Tiroid Nodülü
Tiroid nodülleri, boynun tabanında yer alan, kelebek şeklinde bir endokrin organ olan tiroid bezinin içindeki ayrık kitlelerdir. Bu nodüller yaygındır; prevalansları yaşla birlikte artar ve saptama oranları kullanılan görüntüleme tekniklerine göre değişir.[1] Tiroid nodüllerinin çoğu iyi huylu olsa da, klinik yönetimlerinin kritik bir yönü, maligniteyi dışlamak için onları değerlendirmeyi içerir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Tiroid nodüllerinin oluşumu ve gelişimi, hem çevresel hem de genetik faktörleri içeren karmaşık bir süreçtir. Genetik yatkınlık, tiroid nodüllerine duyarlılıkta önemli bir rol oynamaktadır.[2] Araştırmalar, tiroid nodüllerinin tiroid kanserinden farklı bir genetik yatkınlığa sahip olabileceğini belirtmektedir.[2] Tiroid hormonu regülasyonunu ve tiroid hücresi büyümesini etkileyen genlerdeki varyasyonlar rol oynamaktadır. Örneğin, PDE8Bgenindeki varyantlar, serum Tiroid Uyarıcı Hormon (TSH) seviyeleri ve genel tiroid fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir; bu da nodül gelişimini etkileyebilir.[1] THADA ve TSHR (TSH reseptörünü kodlayan) gibi diğer genler de TSH seviyeleri ile ilişki göstermekte, nodül oluşumuyla ilgili tiroid fonksiyonunun genetik regülasyonunu daha da vurgulamaktadır.[3] Çalışmalar ayrıca, benign ve malign tiroid büyümeleri arasındaki moleküler ayrımları anlamak için, PCNXL2, OBFC1, NRG1, DIRC3, NKX2-1 ve FOXE1 gibi tiroid kanseriyle ilişkili genetik varyantları da araştırmaktadır.[4]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Tiroid nodüllerinin klinik yönetimi, doğru tanı ve risk sınıflandırmasına odaklanır. Ultrason ve renkli Doppler sonografi, nodüllerin varlığını, yapısını, boyutunu ve vaskülarizasyonunu değerlendirmek için kullanılan standart araçlardır ve benign lezyonların şüpheli lezyonlardan ayırt edilmesine yardımcı olur.[1] TSH düzeyleri sıklıkla değerlendirilir, çünkü TSH’yi etkileyen genetik varyantlar tiroid sağlığını etkileyebilir.[5]Tiroid nodüllerindeki başlıca klinik endişe, tiroid kanseri olasılığıdır. Bu nedenle, benign nodüller ile malign nodüller arasında ayrım yapmak, (biyopsi gibi) ileri tanısal prosedürler ve tedavi kararları da dahil olmak üzere hasta bakımına rehberlik etmek için hayati önem taşır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Tiroid nodülleri, yüksek prevalansları ve kanser riskiyle ilişkili kaygı nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Görüntüleme teknolojilerinin yaygın kullanımı, tiroid nodüllerinin daha fazla tespit edilmesine yol açmıştır. Bu durum kanserlerin daha erken teşhisini sağlarken, aynı zamanda birçok iyi huylu nodülün tespit edilmesi anlamına gelmekte, bu da hasta kaygısına ve değerlendirme ve takip için önemli sağlık hizmeti kaynaklarının kullanımına yol açmaktadır. Tiroid nodüllerinin genetik temelini ve tiroid kanserinden ayrımını anlamak, tanı stratejilerini iyileştirmek, gereksiz müdahaleleri azaltmak ve hasta kaygısını hafifletmek için kritik öneme sahiptir; böylece hasta sonuçları iyileşmekte ve sağlık hizmeti harcamaları optimize edilmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Tiroid nodülü genetiği araştırmaları, bulguların sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkileyen bir dizi metodolojik ve istatistiksel kısıtlamayla karşı karşıyadır. Çalışmalarda farklı genotipleme platformları ve stratejilerinin kullanılması, bazen çeşitli dizilimleri ve müteakip empütasyonu içeren yaklaşımlar, parti etkileri (batch effects) ortaya çıkarabilir ve potansiyel tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’lerin) dışlanmasına yol açarak değerli genetik bilginin kaybına neden olabilir.TRPM3 geni içinde yer alan rs4745021 varyantı, TRPM3geninin ifade seviyelerini etkileyebilir veya TRPM3 proteininin işlevini değiştirebilir. İyon kanalı aktivitesindeki bu tür değişiklikler, tiroid nodülü oluşumu ve büyümesinin karakteristik özelliği olan kontrolsüz hücre proliferasyonu ve sağkalımına katkıda bulunabilir.[4] DAL-1 olarak da bilinen EPB41L3 geni, bir tümör baskılayıcı olarak işlev görür ve hücresel mimarinin korunması ile hücre proliferasyonunun düzenlenmesi için hayati öneme sahiptir. Hücrenin iç iskeletini dış plazma zarına bağlayan bir iskele proteinleri grubu olan eritrosit membran proteini bant 4.1 ailesine aittir. Bu bağlantı, hücre adezyonu, migrasyonu ve hücre şeklinin korunması dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçler için temeldir.[4] EPB41L3 aktivitesi bozulduğunda, tiroid nodülleri gibi anormal doku kitlelerinin gelişimine katkıda bulunan faktörler olan düzensiz hücre büyümesi ve yapısal bütünlükle sonuçlanabilir. Genetik varyant rs9952940 , EPB41L3 geni ile ilişkilidir ve onun ifadesini, DAL-1 proteininin stabilitesini veya hücre büyümesini baskılama kapasitesini etkileyebilir. Bu tür genetik varyasyonlar, normal tiroid hücre davranışını sürdürmekten ve anormal doku genişlemesini önlemekten sorumlu kritik yolları değiştirerek tiroid nodüllerinin patogenezinde rol oynayabilir.[6]
Tanımsal Çerçeve ve Tanısal Karakterizasyon
Section titled “Tanımsal Çerçeve ve Tanısal Karakterizasyon”Tiroid nodülü, tiroid bezi içinde, çevreleyen tiroid parankiminden radyolojik olarak farklı, ayrı bir lezyon olarak kesin bir şekilde tanımlanır. Tiroid nodüllerinin tanımlanması ve karakterizasyonu, esas olarak tanısal görüntülemeye dayanır; ultrason ve renkli Doppler sonografisi standart ölçüm yaklaşımlarıdır.[1] Bu yöntemler, bir nodülün varlığının, iç yapısının, boyutunun ve vaskülarizasyonunun belirlenmesine olanak tanıyarak, klinik değerlendirme için kritik öneme sahip operasyonel tanımlar sağlar.[1]Ayrıca, bezin boyutunu ve içerdiği nodülleri kapsayan genel tiroid hacmi, yaş, cinsiyet, tiroid uyarıcı hormon (TSH) düzeyleri ve vücut yüzey alanı gibi faktörlerden etkilenen önemli bir ölçümdür.[7] Gerçek zamanlı ultrason kullanılarak yapılan tiroid loblarının volümetrik analizi, bez boyutlarını nicelendirmek için standartlaştırılmış bir yaklaşım sunar.[8]
