Torasik Aort Kalsifikasyonu
Torasik aort kalsifikasyonu (TAC), göğüsteki en büyük atardamar olan torasik aortun duvarları içinde kalsiyum birikimini ifade eder. Bu kalsifikasyon, arter duvarlarında plak birikimi ile karakterize kronik bir inflamatuar hastalık olan aterosklerozun bir tezahürüdür. TAC, subklinik aterosklerozun bir belirteci olarak kabul edilir ve belirgin semptomların başlamasından önce arter hastalığının varlığını gösterir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”TAC’nin biyolojik temeli, arter duvarının kalsifikasyonuna yol açan karmaşık bir faktör etkileşimini içerir. Bu süreç genellikle endotel disfonksiyonu ile başlar, ardından intima içinde lipidlerin ve inflamatuar hücrelerin birikmesiyle aterosklerotik plaklar oluşur. Zamanla, bu plaklar kalsifikasyona uğrayabilir ve burada kalsiyum fosfat kristalleri birikir. Bu süreç aktiftir, vasküler düz kas hücrelerinin osteoblast benzeri farklılaşmasını içerir ve kronik inflamasyon, dislipidemi ve kalsiyum ve fosfat metabolizmasındaki dengesizlikler gibi sistemik faktörlerden etkilenir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik olarak, torasik aort kalsifikasyonu (TAK), kardiyovasküler riskin önemli bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Varlığı, miyokard enfarktüsü, inme ve kalp yetmezliği dahil olmak üzere olumsuz kardiyovasküler olaylar geliştirme olasılığının artmasıyla ilişkilidir. Subklinik aterosklerozun bir ölçüsü olarak TAK, geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız prognostik bilgiler sağlar. Görüntüleme teknikleri, özellikle çok kesitli bilgisayarlı tomografi (MDCT), aort kalsifikasyonunu tespit etmek ve ölçmek için yaygın olarak kullanılmaktadır ve asemptomatik bireylerde risk sınıflandırmasına olanak tanır. Framingham Kalp Çalışması, karın ve koroner arter kalsifikasyonu gibi diğer subklinik ateroskleroz formlarını değerlendirmek için MDCT’yi kullanmış ve bunların kalıtılabilirliğini ve gelecekteki kardiyovasküler hastalık için öngörü değerini not etmiştir.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”TAO’nun sosyal önemi, dünya çapında morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerinden biri olan kardiyovasküler hastalıklar için yüksek risk taşıyan bireyleri belirleme potansiyelinde yatmaktadır. TAO’nun erken tespitiyle, sağlık hizmeti sağlayıcıları gelecekteki kardiyovasküler olayları hafifletmek için yaşam tarzı değişiklikleri ve farmakoterapi gibi hedefe yönelik önleyici stratejiler uygulayabilirler. TAO’ya katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörleri anlamak, aynı zamanda popülasyonlar arasında aterosklerozun yükünü azaltmayı amaçlayan halk sağlığı girişimlerine de bilgi sağlayabilir. Abdominal aorta ve koroner arterler gibi diğer arter yataklarındaki kalsifikasyon dahil olmak üzere subklinik ateroskleroz ile ilişkili genetik varyantlara yönelik araştırmalar, bireysel risk değerlendirmesini daha da iyileştirmeyi ve kişiselleştirilmiş önleme stratejileri geliştirmeyi amaçlamaktadır.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Arteriyel kalsifikasyon dahil olmak üzere subklinik ateroskleroz fenotipleri üzerine yapılan çalışmalar, orta büyüklükte bir topluluk temelli örneklemde gerçekleştirilmiştir.[1]Abdominal aort kalsifikasyonu gibi spesifik fenotipler için, mevcut ölçümlere sahip katılımcı sayısı nispeten küçüktü ve 673 ila 680 birey arasında değişiyordu.