Trombositopeni
Giriş
Trombositopeni, kanda anormal derecede düşük sayıda trombosit (aynı zamanda trombositler olarak da bilinir) ile karakterize tıbbi bir durumdur. Trombositler, pıhtı oluşturarak ve hasarlı kan damarlarını onararak kanamayı durdurma süreci olan hemostazda hayati bir rol oynayan önemli kan bileşenleridir. Sağlıklı bir yetişkinin kan mikrolitresi başına genellikle 150.000 ila 450.000 trombosit arasında değişen bir trombosit sayısı bulunur. Trombositopeni, trombosit sayıları bu normal aralığın altına düştüğünde genellikle klinik olarak tanımlanır; orta ila şiddetli formları ise en düşük trombosit değerleri 100 × 10^9/L'nin altında olduğunda özellikle belirtilir.[1] Bu azalma, kanın etkili bir şekilde pıhtılaşma yeteneğini bozarak kanama riskinin artmasına yol açabilir.
Biyolojik Temel
Trombositopeninin altında yatan biyolojik mekanizmalar çeşitlidir; kemik iliğinde trombosit üretimi sorunlarını, trombositlerin artan yıkımını veya dalak gibi organlarda sekestrasyonunu içerir. Genetik faktörler bu süreçleri önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, 13. kromozomda yer alan SPRY2 (Sprouty reseptör tirozin kinaz sinyal antagonist 2) geni, reseptör tirozin kinazların endojen bir inhibitörü olarak rolü aracılığıyla trombosit fonksiyonunu düzenlemede rol oynamaktadır. Araştırmalar, LOC729479 ve SPRY2 arasındaki intergenik bölgede bulunan tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs9574547'ın minör allelinin, orta ila şiddetli postoperatif trombositopeni insidansının azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.[1] Bu genetik ilişkilendirmeleri anlamak, trombosit homeostazını yöneten karmaşık moleküler yollar hakkında değerli bilgiler sağlamaktadır.
Klinik Önemi
Trombositopeni, küçük morluklar ve peteşiden, hayatı tehdit edici olabilen şiddetli iç kanamalara kadar çeşitli kanama belirtilerine neden olma potansiyeli nedeniyle önemli klinik öneme sahiptir. Bu durum, enfeksiyonlar, otoimmün bozukluklar, bazı ilaçlar, belirli kanserler ve cerrahi işlemlerin bir komplikasyonu olarak dahil olmak üzere birçok nedenden kaynaklanabilir. Postoperatif trombositopeni, özellikle koroner arter baypas grefti (CABG) gibi büyük ameliyatları takiben iyi bilinen bir komplikasyondur. CABG sonrası orta ila şiddetli trombositopeni gelişen hastalar, inme, akut böbrek hasarı (AKI) ve artan mortalite dahil olmak üzere olumsuz sonuçlar için artan bir riskle karşı karşıyadır.[1] Klinik olarak farklı diğer formlar arasında heparin kaynaklı trombositopeni (HIT) ve gebelik sırasında ortaya çıkabilen gestasyonel trombositopeni bulunmaktadır.[2], [3] Doğru tanı ve zamanında yönetim, şiddetli komplikasyonları önlemek ve hasta prognozunu iyileştirmek için kritik öneme sahiptir.
Sosyal Önem
Trombositopeninin sosyal etkisi kayda değerdir; hasta refahını, sağlık hizmetleri kaynaklarının kullanımını ve halk sağlığını etkilemektedir. Sık görülen bir tıbbi komplikasyon olarak, uzamış hastane yatışlarına, artan tedavi maliyetlerine ve uzun iyileşme sürelerine yol açarak sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturabilir. Etkilenen bireyler için bu durum, yaşam kalitelerini düşürebilir; sürekli tıbbi dikkat ve bazen yaşam tarzı düzenlemeleri gerektirebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları gibi genetik araştırmalardaki ilerlemeler, trombositopeniye genetik yatkınlıkları belirlemede önemli rol oynamaktadır. Bu keşifler, geliştirilmiş risk değerlendirmesi, kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesi ve yeni önleyici tedbirler için zemin hazırlamaktadır. Bu tür çabalar, kanama komplikasyonlarıyla ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmak, böylece hasta güvenliğini artırmak ve bu durumun genel toplumsal yükünü hafifletmek için hayati öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Yürütülen genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), Avrupa kökenli 860 hastadan oluşan bir keşif kohortunu ve ardından 296 hastadan oluşan daha küçük bir replikasyon kohortunu içermekteydi.[1] Replikasyon, rs9574547 ile olan ilişkiyi başarıyla doğrulamış olsa da, replikasyon kohortunun nispeten mütevazı boyutu, daha küçük etki büyüklüklerine veya daha düşük minör allel frekanslarına sahip genetik varyantları saptama veya doğrulama gücünü sınırlayabilir. Ayrıca, keşif ve replikasyon kohortları arasında farklı genotipleme platformlarının kullanılması, işaretçi imputasyonunu gerektirmiştir; bu durum, 0,4'ün altında bir bilgi ölçüsüne sahip işaretçilerin dışlanması gibi titiz kalite kontrol önlemlerine rağmen, doğası gereği genotipik verilere belirli bir belirsizlik derecesi katmaktadır.[1] Tanımlanan varyant, rs9574547, orta ila şiddetli postoperatif trombositopeni geliştirme riskindeki atfedilebilir varyansın yalnızca %3,41'ini açıklamaktaydı; bu durum, istatistiksel olarak anlamlı olsa da, bireysel katkısının küçük olduğunu ve henüz keşfedilmeyi bekleyen birçok başka genetik faktörün bulunduğu karmaşık bir poligenik mimariyi düşündürmektedir.[1]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Özgüllük
Bu araştırmanın önemli bir sınırlaması, tüm çalışma katılımcılarının yalnızca Avrupa kökenli olması nedeniyle bulgularının kısıtlı genellenebilirliğidir.[1] Bu demografik özgüllük, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin, farklı genetik mimarilerin ve varyant frekanslarının hastalık yatkınlığını etkileyebileceği diğer etnik kökenlerden bireylere uygulanabilir veya doğrudan çevrilebilir olmayabileceği anlamına gelmektedir.[4] Dahası, çalışma oldukça spesifik bir klinik fenotipe odaklanmıştır: Koroner Arter Bypass Grefti (CABG) ameliyatından sonra spesifik olarak ortaya çıkan orta ila şiddetli trombositopeni (en düşük trombosit sayısının < 100 × 10^9/L olarak tanımlanmıştır).[1] Hassas olmasına rağmen, bu dar tanım, CABG ameliyatıyla ilişkili benzersiz fizyolojik streslerin ve terapötik müdahalelerin gözlemlenen trombosit yanıtlarını muhtemelen etkilemesi nedeniyle, sonuçların diğer trombositopeni formlarına veya genel popülasyondaki trombosit sayısı varyasyonlarına uygulanabilirliğini sınırlar.
