadır.
İleri araştırmalar, dislipideminin poligenik yapısını vurgulamakta olup, APOE/APOC1 gibi lokuslar APOB ve APOE seviyeleriyle genom çapında anlamlı ilişkiler göstermektedir.[2] APOB, VLDL için kritik bir yapısal proteindir; bu da APOB’u etkileyen genetik varyasyonların VLDL partikül bütünlüğünü ve metabolizmasını doğrudan etkilediği anlamına gelir. Bu genetik ilişkilendirmeler, uzmanlaşmış fenotiplerle birlikte incelendiğinde, büyük VLDL partiküllerindeki toplam kolesterolü etkileyen genler ve lipid metabolizması arasındaki karmaşık etkileşime dair mekanistik hipotezlerin oluşumuna yol açabilir.[7]
Risk Değerlendirmesi ve Prognostik Çıkarımlar
Section titled “Risk Değerlendirmesi ve Prognostik Çıkarımlar”Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikül konsantrasyonlarıyla ilişkili genetik varyantların belirlenmesi, büyük VLDL’deki toplam kolesterolün rol oynayabileceği bir durum olan dislipidemi için risk sınıflandırmasını iyileştirebilir. Poligenik dislipidemiye katkıda bulunan yaygın varyantların keşfi, kardiyovasküler riskin öngörülmesinin karmaşıklığının altını çizmektedir.[7]Bu genetik etkileri anlamak, bir bireyin yüksek VLDL’ye yatkınlığının daha kişiselleştirilmiş bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanır ve açık hastalık ilerlemesinden önce hedeflenmiş önleyici stratejilerden fayda görebilecek bireylerin erken teşhisine potansiyel olarak yardımcı olabilir.
Çalışmalar genetik ilişkileri belirlemeye odaklansa da, prognostik değere yönelik çıkarımlar önemlidir. Araştırmacılar, spesifik genetik lokusları VLDL metabolizmasının bileşenleriyle ilişkilendirerek, bu varyasyonların gelecekteki hastalık sonuçlarını nasıl öngörebileceği veya ilgili durumların ilerleyişini nasıl etkileyebileceği hakkında hipotezler geliştirebilirler.[7] Örneğin, VLDL fonksiyonu için kritik olan APOC-III veya APOB’u etkileyen varyasyonlar, dislipidemi ile ilişkili uzun vadeli kardiyovasküler komplikasyonları öngörmek için biyobelirteçler olarak hizmet edebilir, böylece proaktif hasta yönetimi ve izleme stratejilerine rehberlik edebilir.[7]
Dislipidemi Yönetiminde Klinik Fayda
Section titled “Dislipidemi Yönetiminde Klinik Fayda”Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikül konsantrasyonları ile ilişkili genetik lokusların belirlenmesi, dislipidemili hastalarda tanısal fayda ve tedavi seçimi açısından çıkarımlara sahiptir. Bu genetik çalışmalarda büyük VLDL’deki total kolesterol için belirli tanısal eşik değerler ayrıntılı olarak belirtilmemiş olsa da,APOC-III veya APOB üzerindeki genetik etkilerin anlaşılması kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına bilgi sağlayabilir.[7] Bu genetik bilgi, özellikle standart lipid düşürücü tedavilere direnç gösteren veya karmaşık dislipidemik fenotiplere sahip olan bireyler için, klinisyenlere uygun terapötik girişimleri seçmede potansiyel olarak rehberlik edebilir.
Genetik bilgilerin entegre edilmesiyle izleme stratejileri de geliştirilebilir. Örneğin, bir bireyin artmış APOC-III ile ilişkili GCKR P446L alleli (rs1260326 ) gibi bir varyant taşıdığını bilmek[7], VLDL düzeylerinin daha agresif bir şekilde izlenmesini veya trigliserit metabolizmasını modüle ettiği bilinen tedavilere odaklanmayı tetikleyebilir. VLDL bileşenlerinin genetik anlayışıyla desteklenen bu tür hassas tıp yaklaşımları, girişimleri bir bireyin benzersiz genetik yatkınlıklarına ve metabolik yollarına göre uyarlayarak hasta bakımını optimize etme potansiyeli sunmaktadır.
Büyük VLDL’deki Toplam Kolesterol Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Büyük VLDL’deki Toplam Kolesterol Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak, büyük VLDL’deki toplam kolesterolün en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimin kolesterolü yüksek. Bende de olacak mı?