[1] Bu örneklem büyüklüğü, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmasında (GWAS) var olan kapsamlı çoklu testler göz önüne alındığında, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etmek için istatistiksel gücü sınırlayabilir.[2] Sonuç olarak, hiçbir ilişki genom çapında anlamlılık için katı kriterleri karşılamadı ve bu da gözlemlenen herhangi bir ilişkinin doğrulanması için daha fazla validasyon çalışmasının gerekli olduğunu gösteriyor.[1] Bu çalışmalarda kullanılan Affymetrix 100K gen çipinin sağladığı genetik kapsam kısmiydi, bu da dizinin belirli gen bölgelerindeki tüm ilgili genetik varyasyonları yakalayamamış olabileceği anlamına geliyor ve bu da tüm gerçek ilişkileri belirleme yetersizliğine yol açabilir.[1] Bu sınırlı kapsam, daha önce bildirilen bulguları tekrarlamak için de zorluklar yarattı.[2] Ayrıca, özellikle orta derecede güçlü ilişkiler için, genom çapındaki çalışmalarda gerçek genetik ilişkileri potansiyel yanlış pozitif sonuçlardan ayırmak temel bir zorluk olmaya devam ediyor ve bulguları doğrulamak ve önceliklendirmek için bağımsız kohortlarda harici replikasyonun kritik önemini vurguluyor.[3]
Fenotipik Ölçüm ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Ölçüm ve Genellenebilirlik”Arteriyel kalsifikasyon gibi subklinik ateroskleroz fenotiplerinin değerlendirilmesi, hastalığın dinamik veya metabolik olarak aktif yönlerini yakalamak yerine, öncelikle kalsifik plak gibi sabit anatomik bileşenlere odaklanan görüntüleme yöntemlerine dayanır.[1] Bunlar, popülasyon çalışmaları için son teknoloji ürünü non-invaziv görüntüleme yöntemlerini temsil etse de, bu doğal sınırlama, durumun tüm biyolojik karmaşıklığının tam olarak karakterize edilemeyebileceği anlamına gelir. Ek olarak, bazı ekokardiyografik özellikler için, yirmi yıla kadar uzanan bir zaman diliminde ölçümleri ortalamak ve zaman içinde farklı ekipmanlar kullanmak, geniş bir yaş aralığında genlerin ve çevresel faktörlerin tutarlı bir etkisini varsayarak yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve potansiyel olarak yaşa bağlı genetik etkileri gizleyebilir.[2] Bu bulguların genellenebilirliği ile ilgili önemli bir sınırlama, çalışma popülasyonunun yalnızca beyaz, Avrupa kökenli bireylerden oluşmasıdır.[2] Bu nedenle, tanımlanan genetik ilişkilerin ve genel bulguların, farklı genetik yapılara ve çevresel maruziyetlere sahip diğer etnik kökenlere veya popülasyonlara uygulanabilirliği şu anda bilinmemektedir.[2]Arteriyel kalsifikasyon ve diğer subklinik ateroskleroz fenotiplerinin oluşumu ve dağılımı farklı ırksal veya çevresel geçmişlere göre değişebileceğinden, bu çalışmanın sonuçları doğrudan beyaz olmayan popülasyonlara ekstrapole edilemeyebilir.[1]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Kalan Bilgi Boşlukları”Çalışmalar, genetik varyantların karmaşık fenotipleri nasıl etkilediğini düzenlemede önemli bir rol oynadığı bilinen gen-çevre etkileşimlerinin bir incelemesini yapmamıştır.[2] Genetik ilişkiler bağlama özgü olabilir, yani diyetle tuz alımı gibi çevresel faktörler, ACE ve AGTR2 gibi genlerin özellikler üzerindeki etkilerini etkileyebilir.[2] Bu tür analizlerin eksikliği, potansiyel gen-çevre karıştırıcılarının veya arteriyel kalsifikasyonda ek fenotipik değişkenliği açıklayabilecek karmaşık etkileşimlerin keşfedilmediği anlamına gelir ve tam etiyolojik tabloyu anlamada bir boşluk bırakır.