Karmaşık Etiyoloji ve Hesaba Katılmayan Faktörler
Tanımlanan genetik varyant tarafından açıklanan varyansın mütevazı oranı, trombositopeninin karmaşık ve çok faktörlü etiyolojisini vurgulamakta, önemli "eksik kalıtsallığın" varlığını ve çevresel faktörler ile gen-çevre etkileşimlerinin önemli etkisini düşündürmektedir.[1] Çalışma, yaş, kardiyopulmoner baypas süresi ve intraoperatif veya postoperatif kan ürünü kullanımı gibi bazı temel klinik ve prosedürel karıştırıcı faktörleri hesaba katmış olsa da, kayıt altına alınmamış eşlik eden hastalıklar veya diğer çevresel maruziyetlerin karıştırıcı değişkenler olarak hareket etmesi ve böylece gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri etkilemesi mümkündür.[1] Kardiyak cerrahi sonrası trombosit azalmasının kesin nedenleri ve bu tür trombositopeniyi olumsuz sonuçlara bağlayan mekanizmaların büyük ölçüde bilinmediği kabul edilse de, araştırma, bu duruma yol açan karmaşık etkileşimi tam olarak aydınlatmak için genetik, çevresel ve klinik verileri birleştiren kapsamlı çalışmalara duyulan sürekli ihtiyacın altını çizmektedir.[1]
Varyantlar
Genetik varyantlar, trombosit üretimi, fonksiyonu ve toplam sayısını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır ve trombositopeni gibi durumlar için çıkarımları vardır. Bu varyantların çoğu, trombosit biyolojisinde veya daha geniş hematopoetik süreçlerde doğrudan yer alan genleri etkiler. Bu genetik etkileri anlamak, değişmiş trombosit sayılarına karşı bireysel yatkınlığı aydınlatabilir.
Trombosit fonksiyonunu ve yapısını doğrudan etkileyen genlerdeki varyantlar temel katkıda bulunanlardır. Örneğin, PEAR1 (Platelet Endothelial Aggregation Receptor 1), kan pıhtısı oluşumunda temel bir adım olan trombosit agregasyonunu düzenlemek için kritik bir reseptördür. rs12048392 ve rs12566888 gibi genetik varyasyonlar, PEAR1'in aktivitesini değiştirebilir, böylece trombositlerin çeşitli uyaranlara nasıl yanıt verdiğini ve agregate olduğunu etkileyebilir, bu da genel trombosit fonksiyonunu etkileyebilir ve trombositopeni gibi durumlara katkıda bulunabilir.[5] Benzer şekilde, TUBB1 (Tubulin Beta 1 Class I), trombosit yapısını korumak için esastır ve trombositleri üreten öncü hücreler olan megakaryositlerden proplateletlerin oluşumunda rol oynar. TUBB1'deki rs34524896 ve rs415064 gibi varyantlar, bu karmaşık süreçleri etkileyerek potansiyel olarak değişmiş trombosit morfolojisine veya sayısına yol açabilir.[6] ARHGEF11 (Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor 11), megakaryosit olgunlaşması ve trombosit salınımının karmaşık süreçleri de dahil olmak üzere hücre şeklini ve hareketini düzenleyen bir yolak olan Rho GTPaz sinyalizasyonunda rol oynar. rs6670563 varyantı bu sinyalizasyonu etkileyerek trombositlerin üretimini veya ömrünü etkileyebilir.
Diğer varyantlar daha geniş hematopoetik düzenlemeyi ve kan hücresi özelliklerini etkiler. HBS1L ve MYB arasındaki intergenik bölgedeki genetik varyasyonlar, özellikle rs9376092, trombosit sayısı da dahil olmak üzere çeşitli kan hücresi özellikleriyle ilişkilendirilmesiyle iyi bilinmektedir. MYB (MYB Proto-Oncogene, Transcriptional Regulator), hematopoetik kök hücrelerin megakaryositler de dahil olmak üzere çeşitli kan hücresi soylarına gelişimi ve farklılaşması için gerekli kritik bir transkripsiyon faktörüdür.[7] Bu bölgedeki değişiklikler bu nedenle trombositlerin üretim oranını etkileyebilir ve trombositopeni gibi durumlara yol açabilir. ZNF831 (Zinc Finger Protein 831), gen ekspresyonunu düzenlediği bilinen bir transkripsiyon faktörü türü olan bir çinko parmak proteini kodlar ve varyantı rs12480733 hematopoetik süreçlerde yer alan genlerin hassas kontrolünü etkileyebilir.[6] Ek olarak, STK38 (Serine/Threonine Kinase 38), hücre döngüsü ilerlemesi ve apoptozda rol oynar; bunlar, rs4236051 gibi varyantlar tarafından bozulursa megakaryositlerin çoğalmasını ve hayatta kalmasını etkileyebilecek, dolaylı olarak trombosit sayılarını etkileyebilecek temel süreçlerdir.