Sınıflandırma Sistemleri ve Risk Gruplandırması
Section titled “Sınıflandırma Sistemleri ve Risk Gruplandırması”Tiroid nodülleri, fonksiyonel aktiviteleri ve malignite potansiyelleri de dahil olmak üzere çeşitli özelliklere göre sınıflandırılır. “Basit nodüler guatr” gibi terminoloji, çok sayıda nodül içeren büyümüş bir tiroid bezini tanımlar.[9] oysa “otonom fonksiyonel tiroid nodülleri” (AFTN’ler) ise TSH düzenlemesinden bağımsız olarak tiroid hormonları üreten nodülleri ifade eder.[10] Kritik bir sınıflandırma yönü, malignite riskinin değerlendirilmesini içerir. Klinik kriterler arasında, tiroid nodüllerinde malignite için önemli bir biyokimyasal belirteç görevi gören serum TSH konsantrasyonu yer alır.[11]Araştırma kriterleri ve eşikleri, referans aralığı içinde bile daha yüksek TSH seviyelerinin, papiller tiroid kanseri de dahil olmak üzere, diferansiye tiroid karsinomu riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.[12]Aksine, daha düşük bir TSH seviyesi tiroid kanseri riski ile ters orantılı olarak ilişkilendirilmiştir.[13]
Etiyolojik Faktörler ve Genetik Yatkınlık
Section titled “Etiyolojik Faktörler ve Genetik Yatkınlık”Tiroid nodüllerinin ve guatrın gelişimi, hem çevresel hem de genetik etkileri kapsayan kavramsal bir çerçeve aracılığıyla açıklanmaktadır. Başlıca çevresel risk faktörleri arasında iyot alımı, sigara içme ve alkol tüketimi yer almaktadır.[14] Genetik olarak, çalışmalar basit guatrın etiyolojisinde önemli bir kalıtsal bileşen olduğunu, bunun özellikle kadınlarda gözlemlendiğini ortaya koymuştur.[15]Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tiroid nodülleri için spesifik genetik yatkınlık lokusları tanımlamış, bu da tiroid kanseri için gözlemlenenlerden farklı bir genetik yatkınlığa işaret etmektedir.[2] Ayrıca, FOXE1 genindeki rs1867277 dahil polimorfizmler gibi spesifik genetik varyantlar, hem ailesel hem de sporadik nonmedüller tiroid kanserine karşı artan bir yatkınlık ile ilişkilidir.[16]Bu bulgular, tiroid nodülü oluşumu ve ilerlemesine katkıda bulunan kompleks genetik altyapıyı vurgulamaktadır.
Tiroid Nodüllerinin Fiziksel ve Görüntüleme Değerlendirmesi
Section titled “Tiroid Nodüllerinin Fiziksel ve Görüntüleme Değerlendirmesi”Tiroid nodülleri genellikle görüntüleme çalışmaları sırasında insidental olarak veya boyunda palpabl bir kitle olarak fizik muayene ile tespit edilir.[1] Ultrason ve renkli Doppler sonografi gibi objektif değerlendirme yöntemleri, bu lezyonları karakterize etmek, varlıklarını, iç yapılarını, kesin boyutlarını ve vaskülarizasyon paternlerini belirlemek için kritik öneme sahiptir.[1] Tiroid hacminin ölçümü de önemli bir tanı aracıdır; bireyler arası varyasyonu hesaba katmak için yaş, cinsiyet, TSHdüzeyleri ve Vücut Yüzey Alanı (BSA) gibi kovaryatlar için yaygın olarak düzeltmeler yapılır.[17] Bu ayrıntılı görüntüleme, klinisyenlerin tipik benign prezentasyonları, daha fazla inceleme gerektirebilecek özelliklere sahip olanlardan ayırt etmelerine yardımcı olan kritik bilgiler sağlar ve başlangıç prognostik gösterge olarak hizmet eder.
Tiroid nodüllerinin klinik prezentasyonu, boyutlarına ve konumlarına bağlı olarak asemptomatik olmaktan lokal bası semptomlarına neden olmaya kadar geniş bir yelpazede değişebilir. Birçok nodül benign olsa da, düzensiz sınırlar, mikrokalsifikasyonlar veya artmış intranodüler vaskülarite gibi belirli sonografik özellikler “alarm işaretleri” olarak kabul edilebilir ve daha yüksek bir malignite şüphesini işaret edebilir. Otoimmün tiroidit veya önceki tiroid kanseri gibi kişinin bildirdiği tiroid hastalığı durumu da dahil olmak üzere hasta öyküsü, bu fiziksel ve görüntüleme bulgularının tanısal önemini yorumlamada önemli bir rol oynar.[1] Nodül özelliklerindeki ve tiroid hacmindeki değişkenlik, tiroid hacmini azalttığı bilinen LT4 tedavisi gibi faktörlerden de etkilenebilir.[17]
Biyokimyasal ve Hormonal Göstergeler
Section titled “Biyokimyasal ve Hormonal Göstergeler”Tiroid nodüllerinin fonksiyonel durumu ve genel tiroid sağlığı, klinik fenotipi ve şiddet aralıklarını tanımlamaya yardımcı olan dolaşımdaki hormonların biyokimyasal analizleri aracılığıyla öncelikli olarak değerlendirilir. Başlıca ölçümler serum Tiroid Stimüle Edici Hormon (TSH), serbest tiroksin (FT4) ve tiroid peroksidaz antikorları (TPOAb) içermektedir.[18] Bu seviyelerin tanısal önemi, analize özgü referans aralıklarına göre yorumlanır: örneğin, aşikar hipotiroidizm yüksek TSH ve düşük FT4 ile karakterizedir; subklinik hipotiroidizm ise yüksek TSH ancak normal FT4 ile seyreder.[18] Tersine, aşikar hipertiroidizm düşük TSH ve yüksek FT4 ile belirtilir; düşük TSH seviyesi hem subklinik hem de aşikar hipertiroidizmi kapsar.[18] TSH seviyelerindeki varyasyonlar önemli tanısal ve prognostik değere sahiptir, zira serum TSHkonsantrasyonu ile tiroid kanseri riski arasında ters bir ilişki gözlemlenmiştir.[3] Çalışmalar, yaygın genetik varyantların düşük TSHseviyeleri ve artmış tiroid kanseri riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir.[4] Bu hormonal biyobelirteçlerin, klinik prezentasyonlar ve görüntüleme bulgularının yanı sıra izlenmesi, nodüler guatr yönetimini yönlendirmek ve daha fazla müdahale gerektirebilecek hastaları belirlemek için hayati öneme sahiptir.[3]
Genetik Duyarlılık ve Moleküler Belirteçler
Section titled “Genetik Duyarlılık ve Moleküler Belirteçler”Genetik faktörler, tiroid nodüllerinin gelişimi ve özelliklerine önemli ölçüde katkıda bulunmakta olup, araştırmalar tiroid kanserine kıyasla tiroid nodülleri için belirgin bir genetik yatkınlık olduğunu göstermektedir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), spesifik genetik duyarlılık lokuslarının tanımlanmasında etkili olmuştur.[2] Örneğin, FOXE1 genindeki polimorfizmler, hem ailesel hem de sporadik nonmedüller tiroid kanserine duyarlılık ile ilişkilendirilmiştir.[19] Bu genetik bilgiler, tiroid nodüllerinin nasıl ortaya çıktığında bireyler arası farklılığı ve fenotipik çeşitliliği vurgulamaktadır.
