Treonin
Treonin, insan biyolojisinde hayati bir rol oynayan bir alfa-amino asittir. Proteinlerde bulunan 20 yaygın amino asitten biridir ve esansiyel bir amino asit olarak sınıflandırılır, yani insan vücudu onu sentezleyemez ve diyet yoluyla alması gerekir. 1935’teki keşfi, onu tanımlanan proteinojenik amino asitlerin sonuncusu yapmıştır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Temel bir yapı taşı olarak treonin, protein sentezi ve çeşitli proteinlerin yapısal bütünlüğünün korunması için çok önemlidir. Hidroksil grubu içeren benzersiz yan zinciri, onu polar, yüksüz bir amino asit yapar. Bu özellik, treoninin hidrojen bağına katılmasına olanak tanır; bu, uygun protein katlanması ve enzimlerin katalitik aktivitesi için kritik bir etkileşimdir. Treoninin protein yapısındaki rolünün ötesinde, metabolik olarak aktiftir ve çeşitli metabolik yollarda yer alan glisin ve serin gibi diğer önemli amino asitler için bir öncü görevi görür. Ayrıca yağ ve şeker metabolizmasına da katkıda bulunur. Dahası, treonin, gastrointestinal sistemde koruyucu bir tabaka oluşturan müsin proteinlerinin önemli bir bileşenidir ve antikorların sentezinde rol oynar, böylece bağışıklık sistemi fonksiyonunu destekler.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Treoninin çeşitli işlevleri, klinik öneminin altını çizmektedir. Yeterli beslenme yoluyla alımı, genel sağlığın korunması için esastır; çünkü eksiklikler protein sentezini, bağışıklık yanıtını ve sindirim sisteminin bütünlüğünü olumsuz etkileyebilir. Özellikle bağırsak astarının sağlığı için önemlidir. Protein metabolizmasını veya besin emilimini etkileyen durumlar, treonin seviyelerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirebilir. Devam eden araştırmalar, kısmen detoksifikasyon süreçlerinde yer alan glisine dönüşümü nedeniyle, karaciğer fonksiyonunu desteklemedeki rolü de dahil olmak üzere potansiyel terapötik uygulamalarını araştırmaktadır.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Treoninin esansiyel bir amino asit olarak sınıflandırılması, dengeli ve besleyici bir diyetin önemini vurgulamaktadır. Etler, balık, süt ürünleri, yumurta ve baklagiller dahil olmak üzere çeşitli protein açısından zengin gıdalarda doğal olarak bol miktarda bulunur. Vejetaryen veya vegan diyetleri gibi belirli beslenme düzenlerini izleyen bireyler için, treonin dahil tüm esansiyel amino asitlerin yeterli alımını sağlamak amacıyla çeşitli bitkisel bazlı gıdalar tüketmek veya takviye almayı düşünmek önemlidir. Bağışıklık sağlığına ve sindirimsel iyiliğe katkısı, halk sağlığı ve beslenme üzerindeki daha geniş etkisini de vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle çeşitli biyobelirteçleri ve fenotipleri araştırmak için kullanılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi çalışmalar, incelenen herhangi bir özellik için bulguların güvenilirliğini ve yorumlanmasını etkileyebilecek doğal istatistiksel zorluklarla karşı karşıyadır. Bazı kohortlarda bulunan önemli bir sınırlama, orta düzeydeki örneklem büyüklüğüdür ve bu da mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve yanlış negatif bulguların olasılığını artırır.