Önceden hipotezler olmaksızın yeni genetik varyantları tanımlamayı amaçlayan kapsamlı genom çapında ilişkilendirme yaklaşımına rağmen, subklinik aterosklerozun kantitatif ölçümlerindeki bireyler arası değişkenliğe katkıda bulunan spesifik genetik faktörler hakkında nispeten az şey bilinmektedir.[1] Mevcut bulgular, kesin nedensel varyantları tanımlamaktan ziyade, öncelikle yeni aday SNP hipotezleri üretmektedir.[1] Bu nedenle, bu ilk ilişkileri doğrulamak ve arteriyel kalsifikasyonun altında yatan genetik mimariyi kapsamlı bir şekilde aydınlatmak için daha fazla kapsamlı araştırma ve validasyon çalışmaları gereklidir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bireyin torasik aort kalsifikasyonu da dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler durumlara yatkınlığında önemli bir rol oynar. Araştırmalar, vasküler sağlığın karmaşık genetik yapısına dair bilgiler sağlayan, subklinik ateroskleroz ölçümleriyle ilişkili çeşitli genlerdeki çeşitli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır.[1] Bu varyantlar genellikle lipid metabolizmasından hücre dışı matriks bütünlüğüne kadar temel hücresel süreçleri etkiler ve bunlar toplu olarak arteriyel kalsifikasyonun gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunur.
VPS13A genindeki rs58674255 ve CDKAL1’deki rs148988294 ve rs144740773 gibi lipid taşınmasını ve metabolik düzenlemeyi etkileyen varyantlar özellikle ilgi çekicidir. VPS13A geni, hücresel sağlığın korunması ve arter duvarlarında lipid birikiminin ve oksidatif stresin önlenmesi için kritik öneme sahip süreçler olan lipid taşınmasında ve mitokondriyal fonksiyonda rol oynayan bir proteini kodlar. rs58674255 gibi varyantlar, lipid işlenmesini veya mitokondriyal verimliliği potansiyel olarak değiştirebilir, böylece aort dokularının kalsifikasyona karşı savunmasızlığını etkileyebilir. Benzer şekilde, CDKAL1, pankreas beta hücresi fonksiyonundaki ve glikoz metabolizmasındaki rolüyle tanınır vers148988294 ve rs144740773 gibi varyantlar Tip 2 Diyabet riski ile ilişkilidir.[4]Diyabetin hızlanmış ateroskleroz ve vasküler kalsifikasyon için önemli bir risk faktörü olduğu göz önüne alındığında, buCDKAL1varyantları, glikoz homeostazını ve vasküler hücre fonksiyonunu etkileyen metabolik yolları etkileyerek torasik aort kalsifikasyonuna dolaylı olarak katkıda bulunabilir.
Diğer varyantlar, kritik sinyal yollarını ve kan damarlarının yapısal bütünlüğünü etkiler. Örneğin, GNA14 genindeki rs12352759 , çeşitli hücre dışı sinyallere hücresel yanıtları aracılık etmek için gerekli olan bir G proteini alfa alt birimini etkiler. Bu varyanttan kaynaklanan değişmiş GNA14fonksiyonu, vasküler düz kas hücresi proliferasyonunda, migrasyonunda veya inflamasyonunda yer alan sinyal iletim yollarını bozabilir ve bunların tümü kalsifikasyon süreci için merkezi öneme sahiptir. Aynı anda,COL6A6’daki rs115249592 , aort duvarı da dahil olmak üzere dokulara yapısal destek sağlayan hücre dışı matriksin önemli bir bileşeni olan Kollajen VI’nın bir alt birimini kodlayan bir gen içinde yer alır. Kollajen genlerindeki varyantlar, arterlerin mekanik özelliklerini ve elastikiyetini etkileyebilir, bu da potansiyel olarak artan sertliğe ve mineral birikimi eğilimine yol açarak torasik aort kalsifikasyonuna katkıda bulunur.