Birçok başka varyant, intergenik bölgelerde veya trombosit biyolojisiyle doğrudan bağlantısı hala aydınlatılmakta olan genler içinde yer almaktadır, ancak düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla trombosit sayısı varyasyonuna katkıda bulunabilirler. Örneğin, rs77001541 varyantı, hücre büyümesini ve farklılaşmasını etkileyen EGF (Epidermal Growth Factor) ile lipid metabolizmasında rol oynayan ELOVL6 (ELOVL Fatty Acid Elongase 6) arasındaki intergenik bir bölgede bulunur. Bu tür düzenleyici bölgelerdeki genetik değişiklikler, trombosit üretimiyle ilgili hücre proliferasyonu veya farklılaşma yollarını etkileyebilecek yakındaki genlerin ekspresyonunu incelikle değiştirebilir.[8] Benzer şekilde, rs117246523 psödogenler SMU1P1 ve KRT8P45 arasında yer alırken, rs12905925 PLEKHO2 ve ANKDD1A arasındadır. Bu kodlama yapmayan bölgelerdeki varyasyonlar, güçlendirici aktivite veya kromatin yapısı gibi mekanizmalar aracılığıyla gen düzenlemesini etkileyebilir, potansiyel olarak megakaryopoeziyi etkileyebilir.[9] rs60176657 varyantı, DNAAF3-AS1 ve DNAAF3 (Dynein Axonemal Assembly Factor 3) ile ilişkilidir; burada DNAAF3 siliyer montajdaki rolüyle bilinir ve antisens RNA'sı ekspresyonunu modüle edebilir, potansiyel olarak trombosit homeostazını dolaylı olarak etkileyebilecek daha geniş hücresel etkilere yol açabilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12048392 rs12566888 |
PEAR1 | thrombocytopenia platelet count |
| rs6670563 | ARHGEF11 | thrombocytopenia |
| rs77001541 | EGF - ELOVL6 | thrombocytopenia |
| rs34524896 rs415064 |
TUBB1 | platelet count platelet-to-lymphocyte ratio CLIP2/DNAJA2 protein level ratio in blood thrombocytopenia erythrocyte count |
| rs4236051 | STK38 | platelet count thrombocytopenia |
| rs117246523 | SMU1P1 - KRT8P45 | thrombocytopenia |
| rs60176657 | DNAAF3-AS1, DNAAF3 | thrombocytopenia pyroglutamine measurement |
| rs12905925 | PLEKHO2 - ANKDD1A | thrombocytopenia |
| rs9376092 | HBS1L - MYB | myeloproliferative disorder hemoglobin E disease SUSD1/THPO protein level ratio in blood ESAM/THPO protein level ratio in blood thrombocytopenia |
| rs12480733 | ZNF831 | platelet count thrombocytopenia |
Trombositopeninin Tanımı ve Ölçümü
Trombositopeni, dolaşımdaki kanda trombosit sayısının azalmasıyla karakterize bir durum olarak kesin bir şekilde tanımlanır. Klinik pratikte, özellikle ameliyat sonrası komplikasyonlar bağlamında, ameliyat sonrası trombositopeni için temel bir tanısal kriter, 100 × 10^9/L'nin altında bir minimum (nadir) trombosit değeridir.[10] Tersine, normal bir ameliyat sonrası trombosit sayısı, 150 × 10^9/L'yi aşan bir minimum değer olarak kabul edilir.[10] Bu özel eşikler, tanıya ve kan ürünü transfüzyonları ihtiyacı gibi klinik karar alma süreçlerine rehberlik eden operasyonel tanımlar olarak hizmet eder.[10] Trombosit düzeylerinin ölçümü, tipik olarak tam kan örneklerinin laboratuvar analizi yoluyla gerçekleştirilir.[10]
Klinik Sınıflandırma ve Şiddet
Trombositopeni, şiddetine ve altta yatan etiyolojisine göre sınıflandırılır; "orta ila şiddetli ameliyat sonrası trombositopeni" ise 100 × 10^9/L'den daha düşük bir en düşük trombosit sayısı ile tanımlanan önemli bir klinik kategoridir.[10] Bu spesifik şiddet derecelendirmesi klinik olarak önemlidir, zira akut böbrek hasarı, inme ve koroner arter baypas greftleme (CABG) ameliyatını takiben artmış mortalite riski dahil olmak üzere olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilmiştir.[10] Genel ameliyat sonrası formların ötesinde, spesifik nosolojik sistemler, heparine maruz kalmayla tetiklenen heparin kaynaklı trombositopeni[2] ve gebelik sırasında ortaya çıkan gestasyonel trombositopeni[3] gibi farklı alt tipleri tanır. Bu sınıflandırmalar, hastalığın ilerlemesini anlamak ve hedefe yönelik terapötik müdahalelere rehberlik etmek için çok önemlidir.
Kavramsal Çerçeveler ve Terminoloji
Trombositopeni, "kalitatif bir özellik" veya "kantitatif bir trombositopeni özelliği" olarak tanımı da dahil olmak üzere farklı çerçeveler kullanılarak kavramsallaştırılabilir ve incelenebilir.[10] Kalitatif bir özellik olarak ele alındığında, odak noktası, orta ila şiddetli postoperatif trombositopeni için < 100 × 10^9/L eşik değeri gibi belirli bir kesme noktasıyla belirlenen ikili bir sonuçtur (durumun varlığı veya yokluğu).[10] Aksine, onu kantitatif bir özellik olarak görmek, bir popülasyondaki ince genetik ilişkileri veya varyasyonları ortaya çıkarabilen sürekli trombosit sayım değerlerinin analizine olanak tanır.[10] Temel terminoloji, gözlemlenen en düşük trombosit sayımını temsil eden "nadir trombosit değeri" ve trombositlerin uyaranlara karşı fonksiyonel yanıtını tanımlayan, tüketimlerini ve genel dolaşımdaki sayılarını etkileyen bir faktör olan "trombosit reaktivitesi"ni içerir.[10] Ayrıca, genetik çalışmalar, LOC729479 ve SPRY2 arasındaki genler arası bölgede yer alan rs9574547 gibi, postoperatif trombositopeni insidansı ile ilişkili varyantları tanımlamaktadır.[10]
Klinik Prezentasyon ve Şiddet
Trombositopeni, klinik olarak dolaşımdaki trombosit sayısında bir azalma ile karakterizedir ve kantitatif olarak 100 × 10^9/L'nin altında bir minimum (nadir) trombosit değeri ile tanımlanır, bu da orta ila şiddetli formları gösterir. Tersine, normal bir ameliyat sonrası trombosit sayısı tipik olarak 150 × 10^9/L'nin üzerindedir.[10] Bu durum, özellikle koroner arter bypass greft (CABG) ameliyatı sonrası gibi belirli klinik bağlamlarda gözlemlenir; burada kantitatif olarak ölçülmesine rağmen kalitatif bir özellik olarak kabul edilebilir.[10] Şiddet, bireyler arasında önemli ölçüde değişebilir; örneğin, bir KABG hastaları kohortunda, %46'sı orta ila şiddetli ameliyat sonrası trombositopeni geliştirirken, %31'i normal trombosit sayısını korudu.[10]
Ölçüm ve Tanı Kriterleri