Section titled “1. Ebeveynlerimin kolesterolü yüksek. Bende de olacak mı?”Evet, güçlü bir ihtimal var. VLDL gibi parçacıklarda taşınan kolesterolü içeren toplam kolesterol düzeyleri, genetik yatkınlıktan önemli ölçüde etkilenir; bu da özelliklerin ailelerde görülebileceği anlamına gelir. KSR2 ve PKNOX1gibi genler, toplam kolesterolle ilişkili varyantlara sahiptir. Ancak, beslenme ve egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleriniz de riskinizi yönetmede önemli bir rol oynayabilir.
2. Sağlıklı besleniyorum. Ailemin yüksek kolesterolünden kaçınabilir miyim?
Section titled “2. Sağlıklı besleniyorum. Ailemin yüksek kolesterolünden kaçınabilir miyim?”Sağlıklı beslenme kesinlikle faydalıdır, ancak genetik de önemli bir rol oynar. Diyet ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörleri total kolesterol seviyelerini önemli ölçüde modüle etse de, riskinizin önemli bir kısmı kalıtsaldır.SLC2A2 gibi genlerdeki genetik varyantlar bile vücudunuzun kolesterolü işleme şeklini etkileyebilir. Bu hem genetik hem de çevresel faktörlerin bir kombinasyonudur.
3. Arkadaşım her şeyi yiyor. Kolesterolü neden iyi?
Section titled “3. Arkadaşım her şeyi yiyor. Kolesterolü neden iyi?”Total kolesterol seviyeleri, genetik dahil olmak üzere birçok faktörden etkilenen karmaşık özelliklerdir. Bazı insanlar, idealden daha az diyetlerle bile daha uygun lipid profillerine sahip olmaya basitçe genetik olarak yatkındır. Diğerleri ise, vücutlarının yağları nasıl işlediğini etkileyenPEMTgibi genlerde varyasyonlara sahip olabilir. Yaşam tarzı önemli olsa da, genetik şans kesinlikle bir rol oynar.
4. DNA testi kolesterol riskim için faydalı mı?
Section titled “4. DNA testi kolesterol riskim için faydalı mı?”Evet, bir DNA testi, daha yüksek total kolesterole yönelik genetik yatkınlığınız hakkında içgörü sağlayabilir. Araştırmacılar, lipid düzeylerindeki varyasyonlara katkıda bulunan, KSR2 gibi genlerin yakınındakiler de dahil olmak üzere birçok genetik konum belirlemiştir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesinde yardımcı olabilir ve doktorunuzla önleyici stratejiler hakkında yapacağınız görüşmelere rehberlik edebilir.
5. Kolesterolüm sadece yaşlandığım için mi kötüleşecek?
Section titled “5. Kolesterolüm sadece yaşlandığım için mi kötüleşecek?”Kolesterol seviyeleriniz yaşlandıkça değişebilir, genellikle yükselme eğiliminde olur. Yaş, çalışmalarda sıklıkla dikkate alınan bir faktör olsa da, genetik altyapınız da yaşamınız boyunca vücudunuzun toplam kolesterolü nasıl yönettiğini sürekli olarak etkiler. Çevresel faktörler, beslenme ve fiziksel aktivite gibi, aynı zamanda kolesterolünüzün zamanla ne kadar değiştiğini belirlemede de önemli bir rol oynar.
6. Egzersiz gerçekten ailemin kötü kolesterol genlerinin üstesinden gelebilir mi?
Section titled “6. Egzersiz gerçekten ailemin kötü kolesterol genlerinin üstesinden gelebilir mi?”Egzersiz güçlü bir araçtır, ancak “üstesinden gelmek” iddialı bir kelimedir. Genetik faktörler, VLDL partiküllerinde taşınanlar da dahil olmak üzere belirli toplam kolesterol düzeylerine bir yatkınlık yaratırken, düzenli fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörleri bu düzeyleri önemli ölçüde modüle edebilir. Düzenli egzersiz, genetik riskin bir kısmını hafifletmeye yardımcı olarak, genel lipid profilinizi iyileştirebilir.
7. Statin alırsam, kolesterolüm için genetiğim hala önemli mi?
Section titled “7. Statin alırsam, kolesterolüm için genetiğim hala önemli mi?”Evet, genetiğiniz hala önemlidir. Statinler, toplam kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkileyen etkili farmakolojik tedavilerdir, ancak altta yatan genetik yatkınlığınız devam eder. Toplam kolesterolünüzü etkileyen genler, örneğin IL28B (LDL-C’yi ve dolayısıyla toplam kolesterolü etkileyen), vücudunuzun genel lipid metabolizmasında rol oynamaya devam eder. Bu yüzden sürekli yönetim önemlidir.