Ekspresyon kantitatif özellik lokus (eQTL) çalışmaları dahil olmak üzere ileri moleküler analizler, genetik varyantların hem normal hem de tümörlü tiroid dokularında gen ekspresyonunu etkileyebileceğini ortaya koymaktadır.[20] NRG1, NKX2-1, DIRC3, PCNXL2 ve VAV3gibi spesifik lokuslar, GWAS ve cis-eQTL analizi aracılığıyla tiroid kanseri için duyarlılık lokusları olarak tanımlanmıştır.[20] Ayrıca, PCNXL2 ve OBFC1’deki varyantlar, tiroid kanseri için yeni risk lokuslarını temsil etmektedir.[4] Bu genetik biyobelirteçler, riski değerlendirmek, benign ve malign tiroid nodülleri arasındaki ayırıcı tanıda potansiyel olarak yardımcı olmak ve klinik sonuçlar için prognostik göstergeler sunmak açısından önemli bir tanısal değere sahiptir.[20]
Genetik Yatkınlık ve Endokrin Düzenleme
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Endokrin Düzenleme”Tiroid nodülleri, tiroid kanseri için gözlenenden farklı olarak önemli bir genetik yatkınlık sergilemektedir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tiroid nodülleriyle ilişkili belirli yatkınlık lokusları tanımlayarak, gelişimlerindeki kalıtsal bileşeni vurgulamıştır.[2]Doğrudan nodül yatkınlığının ötesinde, tiroid fonksiyonunu ve hormon seviyelerini etkileyen genetik varyantlar da kritik bir rol oynamaktadır. Örneğin,Phosphodiesterase 8Bgenindeki varyantlar, serum tiroid uyarıcı hormon (TSH) seviyeleri ve genel tiroid fonksiyonu ile ilişkilidir[1], bu da tiroid büyümesini ve nodül oluşumunu etkileyebilir.
İleri genetik bulgular, belirli lokuslar ile tiroid hacmi veya guatr riski arasındaki ilişkileri ortaya koymaktadır; bu durumlar nodül varlığı ile sıklıkla bağlantılıdır.[15], [21] THADA gibi genler, WNK1-B4GALNT3 gen füzyonunda rol oynayanlar ve TSHR geni içindeki varyantlar (TSH reseptörünü kodlayan), TSH seviyeleri ile bağlantılıdır; böylece tiroid hücre proliferasyonunu ve nodül gelişimi potansiyelini etkilemektedir.[3] Ek olarak, SLC17A4 ve AADATgibi genlerin genel tiroid hormon regülasyonunda rolleri olduğu tanımlanmıştır[21], bu da tiroidin fizyolojik durumu üzerinde nodül oluşumuna yatkınlık oluşturabilecek geniş genetik kontrolü düşündürmektedir.
Çevresel Faktörler ve Yaşam Tarzı
Section titled “Çevresel Faktörler ve Yaşam Tarzı”Çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı seçimleri, tiroid nodüllerinin etiyolojisine önemli katkıda bulunan faktörlerdir. İyot alımı iyi bilinen bir faktördür; hem eksikliği hem de fazlalığı tiroid sağlığını ve guatr prevalansını potansiyel olarak etkileyebilir.[22], [23] Tarihsel olarak düşük iyot alımına sahip bölgeler genellikle daha yüksek guatr oranları göstermektedir; bu durum nodül gelişiminden önce gelebilir veya onunla çakışabilir.[23] Tütün içmek, tiroid hacminin ilerlemesi ve guatr insidansı için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[24], [25] Bu ilişki, iyot temininin iyileştiği bölgelerde bile devam etmekte olup, tiroid patolojisine bağımsız katkısını göstermektedir.[24]Tersine, bazı yaşam tarzı faktörleri koruyucu olabilir; örneğin, alkol tüketimi hem guatr hem de soliter tiroid nodüllerinin prevalansının azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.[25]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Yönleri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Yönleri”Tiroid nodüllerinin gelişimi genellikle bir bireyin genetik yapısı ile çevresel etkiler arasındaki karmaşık bir etkileşimin sonucudur. İkiz çalışmaları, hem genetik hem de çevresel faktörlerin tiroid boyutundaki ve tiroid istmusunun kalınlığındaki bireysel farklılıklara önemli ölçüde katkıda bulunduğunu güçlü bir şekilde göstermiştir ve bu da gen-çevre etkileşimlerinin önemini vurgulamaktadır.[26], [27] Bu durum, genetik bir yatkınlık mevcut olsa da, çevresel tetikleyicilerin nodül oluşumunun ifadesini veya şiddetini belirleyebileceğini düşündürmektedir.
Örneğin, genetik temel bir risk sağlasa da, sigara içme gibi çevresel faktörler, yeterli iyot seviyelerine sahip popülasyonlarda bile tiroid hacmi değişikliklerini ve guatr insidansını kötüleştirebilir.[24] Bu tür etkileşimler, genetik olarak duyarlı bir tiroidin, daha az yatkın olana kıyasla çevresel stresörlere nasıl farklı tepki verebileceğini vurgulamakta ve nodül gelişiminin erken yaşam evrelerinden yetişkinliğe kadar olan seyrini etkilemektedir.