Trombositopeni için birincil tanı yaklaşımı, tüm kanda trombosit sayılarının objektif ölçümünü içerir. Trombosit sayıları (trombosit × 10^9/L olarak ifade edilir) zaman içinde, genellikle ameliyat gününe göre -3. günden +10. güne kadar uzanan perioperatif dönemde izlenir ve kaydedilen en düşük değer nadir trombosit sayısı olarak adlandırılır.[10] Basit niceliksel ölçümün ötesinde, araştırma yöntemleri ex vivo trombosit analizini içerir; burada trombositler tüm kandan izole edilir ve trombosit aktivasyonu ve tüketiminin altında yatan mekanizmaları anlamak için SPRY2 gibi protein ekspresyonları agonist stimülasyonundan önce ve sonra ölçülür.[10] Bu detaylı analizler, genellikle trombosit aktivasyonu ve ardından gelen tüketim ile bağlantılı olan azalmış trombosit sayılarının biyolojik temelini anlamaya yardımcı olur.[10]
Klinik Bağlam ve Prognostik Önemi
Trombositopeninin görülme sıklığı, çeşitli çalışma kohortlarında farklı oranlarda hastanın bu durumu geliştirmesiyle bireyler arası değişkenlik gösterir ve fenotipik çeşitliliği ortaya koymaktadır.[10] Tanısal olarak, postoperatif trombositopeni, akut böbrek hasarı, inme ve CABG cerrahisi sonrası artmış mortalite riski gibi olumsuz klinik sonuçlarla güçlü bir şekilde ilişkili olması nedeniyle önemli prognostik çıkarımlara sahiptir.[10] Dahası, genetik faktörler bu değişkenliğe katkıda bulunur; örneğin, LOC729479 ve SPRY2 arasındaki intergenik bölgede yer alan rs9574547 minor alleli, orta ila şiddetli postoperatif trombositopeninin azalmış insidansı ve daha yüksek postoperatif minimum trombosit sayıları ile anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir; bu da hastanın riskini ve trombosit düşüşünün şiddetini etkileyen genetik bir yatkınlığı düşündürmektedir.[10]
Trombositopeni Nedenleri
Anormal derecede düşük trombosit sayıları ile karakterize trombositopeni, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve bu faktörler arasındaki karmaşık etkileşimlerin bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir durumdur. Çeşitli etiyolojisini anlamak, hem önleme hem de tedavi stratejileri için çok önemlidir.
Genetik Yatkınlık ve Trombosit Regülasyonu
Genetik faktörler, bir bireyin trombositopeniye yatkınlığında önemli bir rol oynar ve çok sayıda kalıtsal varyant bu özelliğe katkıda bulunur. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), trombosit sayısı ve fonksiyonundaki varyasyonlarla ilişkili çeşitli lokuslar tanımlamış olup, bu durumun altında yatan poligenik bir mimariyi işaret etmektedir.[11] Bu genetik varyasyonlar, megakaryosit gelişimi, trombosit üretim hızları ve dolaşımdaki ömürleri dahil olmak üzere trombosit homeostazının çeşitli yönlerini etkileyebilir.
Genetik bir etkinin dikkat çekici bir örneği, 13. kromozom üzerindeki LOC729479 ve SPRY2 arasındaki intergenik bölgedir; burada rs9574547'ın minör alleli, orta ila şiddetli postoperatif trombositopeni insidansının azalmasıyla önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir.[10] SPRY2 bir Sprouty reseptör tirozin kinaz sinyal antagonisti olup, araştırmalar modüle edilmiş ekspresyonunun, trombosit inhibe edici ve trombosit aktive edici faktörlerin dengesini etkileyerek trombosit sayısı düşüşüne karşı koruma sağlayabileceğini öne sürmektedir.[10] SPRY2 ekspresyonu trombositlerde doğrulanmış ve aktivasyonu belirgin moleküler ağırlık değişikliklerine yol açsa da, rs9574547'ın SPRY2 fonksiyonunu nasıl etkilediği ve bunun sonucunda trombosit seviyelerini nasıl etkilediği kesin mekanizma daha fazla araştırma gerektirmektedir.[10] ANKRD26 ve LRRC16A/CARMIL1 gibi genlerdeki diğer genetik varyantlar da sırasıyla değişmiş trombosit agregasyonu ve azalmış trombosit sayısı düşüşü ile ilişkilendirilmiştir.[12]
Cerrahi ve Prosedürel Tetikleyiciler
Çevresel ve prosedürel faktörler, özellikle klinik ortamlarda, trombositopeni gelişimine kritik katkıda bulunan unsurlardır. Koroner arter baypas greft (CABG) ameliyatı gibi majör cerrahi müdahaleler, özellikle kardiyopulmoner baypas (CPB) içerdiğinde, postoperatif trombositopeni için iyi bilinen tetikleyicilerdir.[10] CPB'nin tetiklediği inflamatuvar yanıt, yaygın trombosit aktivasyonu, tüketimi ve disfonksiyonuna yol açarak, sonuçta dolaşımdaki trombosit sayısında azalmaya neden olabilir.[13] Ek olarak, intraoperatif ve postoperatif kan veya kan ürünleri uygulaması da trombosit sayımlarında önemli değişikliklerle ilişkili olabilir.[10] Cerrahi stresin ötesinde, bazı ilaçlar trombosit üretimi veya fonksiyonuna müdahale ederek trombositopeniye neden olabilir. Örneğin, reseptör tirozin kinaz inhibitörü olarak işlev gören bazı anti-kanser ajanlarının trombosit fonksiyonunda önemli anormalliklere neden olduğu bilinmektedir.[10] Ayrıca, yaş gibi demografik değişkenler postoperatif trombositopeniye katkıda bulunan faktörler olarak tanımlanmıştır; bu da yaşa bağlı fizyolojik değişikliklerin veya komorbiditelerin bir bireyin trombosit dinamiklerini ve stres faktörlerine karşı direncini etkileyebileceğini düşündürmektedir.[10]
Trombositopenide Gen-Çevre Etkileşimleri
Trombositopeninin ortaya çıkışı, bireyin genetik yatkınlığının belirli çevresel veya prosedürel zorluklara verdiği yanıtı değiştirdiği karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden sıklıkla kaynaklanır. Buna önemli bir örnek, genetik varyantlar ile cerrahi stres arasındaki etkileşimdir; örneğin, CABG ameliyatı sonrası postoperatif trombositopeni ile rs9574547 arasındaki ilişki.[10] LOC729479 / SPRY2 intergenik bölgesindeki bu spesifik SNP, riski önemli ölçüde değiştirerek, bu komplikasyonun gelişimindeki atfedilebilir varyansın kayda değer bir yüzdesini açıklamaktadır.[10] Bu durum, belirli bir genetik geçmişin, çevresel olarak indüklenen trombosit sayısındaki azalmaya karşı ya hassasiyeti artırabileceğini ya da koruma sağlayabileceğini göstermektedir.