[1]Aksine, binlerce ila milyonlarca tek nükleotid polimorfizminin (SNP) test edildiği GWAS’ta bulunan kapsamlı çoklu testler, yanlış pozitif ilişkilendirmeler potansiyelini artırır ve gerçek genetik sinyalleri rastgele şanstan kesin olarak ayırt etmeyi zorlaştırır.[1] Bu çalışmalarda seçilen anlamlılık eşikleri, pragmatik olmakla birlikte, yine de çalışmanın gücüne ve gerçek bir ilişkilendirme olasılığına tabidir ve bu da yorumlamayı daha da karmaşık hale getirir.[2] Ek olarak, Affymetrix 100K GeneChip gibi kullanılan genotipleme platformları, tüm genetik varyasyonların yalnızca bir alt kümesini analiz eder ve eksik genomik kapsama nedeniyle önemli genleri veya varyantları kaçırabilir.[3] Bu sınırlı kapsama, aday genlerin kapsamlı bir şekilde incelenmesini de engelleyebilir ve dizide bulunmayan önceden rapor edilmiş ilişkilendirmeleri tekrarlama yeteneğini kısıtlayabilir.[3] Ayrıca, yalnızca cinsiyet havuzlu analizler yapmak gibi analitik seçimler, erkeklerde ve kadınlarda fenotipleri farklı şekilde etkileyen cinsiyete özgü genetik etkileri gizleyebilir.[3] Çok değişkenli modellere odaklanmak, önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir.[4] Akrabalık ve popülasyon tabakalaşmasını hesaba katmak için gelişmiş yöntemler olsa bile, bunları göz ardı etmek yanlış pozitif oranlarını artırabileceği ve P değerlerini yanıltabileceği için bunlar kritik hususlar olmaya devam etmektedir.[5] ve eksik genotiplerin imputasyonu gerekli olmakla birlikte, küçük ama ölçülebilir bir hata oranı ortaya çıkarır.[5]
Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu”Genetik çalışmaların bulgularının genellenebilirliği, karmaşık özellikler üzerindekiler de dahil olmak üzere, genellikle çalışma popülasyonlarının özellikleri ve fenotip değerlendirmesi için kullanılan yöntemlerle sınırlıdır. Framingham Kalp Çalışması gibi birçok kohort, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli ve belirli yaş aralıklarındaki bireylerden oluşmaktadır ve bu da bulguların doğrudan daha genç popülasyonlara veya diğer etnik veya ırksal kökenlere sahip bireylere uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.[1] Bu çeşitlilik eksikliği, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin evrensel olarak alakalı olmayabileceği anlamına gelir ve doğrulama için daha çeşitli kohortlarda replikasyon gerektirir.[1] Kohort toplama stratejileri, örneğin daha sonraki muayene döngülerinde DNA toplanması, hayatta kalma yanlılığını da ortaya çıkarabilir ve bu da örneğin temsil edilebilirliğini daha da etkiler.[1] Fenotip ölçümü kendi içinde, doğrudan değerlendirmelerin mevcut olmadığı durumlarda ve ilgi duyulan biyolojik özelliği tam olarak yakalayamayan veya diğer karıştırıcı durumları yansıtabilen vekil ölçümlerin kullanılması da dahil olmak üzere çeşitli zorluklar sunmaktadır.[4]Örneğin, sistatin C’yi bir böbrek fonksiyonu belirteci olarak kullanmak, böbrek fonksiyonunun ötesinde kardiyovasküler hastalık riskini de yansıtabilir ve bu da spesifik yorumları karmaşıklaştırır.[4] Fenotip ölçümlerinin bazen onlarca yılı kapsayan uzun süreler boyunca ortalamasının alınması, teşhis ekipmanlarındaki değişiklikler nedeniyle yanlış sınıflandırmaya neden olabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir, çünkü bir özellik üzerindeki altta yatan genetik ve çevresel etkiler geniş bir yaş aralığında gelişebilir.[6]