Yaş, Komorbiditeler ve Hormonal Etkiler
Section titled “Yaş, Komorbiditeler ve Hormonal Etkiler”Yaş, tiroid nodülleri için önemli bir risk faktörüdür ve orta yaşlı popülasyonlarda prevalansı önemli ölçüde artmaktadır.[2], [25] Hücresel süreçlerin, çevresel maruziyetlerin ve onlarca yıl boyunca meydana gelen hormonal değişikliklerin birikimli etkisi, yaşlı bireylerde nodül insidansının daha yüksek olmasına katkıda bulunmaktadır. Yaşa bağlı bu artış, tiroid hücre proliferasyonunu veya disfonksiyonunu teşvik eden faktörlerin progresif birikimine işaret etmektedir.
Bazı komorbid durumlar da tiroid nodülü riskini artırmaktadır. Örneğin, otoimmün tiroidit, kronik enflamasyona ve değişmiş tiroid mimarisine yol açabilen, böylece nodül oluşumuna katkıda bulunan tanınmış bir komorbiditedir.[1]Ayrıca, hormonal dalgalanmalar ve hormon replasman tedavisi gibi dış hormonal etkiler, tiroid sağlığı çalışmalarında sıkça izlenen faktörler olup, tiroid bezi büyümesini ve nodülariteyi modüle etmede potansiyel rollerini düşündürmektedir.[1]
Tiroid Bezi Fonksiyonu ve Hormonal Düzenleme
Section titled “Tiroid Bezi Fonksiyonu ve Hormonal Düzenleme”Boyunda yer alan kritik bir endokrin organ olan tiroid bezi, vücut genelinde metabolizma, büyüme ve gelişmenin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Neredeyse her hücreyi ve dokuyu etkileyen, başlıca tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) olmak üzere esansiyel tiroid hormonlarını üretir. Bu hormonların üretimi ve salınımı, hipotalamik-hipofizer-tiroid (HPT) aksı tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Hipofiz bezi, hormon sentezini ve salınımını uyarmak üzere tiroid bezi üzerinde etki eden tiroid uyarıcı hormon (TSH) salgılar. TSH, serbest T4 (fT4) ve serbest T3 (fT3) düzeyleri kan örneklerinde ölçülebilir ve tiroid fonksiyonunun göstergeleri olarak hizmet eder.[4] Anormal TSH düzeyleri gibi bu hassas homeostatik dengedeki bozulmalar, tiroid hücresel aktivitesini önemli ölçüde etkileyebilir ve tiroid nodüllerinin oluşumuna veya büyümesine katkıda bulunabilir.
Tiroidde Hücresel Büyüme ve Sinyal Yolları
Section titled “Tiroidde Hücresel Büyüme ve Sinyal Yolları”Tirositler olarak bilinen tiroid hücreleri, normalde bez yapısını ve işlevini korumak için düzenli büyüme ve farklılaşma gösterir. Bu düzenleme, hücre proliferasyonu, sağkalımı ve hormon sentezini yönlendiren sinyal kaskatları da dahil olmak üzere karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. Bu düzenleyici ağlar disregüle olduğunda, hücreler anormal şekilde çoğalmaya başlayabilir ve tiroid nodüllerinin oluşumuna yol açabilir. Bu nodüller, boyut ve hücresel bileşim açısından farklılık gösterebilen tiroid dokusunun lokalize büyümelerini temsil eder. Bu yollar içindeki kontrolsüz büyüme, normal hücresel işlevleri bozabilir ve hem benign hem de bazı durumlarda malign tiroid rahatsızlıklarının gelişimine katkıda bulunabilir.
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Moleküler Mekanizmalar”Genetik mekanizmalar, bir bireyin tiroid nodülleri ve tiroid kanseri geliştirme yatkınlığında önemli bir rol oynar. Yaygın genetik varyantlar dahil olmak üzere spesifik genlerdeki varyasyonlar, anahtar hücresel süreçleri, hormon regülasyonunu ve genel tiroid sağlığını etkileyebilir. Araştırmalar, düşük TSH seviyeleri gibi özelliklerle ilişkili olan ve aynı zamanda tiroid kanseri riskinin artmasıyla bağlantılı yaygın genetik varyantları tanımlamıştır.[4]Dahası, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, tiroid kanseri için risk sağlayan yeni genetik lokuslar ortaya çıkarmıştır.[4] Bu genetik alterasyonlar, tiroid hücreleri içindeki gen fonksiyonlarını, düzenleyici elementleri ve gen ifade paternlerini etkileyerek anormal hücre büyümesi ve nodül oluşumu riskini modüle edebilir.
Nodül Oluşumunun Patofizyolojik Süreçleri
Section titled “Nodül Oluşumunun Patofizyolojik Süreçleri”Tiroid nodüllerinin patogenezi, normal tiroid homeostazını bozan genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonunu içerir. Nodül gelişimi, tiroid bezinin kronik stimülasyonundan (genellikle TSH seviyelerindeki dengesizliklerle bağlantılı) veya intrinsik hücresel disregülasyondan kaynaklanabilir. Bu süreçler, tiroid bezi içinde kolloid kistler ve folliküler adenomlardan daha karmaşık neoplastik büyümelere kadar değişen ayrı lezyonların oluşumuna yol açabilir. Birçok tiroid nodülü benign olsa da, bir alt kümesi malign hücreler barındırabilir; bu durum, temel hastalık mekanizmalarını ve benign hiperplaziden potansiyel olarak invaziv tiroid kanserine ilerlemeyi anlamanın önemini vurgulamaktadır.
Hormonal Sinyalleşme ve Geri Bildirim Düzenlemesi
Section titled “Hormonal Sinyalleşme ve Geri Bildirim Düzenlemesi”Tiroid nodül oluşumu ve fonksiyonu, hormonal sinyalleşmeyle, özellikle de tiroid uyarıcı hormon (TSH) tarafından düzenlenmeyle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Tiroid hormonu sentezinde önemli bir bileşen olan TSH reseptörünün aktivasyonu, inositol fosfatlar ve Ca2+ aracılığıyla gerçekleşen bir hücre içi kaskadı içerir (.[28] ). PDE8B (fosfodiesteraz tip 8B) gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, serum TSH seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, tiroid fonksiyonunu etkilemektedir (.[1], [29] ). Ayrıca, yüksek-normal bir TSH seviyesi metabolik sendrom ile ilişkilendirilmiş olup, tiroid hormonal dengesinin daha geniş sistemik etkileri olduğunu göstermektedir (.[30] ).
Tiroid hormonunun etkisi, tiroid hormonu reseptörleri tarafından tiroid hormonu yokluğunda transkripsiyonel baskılamayı sağlamak üzere toplanan NCOR1 gibi nükleer ko-represörler aracılığıyla transkripsiyonel düzeyde de düzenlenir (.[21] ). Tiroid transkripsiyon faktörü 1 (TTF-1), tiroid gelişimi ve ekspresyonunda kritik bir rol oynar; ekspresyonu, nükleer faktör I proteinleri aracılığıyla gerçekleşen bir süreç olan tiroglobulin tarafından baskılanır (.[31] ). TTF-1 haployetmezliğinden kaynaklanan hipotiroidizm, TSH reseptörünün azalmış ekspresyonundan kaynaklanabilir ve tiroid fonksiyonunda karmaşık bir geri bildirim döngüsünü vurgular (.[32] ).