Bu tür etkileşimler, genetik varyasyonların bir bireyin trombosit sisteminin, ameliyat sırasında oluşan enflamatuar ortam veya belirli farmakolojik ajanlara maruz kalma dahil olmak üzere, dış uyaranlara nasıl yanıt verdiğini modüle edebileceğini ima etmektedir. Reseptör tirozin kinaz sinyalizasyonunu düzenlemede rol oynayan SPRY2 geni, trombositleri ya inhibe eden ya da aktive eden faktörlerin hassas dengesini koruyarak, bu zorluklara karşı trombosit yanıtlarını düzenlemede muhtemelen bir rol oynamaktadır.[10] Sonuç olarak, bu yoldaki genetik farklılıklar, bir bireyin çevresel stresörlerle karşılaştığında normal trombosit sayılarını sürdürme doğal kapasitesini belirleyebilir ve trombositopeni geliştirme genel risklerini etkileyebilir.[10]
Trombosit Homeostazı ve Fonksiyonu
Trombositopeni, vücudun pıhtı oluşturma ve kanamayı durdurma yeteneğini bozabilen, anormal derecede düşük dolaşımdaki trombosit sayısı ile karakterizedir. Trombositler, megakaryositlerden türeyen, primer hemostaz ve yara iyileşmesi için esansiyel olan küçük, çekirdeksiz hücresel fragmanlardır.[10] Fonksiyonları, trombin, kollajen reseptör agonisti konvulksin veya epinefrin ve ADP ile ko-stimülasyon gibi çeşitli agonistler tarafından başlatılan, proteazla aktive olan reseptörler (PAR) ve Glikoprotein VI (GPVI) gibi spesifik yüzey reseptörlerine bağlanan karmaşık bir aktivasyon kaskadına dayanır.[10] Bu aktivasyon, özellikle CD62 (P-selektin) yukarı regülasyonu olmak üzere, trombosit morfolojisinde ve yüzey protein ekspresyonunda hızlı bir değişikliğe yol açarak trombosit agregasyonunu ve adezyonunu kolaylaştırır.[10] Postoperatif trombositopeni gibi durumlarda dolaşımdaki trombosit sayısında gözlenen azalma, genellikle artan trombosit aktivasyonu ve ardından gelen tüketimden kaynaklanır ve bu hassas homeostatik dengedeki bir bozulmayı vurgular.[10]
Trombosit Aktivitesinin Moleküler Düzenlenmesi
Trombosit aktivasyonu ve fonksiyonu, reseptör tirozin kinazlar (RTK'ler) ve onların aşağı akım sinyal kaskatlarını içerenler de dahil olmak üzere, karmaşık moleküler ve hücresel yollarla sıkı bir şekilde düzenlenir. RTK'ler, aktivasyon üzerine, trombosit integrin aktivasyonu ve genel reaktivitesinde önemli bir rol oynayan mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu gibi hücre içi sinyal yollarını başlatan kritik hücre yüzeyi reseptörleridir.[14] SPRY2 (Sprouty reseptör tirozin kinaz Sinyal Antagonisti 2), büyüme faktörü reseptörüne bağlı protein 2 (GRB2) gibi adaptör proteinler ile aktive olmuş RTK'ler arasındaki etkileşimi engelleyerek Ras/MAPK gibi yolları modüle eden, RTK sinyalizasyonunun endojen bir inhibitörü olarak görev yapar.[15] Araştırmalar, SPRY2 proteininin insan trombositlerinde eksprese edildiğini ve agonist stimülasyonu üzerine moleküler ağırlığının değiştiğini, bunun da trombosit aktivasyonunun düzenlenmesinde rol aldığını düşündürmektedir.[10] SPRY2'nin trombositlerdeki rolünü anlamak, trombosit aktive edici ve inhibitör faktörlerin dengesini ince ayarlayarak, aşırı kanama riskleri indüklemeden trombosit aktivitesini kontrol etmek için yeni terapötik yollar sunabilir.[10]
Trombosit Sayısı Üzerindeki Genetik Etkiler
Genetik mekanizmalar, bireyleri trombositopeniye yatkınlık da dahil olmak üzere trombosit sayısı ve fonksiyonundaki varyasyonlara yatkınlaştırmada kritik bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), trombosit özellikleriyle ilişkili çeşitli genetik lokuslar tanımlayarak kalıtsal yatkınlıklara dair anlayışımıza katkıda bulunmuştur.[11] Önemli bir bulgu, 13. kromozomdaki LOC729479 ve SPRY2 arasındaki intergenik bölgede yer alan rs9574547 adlı tek nükleotid polimorfizmini (SNP), orta ila şiddetli postoperatif trombositopeni insidansının azalmasıyla ilişkilendirmektedir.[10] Bu genetik varyantın, SPRY2'nin ekspresyonunu veya fonksiyonunu modüle ettiği, böylece trombositlerdeki genel RTK sinyalizasyon reostasını etkilediği ve trombosit sayılarını etkilediği hipotez edilmektedir.[10] Bu tür düzenleyici elementlerin ve bunların gen ekspresyonu paternleri üzerindeki etkilerinin tanımlanması, trombosit sayısı varyasyonlarının ve hastalık yatkınlığının altında yatan genetik mimariye dair içgörüler sunmaktadır.