8. Avrupalı olmayan kökenim kolesterol riskimi etkiler mi?
Section titled “8. Avrupalı olmayan kökenim kolesterol riskimi etkiler mi?”Evet, etkileyebilir. Total kolesterolün genetik belirleyicileri üzerine yapılan araştırmaların çoğu, Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu durum, genetik varyantların veya bunların kolesterol üzerindeki etkilerinin çeşitli küresel popülasyonlarda farklılık gösterebileceği anlamına gelir. Bu nedenle, soy geçmişiniz size özel genetik risk profilinizi etkileyebilir.
9. Yüksek kolesterol genç yaşta bile erken başlayabilir mi?
Section titled “9. Yüksek kolesterol genç yaşta bile erken başlayabilir mi?”Evet, genetik yatkınlık nedeniyle yüksek kolesterol genç bireylerde bile erken başlayabilir. Bu genetik risk faktörlerini erken yaşta belirlemek, zamanında müdahalelere ve yaşam tarzı değişikliklerine olanak tanıyabilir. Bunu anlamak, kardiyovasküler hastalıkların uzun vadeli riskini azaltmaya yönelik erken önleyici stratejilerin belirlenmesine yardımcı olabilir.
10. Çok uğraşıyorum ama kolesterolüm hala yüksek. Sebebi ne?
Section titled “10. Çok uğraşıyorum ama kolesterolüm hala yüksek. Sebebi ne?”Hayal kırıklığı yaratıcı olabilir, ancak total kolesterol seviyeleri, birçok genetik faktörün karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. Çok sayıda genetik varyasyon bulunmaktadır; örneğinKSR2 veya PKNOX1gibi genlerdeki varyasyonlar, lipid seviyelerinizi etkileyerek, yalnızca yaşam tarzı değişiklikleriyle kontrol edilmelerini zorlaştırabilir. Bu durum, kolesterol regülasyonunun poligenik yapısını, yani birçok genin genel seviyelerinize katkıda bulunduğu anlamına gelir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalar temel alınarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 161–169.
[2] Surakka, I, et al. “A genome-wide screen for interactions reveals a new locus on 4p15 modifying the effect of waist-to-hip ratio on total cholesterol.”PLoS Genet, vol. 7, no. 10, 2011, p. e1002333.
[3] Zemunik, T, et al. “Genome-wide association study of biochemical traits in Korcula Island, Croatia.” Croat Med J, vol. 50, no. 1, 2009, pp. 23–31.
[4] Igl, W, et al. “Modeling of environmental effects in genome-wide association studies identifies SLC2A2 and HP as novel loci influencing serum cholesterol levels.” PLoS Genet, vol. 6, no. 1, 2010, p. e1000798.
[5] Clark, P. J. et al. “Interleukin 28B polymorphisms are the only common genetic variants associated with low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in genotype-1 chronic hepatitis C and determine the association between LDL-C and treatment response.”J Viral Hepat, vol. 19, no. 8, 2012, pp. 581–589.
[6] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[7] Kathiresan, S, et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 189–197.
[8] Middelberg, R. P., et al. “Genetic variants in LPL, OASL and TOMM40/APOE-C1-C2-C4 genes are associated with multiple cardiovascular-related traits.”BMC Med Genet, vol. 12, 2011, p. 115.
[9] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 47–55.
[10] Weissglas-Volkov, D., et al. “The N342S MYLIPpolymorphism is associated with high total cholesterol and increased LDL receptor degradation in humans.”J Clin Invest, vol. 121, 2011, pp. 3062–71.
[11] Hegele, R. A., et al. “A polygenic basis for four classical Fredrickson hyperlipoproteinemia phenotypes that are characterized by hypertriglyceridemia.” Hum Mol Genet, vol. 18, 2009, pp. 4189–94.
[12] Waterworth, D. M., et al. “Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 30, no. 11, 2010, pp. 2228-2236.
[13] Sarwar, N., et al. “Triglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies.”Lancet, vol. 375, 2010, pp. 1634–9.
[14] Kathiresan, S., et al. “Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study.” Lancet, vol. 380, 2012, pp. 572–80.
[15] Kooner, J., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-151.