Çevresel Bağlam ve Keşfedilmemiş Etkileşimler
Section titled “Çevresel Bağlam ve Keşfedilmemiş Etkileşimler”Genetik ilişkiler, spesifik özellikten bağımsız olarak, yalıtılmış olarak var olmazlar ve çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin etkisi, keşfedilmemiş önemli bir karmaşıklık alanını temsil eder. Çalışmalar genellikle genetik varyantların, çevresel faktörlerin etkilerini modüle etmesiyle fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebileceğini kabul etmektedir.[6]Bununla birlikte, bu gen-çevre etkileşimlerine yönelik kapsamlı araştırmalar sıklıkla yapılmamaktadır ve örneğin, diyet faktörlerininACE veya AGTR2 gibi belirli genlerin etkisini nasıl değiştirebileceğini anlamada kritik bir boşluk bırakmaktadır.[6]Çalışma kohortları arasındaki “anahtar faktörlerdeki” farklılıklar, çevresel maruziyetlerdeki veya yaşam tarzı seçimlerindeki farklılıklar dahil olmak üzere, genetik ilişkilerin sık sık tekrarlanamamasının olası açıklamalarıdır.[1] Bazı çalışmalar, karıştırıcı etkilerden kaçınmak için lipid düşürücü tedaviler gibi belirli ilaçları kullanan kişileri dikkatlice dışlasa da.[7] bu, hesaba katılmadığında gerçek genetik sinyalleri maskeleyebilen veya bozabilen çevresel ve tedaviyle ilgili faktörlerin yaygın etkisini vurgulamaktadır. Bu ölçülmemiş veya ele alınmamış çevresel ve etkileşimli faktörlerin kümülatif etkisi, “kayıp kalıtılabilirliğe” katkıda bulunur ve karmaşık özelliklerin genetik yapısını tam olarak aydınlatmada önemli bir bilgi boşluğunu temsil eder.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, treonin gibi temel amino asitleri içerenler de dahil olmak üzere metabolik yolları etkilemede önemli bir rol oynar. Treonin, protein sentezi, bağışıklık fonksiyonu ve çeşitli metabolik süreçler için hayati öneme sahiptir ve katabolizması glikoz ve enerji üretimine katkıda bulunur. Spesifik tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) metabolik düzenleme, amino asit taşınması veya hücresel süreçlerde yer alan genleri nasıl etkilediğini anlamak, treonin metabolizmasındaki bireysel farklılıklara ve ilgili sağlık sonuçlarına ışık tutabilir.
Glukokinaz Düzenleyici Proteini kodlayanGCKRgeni, öncelikle karaciğerdeki glukokinaz aktivitesini düzenleyerek glikoz homeostazında önemli bir rol oynar.GCKR içindeki rs1260326 gibi varyantların, hepatik glikoz fosforilasyonunu etkilediği ve böylece kan şekeri ve trigliserit konsantrasyonlarını etkilediği bilinmektedir.GCKRgeni, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabetin belirteçleri ile önemli ölçüde ilişkili olarak tanımlanmıştır ve bu da geniş metabolik etkisini vurgulamaktadır.[2]Glikoz metabolizmasındaki bu değişiklikler, genel metabolik ortamı dolaylı olarak etkileyebilir ve potansiyel olarak hem protein sentezinde hem de enerji yollarında yer alan treonin gibi amino asitlere olan talebi ve bunların kullanımını etkileyebilir.