Postoperatif Trombositopeninin Patofizyolojisi
Postoperatif trombositopeni, özellikle koroner arter baypas greft (CABG) ameliyatı gibi prosedürleri takiben, karmaşık doku ve organ düzeyindeki etkileşimlerden ve sistemik sonuçlardan kaynaklanan önemli bir patofizyolojik endişedir. Kardiyak cerrahi, özellikle kardiyopulmoner baypas ile birlikte, hem perioperatif disfonksiyon hem de postoperatif hiperreaktivite dahil olmak üzere trombosit fonksiyonunda akut değişikliklere yol açabilen dramatik bir inflamatuar yanıtı indükler.[13] Bu inflamatuar durum ve değişmiş trombosit fonksiyonu, sıklıkla artmış trombosit aktivasyonu ve ardından gelen tüketimle sonuçlanarak dolaşımdaki trombosit sayısında azalmaya yol açar.[10] Böylesi trombositopeni sadece kantitatif bir azalma değildir; akut böbrek hasarı, inme ve artmış mortalite dahil olmak üzere ciddi olumsuz klinik sonuçlarla ilişkilidir ve trombositlerin sistemik ve lokal inflamasyonun, endotelyal yanıtların ve uzak organ hasarının kritik düzenleyicileri olarak daha geniş rolünü vurgular.[16]
Trombosit Aktivasyonu ve Tüketim Dinamikleri
Trombosit aktivasyonu, regülasyonu bozulduğunda artan tüketim yoluyla trombositopeniye yol açabilen karmaşık reseptör yollarını içeren temel bir süreçtir. Başlıca yollar arasında, sıklıkla trombin tarafından uyarılan proteazla aktive olan reseptör (PAR) yolu ve konvülksin gibi kollajen reseptör agonistleri tarafından aktive edilen Glikoprotein VI (GPVI) reseptör yolu bulunmaktadır. Ayrıca, ADP ve epinefrin gibi agonistler tarafından pürinerjik P2Y12 ve alfa(2A)-adrenerjik reseptörlerin ko-stimülasyonu, trombosit yanıtlarını başlatmada önemli bir rol de oynar.[10] Bu aktivasyonlar, CD62'nin yüzey ekspresyonu ve integrin alphaIIbbeta3'ün aktivasyonu gibi kritik değişikliklerle kendini gösterir; her ikisi de trombosit agregasyonu ve fonksiyonel yanıtlar için esansiyeldir.[10] Ancak, koroner arter bypass greftleme (CABG) ameliyatı sonrası görüldüğü gibi, aktivasyonun aşırı olduğu bir dengesizlik, artan trombosit tüketimine ve dolaşımdaki trombosit sayısında buna bağlı bir azalmaya yol açarak postoperatif trombositopeniye katkıda bulunur.[10]
Reseptör Tirozin Kinaz Sinyalizasyonu ve SPRY2 Düzenlemesi
Reseptör tirozin kinazlar (_RTK_ler) hücresel sinyalizasyonda çok önemlidir ve bunların modülasyonu trombosit homeostazını sürdürmek için kritik öneme sahiptir. SPRY2 (Sprouty reseptör tirozin kinaz Sinyal Antagonisti 2), RTK sinyalizasyonunun endojen bir negatif düzenleyicisi olarak işlev görür; özellikle adaptör protein GRB2 ile aşağı akım bileşenleri arasındaki etkileşime müdahale ederek Ras/MAPK sinyal yolunu zayıflatır.[10] SPRY2'nin trombositlerdeki varlığı ve düzenleyici rolü, ekspresyonunun gözlemlenmesi ve agonist uyarımı üzerine fosforilasyon ve ubikitilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyonlar yoluyla aktivitesinin modüle edilmesiyle belirgindir.[10] Bu tür modifikasyonlar, SPRY2'nin moleküler ağırlığını ve muhtemelen inhibe edici kapasitesini değiştirerek trombosit reaktivitesinin reostasını etkiler. SPRY2 geninin yukarısında yer alan rs9574547 gibi genetik varyasyonlar, bu düzenleyici ekseni etkileyebilir ve postoperatif trombositopeni gibi durumlara yatkınlığa katkıda bulunabilir.[10]
Hücre İçi Sinyal Kaskatları ve Trombosit Fonksiyonu
İlk reseptör aktivasyonunun ötesinde, trombositler işlevlerini yerine getirmek için karmaşık hücre içi sinyal kaskatlarına güvenirler; mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu özellikle öne çıkmaktadır. MAPK yolunun ERK1/2 bileşeni, trombositlerde ikili kritik roller oynar; integrin alphaIIbbeta3'ün aktivasyonuna katkıda bulunur ve Rac1-MAPK bağımlı bir integrin dıştan-içe geri çekilme sinyal yoluna aracılık eder.[10] Bu kaskat, etkili trombosit agregasyonu ve trombüs oluşumu için temeldir ve işlevsel öneminin altını çizmektedir. SPRY2 gibi negatif düzenleyicilerden etkilenen MAPK aktivitesinin hassas regülasyonu, bu nedenle genel trombosit reaktivitesinin temel bir belirleyicisidir; yanıtların uygun olmasını sağlar ve trombosit tüketimine yol açabilecek aşırı aktivasyonu önler.[10]
Trombositopenide Genetik ve Sistem Düzeyinde Entegrasyon
Trombositopeni, özellikle CABG cerrahisi sonrası gibi karmaşık klinik durumlarda, genetik yatkınlıklar ve fizyolojik stres faktörlerinin sistem düzeyinde entegrasyonundan kaynaklanır ve yolak disregülasyonuna yol açar. LOC729479 ve SPRY2 arasındaki intergenik bölgede yer alan ve rs9574547 tek nükleotid polimorfizmi ile işaretlenmiş dikkat çekici bir genetik lokus, orta ila şiddetli postoperatif trombositopeni riskinin azalmasıyla anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir.[10] Bu durum, genetik varyasyonun SPRY2'nin ekspresyonunu veya işlevini modüle edebileceğini, böylece RTK sinyalizasyonu üzerindeki inhibitör etkilerini ve sonraki trombosit aktivasyonunu etkileyebileceğini düşündürmektedir. Trombosit aktivasyonu ve inhibisyonundaki ortaya çıkan dengesizlik, bu etkileşen ağların bir emergent özelliğini temsil etmekte, dolaşımdaki trombosit sayısında bir azalma olarak kendini göstermekte ve trombositopeni patogenezinde kalıtsal faktörler ile fizyolojik yanıtların karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[10]
Prognostik Önem ve İlişkili Komplikasyonlar
Trombositopeni, özellikle postoperatif dönemde ortaya çıktığında, koroner arter baypas greft (CABG) cerrahisi gibi prosedürlerin ardından akut böbrek hasarı, inme ve artmış mortalite gibi olumsuz klinik sonuçları öngörerek önemli bir prognostik ağırlık taşır.[10] Bu durum, trombosit sayımlarının izlenmesinin kritik önemini vurgulamaktadır, zira trombosit sayılarındaki azalma genellikle altta yatan patolojik süreçlerin bir göstergesi olarak hizmet eder. Trombositler, sistemik ve lokal inflamasyonun önemli düzenleyicileri olup, endotel yanıtları ve nötrofil toplanması üzerinde güçlü etkiler uygulayarak daha sonra uzak organ hasarına yol açabilirler.[10] Dahası, postoperatif trombositopeni, iskemik inme insidansının artmasıyla kanıtlanan bir trombofili durumuyla ilişkilendirilmiştir.[10] Bu görünüşte paradoksal ilişki, bu komplikasyonları tetikleyenin çoğu zaman sadece trombosit sayısında nicel bir azalmadan ziyade, trombosit aktivasyonu ve ardından gelen tüketim olduğunu düşündürmektedir. Bu karmaşık ilişkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bu nedenle yüksek riskli hastaları belirlemek ve potansiyel olumsuz olayları öngörmek için kritik öneme sahiptir, bu da zamanında müdahaleye ve iyileştirilmiş hasta yönetimine olanak tanır.