Hücresel Proliferasyon ve Farklılaşma Yolları
Section titled “Hücresel Proliferasyon ve Farklılaşma Yolları”Tiroid nodüllerinin gelişimi ve büyümesi, belirli hücresel proliferasyon ve farklılaşma yollarını içerir. ERBB-MAPK sinyal yolu, normal tiroid dokusunda hücresel büyüme sinyalleri ve kanserle ilişkili gen setlerinde sıkça zenginleşmiştir (.[20] ). Kültüre insan tümör hücrelerinde insülin reseptörü regülasyonu gözlemlenmiştir ve insülin benzeri büyüme faktörü II (IGF-II) ile insülin reseptörü izoform-A’yı içeren bir otokrin döngü, tiroid kanserinin büyümesini aktif olarak uyarır (.[33] ). Bu yollar, büyüme faktörü sinyalinin tiroid patolojisinde değişmiş hücre büyümesine nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Fibroblast büyüme faktörü (FGF) sinyalleri, tiroid bezinin gelişimi için esastır; karşılık gelen reseptörleri eksik olan farelerde tiroid agenezisi gözlemlenmiştir (.[6] ). Özellikle, FGF10 tiroid dahil olmak üzere çoklu organ gelişimi sırasında FGF reseptör 2 IIIb için önemli bir ligand görevi görür (.[34] ). Forkhead faktörü FOXE1, tiroid hücresi farklılaşması sırasında tiroperoksidaz promotörüne bağlanarak, sıkıştırılmış kromatin yapısını modifiye eder ve tiroid organogenezinde rol oynar (.[35] ). Tümör baskılayıcı FHIT genindeki anormallikler, hem benign hem de malign tiroid tümörlerinde de gözlemlenmiştir (.[36] ).
Genomik ve Post-Transkripsiyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genomik ve Post-Transkripsiyonel Düzenleyici Mekanizmalar”Tiroid nodülü gelişimi, çok çeşitli genomik ve post-transkripsiyonel düzenleyici mekanizmalardan etkilenir. Genetik varyantlar, ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak işlev görebilir; TSH ile ilişkili varyantların önemli bir kısmı tiroid dokusunun kendisinde eQTL olarak görev yapar (.[21] ). Örneğin, rs199461 ’de artmış TSH ile ilişkili bir allel, tiroid dahil çeşitli dokularda KANSL1 ve LRRC37A2 ekspresyonunu artırırken WNT3 ekspresyonunu azaltır (.[21] ). Ayrıca, SLC17A4 ve AADAT gibi genlerdeki genetik varyantların tiroid hormonu regülasyonunda rol oynadığı tespit edilmiştir (.[21] ).
Post-transkripsiyonel düzenleme mekanizmaları da önemli ölçüde katkıda bulunur; mRNA stabilitesini ve translasyonunu etkileyen kısa kodlamayan RNA’lar olan mikroRNA’lar (miRNA’lar) da bunlara dahildir (.[6] ). Bir polimorfizm olan rs944289 , bir tümör baskılayıcı olarak işlev gören büyük bir intergenik kodlamayan RNA genini etkileyerek papiller tiroid karsinomuna yatkınlık yaratır (.[20], [37] ). Fosfatidilinozitol 3-kinaz sinyalizasyonu gibi mekanizmalarla protein modifikasyonu, 14-3-3 afinite yakalama ile hedefleri tanımlanan, hücresel süreçleri etkileyen kritik bir düzenleyici katmanı da oluşturur (.[38] ).
Birbirine Bağlı Ağlar ve Hastalık Yatkınlığı
Section titled “Birbirine Bağlı Ağlar ve Hastalık Yatkınlığı”Tiroid nodüllerinin patogenezi, birden fazla yolağın karmaşık etkileşimi ve bunların hiyerarşik düzenlenmesinden kaynaklanır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, tiroid nodülleri için tiroid kanserine kıyasla farklı genetik yatkınlıklar ortaya koymakta, bu da altta yatan mekanizmaların farklı olduğunu düşündürmektedir (.[2] ). PCNXL2’nin bir enhancer bölgesindeki rs12129938 ve OBFC1’in yukarı akışındaki rs7902587 gibi spesifik genetik lokuslar, tiroid kanseri riski ile ilişkilendirilmiştir (.[4] ). Bu bulgular, hastalığa yol açabilen karmaşık ağ etkileşimlerinin altını çizmektedir.
Serum TSH konsantrasyonu ile tiroid kanseri riski arasında ters bir ilişki mevcuttur (.[3]). Bu gözlem, TSH seviyelerinin sadece tiroid fonksiyonu için değil, aynı zamanda hastalık ilerlemesinde potansiyel bir faktör olarak da önemini vurgulamaktadır.FOXE1 geni içindeki genetik varyantlar, özellikle rs1867277 , USF1/USF2transkripsiyon faktörlerinin toplanmasını etkileyerek tiroid kanseri yatkınlığı sağlamaktadır (.[39] ). VEGF-A (vasküler endotelyal büyüme faktörü-A) ve IGFBP-5 (insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein 5) ekspresyonu, tiroid karsinomlarında da farklı şekilde düzenlenebilir ve tümör fenotiplerini etkiler (.[40] ).