Diğer varyantlar, amino asit ve nitrojen metabolizması için merkezi olan genleri etkiler.CPS1(Karbamoil Fosfat Sentetaz 1), amonyak detoksifikasyonu için gerekli olan üre döngüsünde hız sınırlayıcı bir enzimdir.rs715 ve rs1047891 gibi varyantlar, CPS1aktivitesini etkileyebilir, bu da potansiyel olarak değişen amonyak seviyelerine yol açabilir ve daha geniş amino asit havuzunu etkileyebilir. Benzer şekilde,GLS2(Glutaminaz 2), glutamini glutamat ve amonyağa dönüştürerek renal amonyogenez ve hücresel enerji üretiminde rol oynar. Aynı zamandaSPRYD4 ile de ilişkili olan rs2657879 varyantı, GLS2fonksiyonunu etkileyebilir ve böylece nitrojen dengesini düzenleyebilir. Merkezi amino asit metabolik enzimlerindeki bu tür genetik varyasyonlar, treonin mevcudiyetini ve metabolik kaderini etkileyebilecek karmaşık ağı vurgulamaktadır.[8]Diğer genetik etkiler, protein döngüsü, hücresel sinyalizasyon ve amino asit mevcudiyetine kadar uzanır. Elongin kompleksinin bir bileşeni olanELOC (Elongin C) geni, transkripsiyon uzamasını ve protein yıkımını düzenlemek için kritiktir. rs72661853 ve rs147183463 gibi varyantlar, ELOC fonksiyonunu değiştirerek hücresel protein dinamiklerini etkileyebilir. MEIOB (Mayoz-Spesifik Nükleer Yapısal Protein), mayotik rekombinasyon için gereklidir, ASPG(Asparaginaz) ise asparagin metabolizmasında yer alır.MEIOB rs1742425 ve ASPG rs1744297 gibi varyantlar, bu spesifik biyolojik süreçleri etkileyebilir ve genel hücresel sağlık ve treonin dahil amino asitlerin mevcudiyeti üzerinde potansiyel aşağı yönlü etkilere sahip olabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, karmaşık biyolojik özelliklere katkıda bulunan bu tür varyantları sıklıkla tanımlar.[9] Kodlama yapmayan bölgelerdeki ve taşıyıcı genlerdeki varyantlar da metabolik düzenlemeye katkıda bulunur. SLC38A4-AS1, sodyumla eşleşmiş nötr bir amino asit taşıyıcısı olanSLC38A4’ü düzenleyebilen uzun kodlama yapmayan bir RNA’dır. rs2465216 ve rs2711697 gibi varyantlar, bu taşıyıcının ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyerek amino asit alımını etkileyebilir. Benzer şekilde, intergenik bölgeLINC02448 - RNU4-20P ve TERLR1 - SLC6A19bölgesi, kodlama yapmayan RNA’ları ve böbrek ve bağırsakta önemli bir nötr amino asit taşıyıcısını kodlayanSLC6A19 genini içerir. Bu bölgedeki rs11133665 varyantı, amino asit emilimini ve geri emilimini etkileyerek sistemik treonin seviyelerini doğrudan etkileyebilir. Hatta bir su kanalı olanMIP (Major Intrinsic Protein veya Aquaporin 0), rs2933243 varyantıyla, hücresel hidrasyonu ve metabolik verimliliği dolaylı olarak etkileyebilir. Bu çeşitli genetik varyasyonlar, treonin metabolizmasını etkileyen çok yönlü düzenleyici mekanizmaların altını çizmektedir.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1260326 | GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement |
| rs72661853 rs147183463 | ELOC | threonine measurement alkaline phosphatase measurement |
| rs2657879 | SPRYD4, GLS2 | metabolite measurement serum metabolite level glucose measurement urate measurement glutamine measurement, amino acid measurement |
| rs2465216 rs2711697 | SLC38A4-AS1 | threonine measurement |
| rs715 rs1047891 | CPS1 | circulating fibrinogen levels plasma betaine measurement eosinophil percentage of leukocytes platelet crit macular telangiectasia type 2 |
| rs1742425 | MEIOB | threonine measurement |
| rs1744297 | ASPG | asparagine measurement, amino acid measurement strand of hair color serine measurement, amino acid measurement threonine measurement tryptophan measurement, amino acid measurement |
| rs74095612 | LINC02448 - RNU4-20P | threonine measurement |
| rs11133665 | TERLR1 - SLC6A19 | urinary metabolite measurement kynurenine measurement N-acetyl-1-methylhistidine measurement methionine sulfone measurement Methionine sulfoxide measurement |
| rs2933243 | MIP | threonine measurement metabolite measurement histidine measurement serum metabolite level serum albumin amount |
References
Section titled “References”[1] Benjamin EJ. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[2] Wallace C. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.
[3] Yang Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.
[4] Hwang SJ. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[5] Willer CJ et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.
[6] Vasan RS. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.
[7] Kathiresan S et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, 2008.
[8] Doring, Angela, et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-36.
[9] Wilk, J. B., et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S8.