Genetik Risk Stratifikasyonu ve Tanısal Fayda
Trombositopeniyi değerlendirmenin tanısal faydası, yalnızca trombosit sayımının ötesine geçerek, bir bireyin duyarlılığını etkileyen genetik faktörleri de kapsar. Bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, 13. kromozomdaki LOC729479 ve SPRY2 arasındaki intergenik bölgede orta ila şiddetli postoperatif trombositopeni için yeni bir duyarlılık lokusu tanımladı.[10] Özellikle, bu bölgedeki rs9574547 minör alleli, orta ila şiddetli postoperatif trombositopeni insidansının azalması ve daha yüksek postoperatif minimum trombosit sayılarıyla önemli ölçüde ilişkiliydi.[10] Bu genetik keşif, gelişmiş risk stratifikasyonu için umut vadeden bir yol sunmaktadır, çünkü rs9574547, CABG cerrahisi sonrası postoperatif trombositopeni geliştirme riskindeki atfedilebilir varyansın %3,41'ini açıkladığı tespit edildi.[10] Bu tür genetik belirteçleri tanımlamak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını kolaylaştırabilir, klinisyenlerin bir bireyin trombositopeniye yatkınlığını ve buna bağlı komplikasyonlarını tahmin etmelerini sağlayarak. Ancak, belirtmek önemlidir ki bu bulgular şu anda Avrupa kökenli popülasyonlara dayanmaktadır; bu durum, bunların farklı etnik gruplar arasında genellenebilirliğini doğrulamak için daha fazla araştırma gerektirmektedir.[10]
Terapötik ve İzleme Çıkarımları
Trombositopeniye yol açan temel mekanizmaların daha iyi anlaşılması, terapötik müdahalelerin seçimi ve izleme stratejilerinin geliştirilmesi konusunda bilgi sağlamaktadır. Trombosit aktivasyonu ve tüketiminin dolaşımdaki trombosit sayısındaki azalmaya katkıda bulunduğu göz önüne alındığında, terapötik hedefler bu süreçleri modüle etmeye odaklanabilir.[10] Endojen bir tirozin kinaz inhibitörü olan SPRY2'nin, trombositopeni gelişimine karşı koruyucu bir faktör olarak tanımlanması, terapötik gelişim için yeni fırsatlar sunmaktadır.[10] İzole trombositlerde SPRY2 ekspresyonunun varlığı ve trombosit aktivasyonu üzerine modüle edilmiş sinyali, trombosit reaktivitesini düzenlemedeki rolünü göstermektedir.[10] Bu bilgi, trombosit aktivitesini kontrol etmek için tirozin kinazları spesifik olarak modüle eden yeni anti-trombosit ajanlarını keşfetmek için yeni yollar açmaktadır. Bu durum, derin trombosit inhibisyonuna neden olan ve kanama komplikasyonları riskini artıran mevcut ilaçlara kıyasla potansiyel olarak daha dengeli bir yaklaşım sunabilir.[10] Mevcut klinik pratikte, trombosit sayımlarının sürekli izlenmesi standart bir prosedür olmaya devam etmektedir ve intraoperatif ve postoperatif kan ürünü transfüzyonlarına ilişkin kararlar genellikle bu laboratuvar bulgularına göre yönlendirilmektedir.[10]
Trombositopeni Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak trombositopeninin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden bazen, hafif çarpmalarda bile bu kadar kolay morarıyorum?
Kolay morarma, pıhtılaşma için gerekli olan trombosit sayınızın düşük olması durumunda ortaya çıkabilir. Buna birçok faktör neden olabilse de, genetik varyasyonlar vücudunuzun trombositleri ne kadar etkili ürettiğini veya yönettiğini etkileyebilir, bu da potansiyel olarak sizi kanama semptomlarına daha yatkın hale getirebilir.
2. Ameliyat sonrası kanama sorunları riskim ailevi mi?
Evet, vücudunuzun ameliyata nasıl tepki verdiğine, ameliyat sonrası düşük trombosit riski de dahil olmak üzere, genetik bir bileşen olabilir. Çalışmalar, kalp ameliyatı gibi prosedürlerden sonra önemli trombosit düşüşleri geliştirme olasılığınızı etkileyebilen, SPRY2 geni yakınındaki gibi belirli genetik varyasyonlar tanımlamıştır.
3. Bir DNA testi, düşük trombosit riski taşıyıp taşımadığımı söyleyebilir mi?
Bir DNA testi, belirli türdeki düşük trombosit sayılarına yönelik genetik yatkınlığınız hakkında potansiyel olarak bilgi sunabilir. Örneğin, belirli genetik belirteçler, özel cerrahi operasyonlar sonrası düşük trombosit riskinin azalmasıyla veya heparin kaynaklı trombositopeni gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir. Ancak genetik, karmaşık tablonun yalnızca bir parçasıdır.
4. Hamileyim – düşük trombosit sayım genetik olabilir mi?
Evet, hamilelik sırasında düşük trombosit sayıları, gestasyonel trombositopeni olarak bilinen, genetik bir temele sahip olabilir. Araştırmalar, kalıtsal faktörlerin bu dönemde trombosit düzeylerini etkileyebileceğini ve bu durumun bazı bireylerde görülürken diğerlerinde görülmemesine katkıda bulunduğunu öne sürmektedir.
5. Bazı insanlar ameliyat sonrası düşük trombositlerle neden çok hastalanırken, diğerleri hastalanmaz?
Genetik yapınız, vücudunuzun cerrahi strese nasıl tepki verdiğinde rol oynar. SPRY2 geninin yakınında bulunan, rs9574547 adı verilen belirli bir genetik varyantın, koroner arter baypas ameliyatı sonrası şiddetli düşük trombosit riskini azalttığı ve inme veya böbrek hasarı gibi ciddi komplikasyonları kimin geliştireceğini etkilediği bulunmuştur.