Epidemiyolojik Kalıplar ve Demografik Etkiler
Section titled “Epidemiyolojik Kalıplar ve Demografik Etkiler”Popülasyon düzeyindeki epidemiyolojik çalışmalar, tiroid nodüllerinin prevalans ve insidans kalıplarına ve bunların tiroid fonksiyonu ve hastalık riskiyle ilişkisine ışık tutmuştur. Kapsamlı biyo bankaları ve vaka-kontrol çalışmalarını içeren araştırmalar, tiroid uyarıcı hormon (TSH) seviyeleri ile tiroid kanseri riski arasında ters bir ilişkiyi vurgulamıştır. Örneğin, HUNT çalışması, UK Biobank, FinnGen, deCODE ve diğer Avrupa popülasyonlarından elde edilen verileri birleştiren bir meta-analiz, daha yüksek TSH Poligenik Skorlarının (PGS) tiroid kanseri prevalansı ile ters orantılı olarak ilişkili olduğunu göstermiştir.[3]Bu bulgu, daha düşük TSH seviyeleri ile artmış tiroid kanseri riski arasında nedensel bir bağlantı düşündüren Mendelian randomizasyon analizleri tarafından ayrıca desteklenmiştir.[3]Çeşitli çalışmalardaki demografik analizler, tiroid kanseri kohortlarında tutarlı bir şekilde kadın baskınlığını göstermektedir; Hollanda, Ohio (USA) ve İspanya gibi ülkelerden Avrupa kökenli popülasyonlarda kadınlar genellikle vakaların %70-75’ini oluşturmaktadır.[4]Bu Avrupa popülasyonlarında tiroid kanseri için ortalama tanı yaşı tipik olarak 30’lu yaşların sonlarından 40’lı yaşların sonlarına kadar değişmektedir.[4]
Genetik Yatkınlık ve Popülasyonlar Arası Karşılaştırmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Popülasyonlar Arası Karşılaştırmalar”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), farklı popülasyonlarda tiroid fonksiyonunu ve tiroid kanserine yatkınlığı etkileyen genetik lokusları tanımlamada önemli rol oynamıştır. Örneğin, PDE8Bgenindeki varyantların, büyük bir aile tabanlı kohortta serum TSH seviyeleri ve genel tiroid fonksiyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur.[1]Tiroid kanseri riskine odaklanan ileri çalışmalar, Avrupa kökenli bireyleri hastalığa yatkın hale getiren 9q22.33 ve 14q13.3 kromozomal bölgelerinde yaygın varyantlar tanımlamıştır.[4]Sonraki GWAS çalışmaları, beş yeni tiroid kanseri risk lokusu tanımlayarak bu bilgiyi genişletmiş;PCNXL2 genindeki varyantlar için özel ilişkilendirmeler ve OBFC1 yakınında akla yatkın bağlantılar gözlenmiştir.[4] Popülasyonlar arası karşılaştırmalar, hem paylaşılan hem de farklı genetik etkileri ortaya koymaktadır; TSH seviyelerini etkileyen genetik varyantlar eMERGE gibi ağlar içinde hem Avrupa kökenli Amerikalılarda hem de Afrika kökenli Amerikalılarda tanımlanmış olsa da,[19] Avrupa meta-GWAS’ları ile Kore popülasyonlarındaki çalışmalar arasındaki karşılaştırmalar, TSH ile ilişkili varyantlar için etki büyüklüklerinin farklılık gösterebileceğini düşündürmektedir; bu da popülasyona özgü genetik altyapıların veya çevresel faktörlerin etkisine işaret etmektedir.[5]
Boylamsal Kohort Çalışmaları ve Biyobank İçgörüleri
Section titled “Boylamsal Kohort Çalışmaları ve Biyobank İçgörüleri”Büyük ölçekli prospektif kohort çalışmaları ve ulusal biyobankalar, tiroid rahatsızlıklarının uzun vadeli örüntüleri ve genetik temelleri hakkında değerli içgörüler sunmaktadır. Norveç’teki HUNT çalışması, 1984 yılında başlatılan, tekrarlanan anketlerle yürütülen popülasyon tabanlı bir sağlık çalışması olup, yaklaşık 70.000 katılımcının genotipini belirlemiş ve iyot açısından yeterli bir popülasyonda zaman içinde tiroid fonksiyonunu izlemiştir.[3]Benzer şekilde, deCODE genetics aracılığıyla kapsamlı bir şekilde incelenen İzlanda popülasyonu, yüz binlerce birey için kapsamlı tüm genom dizileme ve genotipleme verileri sağlamakta, bu da genetik varyantların TSH, fT3 ve fT4 gibi kantitatif özelliklerle ilişkilendirilmesini ve 1982’den 2010’a kadar ulusal kayıtlar aracılığıyla tiroid kanseri insidansının takip edilmesini mümkün kılmaktadır.[4]UK Biobank ve FinnGen dahil olmak üzere bu biyobank ölçekli kaynaklar, güçlü meta-analizleri ve Mendelyen randomizasyon çalışmalarını kolaylaştırmaktadır. Bu tür yaklaşımlar, TSH ile tiroid kanseri riski arasındaki ters ilişkiyi doğrulamada ve hastalık insidansı ile genetik yatkınlıkla ilişkili zamansal eğilimleri belirlemede kritik öneme sahip olmuştur.[3]
Metodolojik Yaklaşımlar ve Genellenebilirlik Hususları
Section titled “Metodolojik Yaklaşımlar ve Genellenebilirlik Hususları”Tiroid nodülleri ve ilişkili durumlar üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, genetik ve epidemiyolojik ilişkilendirmeleri belirlemek için çeşitli sağlam metodolojiler kullanmaktadır. Yaygın çalışma tasarımları arasında, veri birleştirildiğinde yüz binlerden bir milyondan fazla bireye kadar değişen örneklem büyüklüklerini içeren genom çapında büyük ölçekli ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), vaka-kontrol çalışmaları ve Mendel randomizasyonu bulunmaktadır.[4] Örneğin, eMERGE Ağı, farklı kökenlerdeki TSH düzeyleriyle ilişkili genetik varyantları incelemek için yaklaşık 17.000 bireyden elde edilen elektronik tıbbi kayıt verilerini kullanmaktadır.[19] Bu çalışmalar etkileyici istatistiksel güçten faydalansa da, temsil edilebilirlik ve genellenebilirlik önemli hususlardır. İzlanda, Hollanda, İspanya ve Amerika Birleşik Devletleri gibi birden fazla ülkede yapılan birçok sağlam çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır.[4] bu da daha çeşitli küresel popülasyonlarda ileri araştırmaları gerektirmektedir. Vaka ve kontrol grupları için farklı genotipleme platformları kullanıldığında ortaya çıkabilecek parti etkileri veya bilgi kaybı gibi metodolojik zorluklar, bulguların geçerliliğini ve güvenilirliğini sağlamak amacıyla dikkatlice değerlendirilmektedir.[20] Tüm çalışmalar, katılımcılardan bilgilendirilmiş onam alınması ve yerel etik kurullardan veya kurumsal inceleme kurullarından onay alınması dahil olmak üzere katı etik standartlara uymaktadır.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4745021 | TRPM3 | thyroid nodule |
| rs9952940 | EPB41L3 | thyroid nodule |
Tiroid Nodülü Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Tiroid Nodülü Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak tiroid nodülünün en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemde tiroid nodülleri var; bu benim de olacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Annemde tiroid nodülleri var; bu benim de olacağım anlamına mı geliyor?”Evet, yüksek bir olasılık var. Tiroid nodülleri sıklıkla ailelerde görülür, güçlü bir genetik yatkınlık olduğunu düşündürmektedir. Kesin olmamakla birlikte, annenizden gelen genetik yapınız bunları geliştirme yatkınlığınızı artırabilir.
2. Tiroid nodüllerinin yaygın olduğunu duydum. Etnik kökenim riskimi etkiler mi?
Section titled “2. Tiroid nodüllerinin yaygın olduğunu duydum. Etnik kökenim riskimi etkiler mi?”Evet, etnik kökeniniz bir rol oynayabilir. Birçok çalışma belirli popülasyonlara odaklanırken, araştırmalar tiroid nodüllerine karşı genetik yatkınlıkta etnik farklılıklar olabileceğini göstermektedir. Bu durum, çalışmalarda daha geniş popülasyon temsilinin neden bu kadar önemli olduğunu vurgulamaktadır.
3. Bazı insanlar neden çok sayıda nodül geliştirirken, diğerlerinde hiç gelişmez?
Section titled “3. Bazı insanlar neden çok sayıda nodül geliştirirken, diğerlerinde hiç gelişmez?”Bu durum, büyük ölçüde bireysel genetik farklılıklara bağlıdır. PDE8B, THADA ve TSHR gibi genlerdeki varyasyonlar, tiroid hormonu regülasyonunuzu ve hücre büyümenizi etkileyerek, diğer faktörlerden bağımsız olarak bazı bireyleri nodül geliştirmeye diğerlerinden daha yatkın hale getirir.
4. Bir nodülüm varsa, çocuklarımın tiroid kanserine yakalanma olasılığı yüksek mi demektir?
Section titled “4. Bir nodülüm varsa, çocuklarımın tiroid kanserine yakalanma olasılığı yüksek mi demektir?”Mutlaka değil. Araştırmalar, tiroid nodülleri için genetik yatkınlığın, tiroid kanseri için genetik yatkınlıktan farklı olabileceğini göstermektedir. Bazı genler kanserle bağlantılı olsa da, iyi huylu bir nodüle sahip olmak, sizin nodülünüze dayanarak çocuklarınızın malignite için yüksek risk altında olduğu anlamına gelmez.
5. Yaşlanıyorum; tiroid nodülleri hakkında daha fazla endişelenmek normal mi?
Section titled “5. Yaşlanıyorum; tiroid nodülleri hakkında daha fazla endişelenmek normal mi?”Endişelenmek yaygındır ve tiroid nodüllerinin prevalansı yaşla birlikte artar. Yaş bir faktör olmakla birlikte, genetik geçmişiniz de tiroidinizin zaman içinde nasıl çalıştığını etkiler ve bu da nodül gelişimine katkıda bulunabilir.
6. Doktorum bir nodül buldu; genetik test bunun kanser olup olmadığını söyleyebilir mi?
Section titled “6. Doktorum bir nodül buldu; genetik test bunun kanser olup olmadığını söyleyebilir mi?”Nodüllere yönelik genetik test, şu anda sizin nodülünüzün kanserli olup olmadığını belirlemek için rutin olarak kullanılmamaktadır. Malignite riskini değerlendirmede başlıca klinik odak, ultrason özellikleri ve TSH düzeylerini ve bazen de biyopsiyi içerir. Araştırmalar kanserle ilişkili genleri tanımlasa da, bireysel nodüller için standart bir tanı aracı değildir.
7. Belirli yiyecekler yemek veya farklı egzersiz yapmak, ailemde nodül varsa bunları önler mi?
Section titled “7. Belirli yiyecekler yemek veya farklı egzersiz yapmak, ailemde nodül varsa bunları önler mi?”Makale, nodül gelişimi üzerindeki beslenme veya egzersiz etkilerini özel olarak detaylandırmamaktadır. Sağlıklı bir yaşam tarzı her zaman faydalı olsa da, genetik yatkınlık nodül oluşumunda önemli bir rol oynamaktadır. Bu nedenle, optimal yaşam tarzı seçimleriyle bile, kalıtsal genetik faktörleriniz sizi yine de daha yatkın hale getirebilir.
8. TSH seviyelerim biraz dengesiz. Bu durum nodül oluşumu olasılığımı artırır mı?
Section titled “8. TSH seviyelerim biraz dengesiz. Bu durum nodül oluşumu olasılığımı artırır mı?”Evet, artırabilir. TSH seviyeleriniz tiroid sağlığı için çok önemlidir ve bu seviyeleri etkileyen genetik varyantlar, gerçekten de tiroid nodülü geliştirme yatkınlığınızı etkileyebilir.PDE8B, THADA ve TSHR gibi genlerin TSH’yi ve genel tiroid fonksiyonunu etkilediği bilinmektedir.
9. Kendimi iyi hissederken doktorum tiroidim için neden ultrason istedi?
Section titled “9. Kendimi iyi hissederken doktorum tiroidim için neden ultrason istedi?”Tiroid nodülleri genellikle başka nedenlerle yapılan görüntüleme sırasında tesadüfen saptanır, çünkü genellikle belirtiye neden olmazlar. Doktorunuz, kendinizi sağlıklı hissetseniz bile, erken teşhis ve potansiyel riskleri değerlendirmek açısından kritik öneme sahip olan, herhangi bir kitlenin varlığını, yapısını ve boyutunu değerlendirmek için ultrason kullandı.
10. Nodüller bu kadar yaygın olduğu için ailedeki herkes taranmalı mı?
Section titled “10. Nodüller bu kadar yaygın olduğu için ailedeki herkes taranmalı mı?”Makale, aile üyeleri için belirli tarama önerileri sağlamamaktadır. Ancak, tiroid nodüllerinin genetik bir temeli olduğunu ve özellikle yaşla birlikte yaygın olduğunu bilmek, eğer güçlü bir aile öykünüz varsa, kişisel ve ailevi risk faktörlerinizi doktorunuzla görüşmenin uygun izlemi belirlemek açısından iyi bir adım olduğu anlamına gelmektedir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler mevcut hale geldikçe güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Arnaud-Lopez L et al. “Phosphodiesterase 8B gene variants are associated with serum TSH levels and thyroid function.”Am J Hum Genet, 2008.
[2] Hwangbo, Y et al. Genome-Wide Association Study Reveals Distinct Genetic Susceptibility of Thyroid Nodules From Thyroid Cancer. J Clin Endocrinol Metab, 2018.
[3] Zhou W et al. “GWAS of thyroid stimulating hormone highlights pleiotropic effects and inverse association with thyroid cancer.”Nat Commun, 2020.
[4] Gudmundsson J et al. “A genome-wide association study yields five novel thyroid cancer risk loci.”Nat Commun, 2017.
[5] Kwak SH et al. “A genome-wide association study on thyroid function and anti-thyroid peroxidase antibodies in Koreans.”Hum Mol Genet, 2014.
[6] Porcu, E et al. A meta-analysis of thyroid-related traits reveals novel loci and gender-specific differences in the regulation of thyroid function. PLoS Genet, 2013.
[7] Gomez, J.M., et al. “Determinants of thyroid volume as measured by ultrasonography in healthy adults randomly selected.” Clin Endocrinol (Oxf), vol. 53, no. 5, 2000, pp. 629-34.