6. Etnik kökenim, trombosit düşüklüğü yaşama olasılığımı etkiler mi?
Etnik kökeniniz gerçekten de bir rol oynayabilir. Genetik çalışmalar sıklıkla Avrupa kökenli olanlar gibi belirli popülasyonlara odaklanır ve bulgular, diğer etnik kökenlerden bireylere doğrudan uygulanamayabilir. Farklı popülasyonlar, trombosit seviyelerini ve hastalık yatkınlığını etkileyen farklı genetik varyasyonlara sahip olabilir.
7. Ailemin kanama sorunları varsa, çocuklarım bunları kesinlikle miras alır mı?
"Kesinlikle" değil, ancak kalıtsal bir risk olabilir. Genetik, trombosit sağlığını önemli ölçüde etkiler ve ailenizde kanama sorunları varsa, çocuklarınız bu yatkınlıklardan bazılarını miras alabilir. Ancak, çevresel faktörler de dahil olmak üzere diğer birçok faktör genel riske katkıda bulunur.
8. İlaçlarım bende trombosit düşüklüğüne neden olabilir mi?
Evet, bazı ilaçlar trombosit düşüklüğünün bilinen bir nedenidir. Örneğin, yaygın bir kan sulandırıcı olan heparin, bazen ciddi bir immün reaksiyonu tetikleyebilir ve bu da heparine bağlı trombositopeniye yol açar; bu durumun kromozom 5 üzerinde duyarlılığı etkileyen spesifik genetik bağlantıları da bulunmaktadır.
9. Bazı insanlar ameliyattan kolayca toparlanırken, diğerleri kanama gibi komplikasyonlarla neden mücadele eder?
Bireylerin ameliyata verdikleri yanıtlar değişiklik gösterir ve genetik önemli bir faktördür. İyileşmeyi birçok faktör etkilese de, benzersiz genetik profiliniz, orta ila şiddetli trombosit düşüklüğü geliştirmek gibi belirli komplikasyonlara yakalanma riskinizi etkileyebilir; bu da daha zorlu bir iyileşmeye yol açabilir. Bu genetik bileşen, ameliyat sonrası trombositopeni riskinin yaklaşık %3,41'ini açıklamaktadır.
10. Beslenmem veya egzersizim trombosit düşüklüğünü önlemeye yardımcı olabilir mi?
Sağlıklı bir yaşam tarzı genellikle faydalı olsa da, araştırmalarda tartışılan trombosit düşüklüğünün birincil nedenleri genellikle enfeksiyonlar, otoimmün bozukluklar, bazı ilaçlar, kanserler veya büyük ameliyatlardan kaynaklanan komplikasyonlar gibi spesifik tıbbi durumlardır. Genetik yatkınlıklara ilişkin mevcut anlayış, beslenme veya genel egzersiz alışkanlıklarını bu spesifik trombositopeni türlerinin önlenmesiyle doğrudan ilişkilendirmemektedir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Karhausen, J. A. "Genome-Wide Association Study Links Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Sprouty 2 to Thrombocytopenia after Coronary Artery Bypass Surgery." Thrombosis and Haemostasis, 2018, PMID: 30103242.
[2] Witten, A. "Targeted resequencing of a locus for heparin-induced thrombocytopenia on chromosome 5 identified in a genome-wide association study." Journal of Molecular Medicine (Berl), 2018, PMID: 29934777.
[3] Yang, Z. "Genetic Basis of Altered Platelet Counts and Gestational Thrombocytopenia in Pregnancy." Blood, 2023, PMID: 38064665.
[4] Liu, T. Y., et al. "Diversity and longitudinal records: Genetic architecture of disease associations and polygenic risk in the Taiwanese Han population." Science Advances, 2024, PMID: 40465716.
[5] Kunicki, T. J., et al. "Genetic variants that affect platelet function." Current Opinion in Hematology, vol. 19, no. 5, 2012, pp. 371–9.
[6] Eicher, J. D., Chami, N., Kacprowski, T., et al. "Platelet-Related Variants Identified by Exomechip Meta-analysis in 157,293 Individuals." American Journal of Human Genetics, vol. 99, no. 1, 2016, pp. 40–55.
[7] Astle, W. J., Elding, H., Jiang, T., et al. "The Allelic Landscape of Human Blood Cell Trait Variation and Links to Common Complex Disease." Cell, vol. 167, no. 5, 2016, pp. 1415–1429.
[8] Shameer, K., Denny, J. C., Ding, K., et al. "A genome- and phenome-wide association study to identify genetic variants influencing platelet count and volume and their pleiotropic effects." Human Genetics, vol. 133, no. 1, 2014, pp. 95–109.
[9] Petersen, R., Lambourne, J. J., Javierre, B. M., et al. "Platelet function is modified by common sequence variation in megakaryocyte super enhancers." Nature Communications, vol. 8, 2017, p. 16058.
[10] Karhausen, J. A., et al. "Genome-Wide Association Study Links Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Sprouty 2 to Thrombocytopenia after Coronary Artery Bypass Surgery." Thrombosis and Haemostasis, vol. 120, no. 3, 2020, pp. 493–501.
[11] Johnson, A. D., et al. "Genome-wide meta-analyses identifies seven loci associated with platelet aggregation in response to agonists." Nature Genetics, vol. 42, no. 7, 2010, pp. 608–13.
[12] Chen, M. H., et al. "Exome-chip meta-analysis identifies association between variation in ANKRD26 and platelet aggregation." Platelets, 2017, pp. 1–10.
[13] Paparella, D., et al. "Cardiopulmonary bypass induced inflammation: pathophysiology and treatment. An update." European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, vol. 21, no. 2, 2002, pp. 232–44.
[14] Lemmon, M. A., and J. Schlessinger. "Cell signaling by receptor tyrosine kinases." Cell, vol. 141, no. 7, 2010, pp. 1117–34.
[15] Hanafusa, H., et al. "Sprouty1 and Sprouty2 provide a control mechanism for the Ras/MAPK signalling pathway." Nature Cell Biology, vol. 4, no. 11, 2002, pp. 850–8.
[16] Williamson, D. R., et al. "Thrombocytopenia in the critically ill: prevalence, incidence, risk factors, and clinical outcomes." Canadian Journal of Anaesthesia, vol. 60, no. 7, 2013, pp. 641–51.