[8] Brunn, J., et al. “Volumetric analysis of thyroid lobes by real-time ultrasound (author’s transl).” Dtsch Med Wochenschr, vol. 106, no. 38, 1981, pp. 1338-40.
[9] Hegedus, L., et al. “Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives.” Endocr Rev, vol. 24, no. 1, 2003, pp. 102-32. PMID: 12582167.
[10] Mann, K. “Evaluation of risk in autonomously functioning thyroid nodules.” Exp Clin Endocrinol Diabetes, vol. 106, suppl 4, 1998, pp. S23-S26.
[11] Boelaert, K., et al. “Serum thyrotropin concentration as a novel predictor of malignancy in thyroid nodules investigated by fine-needle aspiration.” J Clin Endocrinol Metab, vol. 91, no. 11, 2006, pp. 4295-301.
[12] Huang, H et al. Thyroid-stimulating hormone, thyroid hormones, and risk of papillary thyroid cancer: a nested case-control study. Cancer Epidemiol Biomark Prev, 2017.
[13] Gudmundsson J et al. “Discovery of common variants associated with low TSH levels and thyroid cancer risk.”Nat Genet, 2012.
[14] Knudsen, N., et al. “Association of tobacco smoking with goiter in a low-iodine-intake area.” Arch Intern Med, vol. 162, no. 4, 2002, pp. 439-43.
[15] Brix, T. H., et al. “Major Role of Genes in the Etiology of Simple Goiter in Females: A Population-Based Twin Study.” J Clin Endocrinol Metab, vol. 84, no. 9, Sept. 1999, pp. 3071-75. PMID: 10487679.
[16] Tomaz, R.A., et al. “FOXE1 polymorphisms are associated with familial and sporadic nonmedullary thyroid cancer susceptibility.”Clin Endocrinol (Oxf), vol. 77, no. 6, 2012, pp. 926-33.
[17] Brcic, L., et al. “AATF and SMARCA2 Are Associated with Thyroid Volume in Hashimoto’s Thyroiditis Patients.” Scientific Reports, vol. 10, no. 1, 2020, p. 1878.
[18] Medici, M et al. A large-scale association analysis of 68 thyroid hormone pathway genes with serum TSH and FT4 levels. Eur J Endocrinol, 2011.
[19] Malinowski JR et al. “Genetic variants associated with serum thyroid stimulating hormone (TSH) levels in European Americans and African Americans from the eMERGE Network.”PLoS One, 2014.
[20] Son HY et al. “Genome-wide association and expression quantitative trait loci studies identify multiple susceptibility loci for thyroid cancer.”Nat Commun, 2017.
[21] Teumer, A et al. Genome-wide analyses identify a role for SLC17A4 and AADAT in thyroid hormone regulation. Nat Commun, 2019.
[22] Yu, Xiaoming, et al. “Effect of Iodine Intake on Thyroid Diseases in China.” N. Engl. J. Med., vol. 354, no. 26, 29 June 2006, pp. 2783-93. PMID: 16807415.
[23] Voelzke, H., et al. “Risk Factors for Goiter in a Previously Iodine-Deficient Region.” Exp Clin Endocrinol Diabetes, vol. 113, no. 9, Oct. 2005, pp. 507-15. PMID: 16208535.
[24] Ittermann, T., et al. “Smoking as a Risk Factor for Thyroid Volume Progression and Incident Goiter in a Region with Improved Iodine Supply.” Eur J Endocrinol, vol. 159, no. 6, Dec. 2008, pp. 761-66. PMID: 18955562.
[25] Knudsen, N., et al. “Alcohol consumption is associated with reduced prevalence of goitre and solitary thyroid nodules.” Clin Endocrinol (Oxf), vol. 55, no. 1, 2001, pp. 41-46.
[26] Hansen, P. S., et al. “Genetic and Environmental Causes of Individual Differences in Thyroid Size: A Study.”J Clin Endocrinol Metab, vol. 89, no. 5, May 2004, pp. 2008-12. PMID: 15126532.
[27] Tarnoki, Adam D., et al. “Genetic and Environmental Influence on Thyroid Gland Volume and Thickness of Thyroid Isthmus: A Twin Study.” Arch. Endocrinol. Metab., vol. 59, no. 6, Nov.-Dec. 2015, pp. 487-94. PMID: 26649727.
[28] Grasberger, H et al. A familial thyrotropin (TSH) receptor mutation provides in vivo evidence that the inositol phosphates/Ca2+ cascade mediates TSH action on thyroid hormone synthesis. J Clin Endocrinol Metab, 2007.
[29] Horvath, A et al. Haplotype analysis of the promoter region of phosphodiesterase type 8B (PDE8B) in correlation with inactivating PDE8B mutation and the serum thyroid-stimulating hormone levels. Thyroid, 2010.
[30] Ruhla, S et al. A high normal TSH is associated with the metabolic syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 2010.
[31] Nakazato, M et al. Thyroglobulin repression of thyroid transcription factor 1 (TTF-1) gene expression is mediated by decreased DNA binding of nuclear factor I proteins which control constitutive TTF-1 expression. Mol Cell Biol, 2000.
[32] Moeller, LC et al. Hypothyroidism in thyroid transcription factor 1 haploinsufficiency is caused by reduced expression of the thyroid-stimulating hormone receptor. Mol Endocrinol, 2003.
[33] Mountjoy, KG et al. Insulin receptor regulation in cultured human tumor cells. Cancer Res, 1983.
[34] Ohuchi, H et al. FGF10 acts as a major ligand for FGF receptor 2 IIIb in mouse multi-organ development. Biochem Biophys Res Commun, 2000.
[35] Cuesta, I et al. The forkhead factor FoxE1 binds to the thyroperoxidase promoter during thyroid cell differentiation and modifies compacted chromatin structure. Mol Cell Biol, 2007.
[36] Zou, M et al. FHIT gene abnormalities in both benign and malignant thyroid tumours. Eur J, 1999.
[37] Jendrzejewski, J et al. The polymorphism rs944289 predisposes to papillary thyroid carcinoma through a large intergenic noncoding RNA gene of tumor suppressor type. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012.
[38] Dubois, F et al. Differential 14-3-3 affinity capture reveals new downstream targets of phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Mol Cell Proteomics, 2009.
[39] Landa, I et al. The variant rs1867277 in FOXE1 gene confers thyroid cancer susceptibility through the recruitment of USF1/USF2 transcription factors. PLoS Genet, 2009.
[40] Salajegheh, A et al. Single nucleotide polymorphisms and mRNA expression of VEGF-A in papillary thyroid carcinoma: potential markers for aggressive phenotypes. Eur J Surg Oncol, 2011.