[1] Protein kodlayan genlerin ötesinde, kodlamayan RNA bölgeleri de vasküler kalsifikasyon için potansiyel etkileri olan varyantlara sahiptir. Psödojenleri içeren LIN28AP1 - CACYBPP2 bölgesindeki rs187916214 varyantı, kalsiyum sinyalleşimi veya hücre proliferasyonunda yer alan yakındaki fonksiyonel genleri etkileyen düzenleyici elementleri etkileyebilir. Benzer şekilde, LINC02498 - MIR572 bölgesindeki rs60620535 , hem gen ekspresyonunu hem de inflamasyon ve hücre farklılaşması gibi hücresel süreçleri düzenlediği bilinen uzun bir intergenik kodlamayan RNA ve bir mikroRNA içerir. Son olarak, bir antisens RNA olan RNF217-AS1’deki rs6902719 , protein yıkımı ve hücresel stres yanıtları için çok önemli olan ubikitinleşme yollarında yer alan sens geni RNF217’nin ekspresyonunu modüle edebilir. Bu kodlamayan varyantlar, gen ekspresyonunu ince ayar yaparak torasik aort içindeki kalsifikasyonu teşvik eden veya engelleyen faktörlerin karmaşık etkileşimini etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Aort Kalsifikasyonunun Tanımı ve Ölçümü
Section titled “Aort Kalsifikasyonunun Tanımı ve Ölçümü”Aort kalsifikasyonu, dolaşım sisteminin merkezi olan büyük bir arter olan aort duvarlarında kalsiyum birikimini ifade eder. Bu olgu, klinik semptomlar ortaya çıkmadan önce arter hastalığının varlığını gösteren subklinik aterosklerozun bir belirteci olarak kabul edilir.[1] Araştırma ortamlarında, aort içindeki kalsifiye bir lezyon, 3B bağlantı kriterleri kullanılarak tanımlanan, CT atenüasyonu 130 Hounsfield Birimi’nden büyük olan en az üç bağlantılı pikselden oluşan bir alan olarak kesin olarak tanımlanır.[1] Bu operasyonel tanım, çok dedektörlü bilgisayarlı tomografi (MDCT) gibi görüntüleme teknikleri aracılığıyla kalsiyum birikintilerinin tutarlı bir şekilde tanımlanmasına ve ölçülmesine olanak tanır.[1]
Terminoloji ve Kantifikasyon Yaklaşımları
Section titled “Terminoloji ve Kantifikasyon Yaklaşımları”“Aort kalsifikasyonu” genel terimi aorttaki kalsiyum birikintilerini tanımlarken, tanı ve araştırma amaçları için genellikle belirli anatomik segmentler ayırt edilir. Sunulan çalışmalar öncelikle aortun abdominal segmentindeki kalsifikasyonu ifade eden abdominal aort kalsifikasyonuna (AAC) odaklanmaktadır.[1] AAK, kalsifiye bir lezyonun alanının, o lezyon içindeki maksimum BT atenüasyonuna (Hounsfield Birimleri) bağlı olan ağırlıklı bir BT atenüasyon skoru ile çarpılmasıyla ölçülür.[1] Bu yöntem, başlangıçta elektron ışınlı BT için geliştirilen orijinal Agatston Skorunun bir modifikasyonudur ve hem AAK hem de koroner arter kalsifikasyonunu (CAC) puanlamak için çok sayıda çalışmada kullanılan MDCT tarama protokolleri için uyarlanmıştır.[1]
Aort Kalsifikasyonunun Klinik Önemi ve Sınıflandırılması
Section titled “Aort Kalsifikasyonunun Klinik Önemi ve Sınıflandırılması”Aort kalsifikasyonunun varlığı ve yaygınlığı, özellikle AAC, vasküler morbidite ve mortalitenin önemli bir belirteci olarak kabul edilmektedir.[5] AAC için modifiye edilmiş Agatston skoru gibi kantifikasyon yöntemleri, hesaplanan skora göre şiddet derecelendirmelerine olanak tanıyan, kalsifikasyon yükünü sınıflandırmak için boyutsal bir yaklaşım sunar.[1]Bu kantitatif değerlendirme, bir bireyin kardiyovasküler risk profilini anlamaya ve hastalık progresyonunu izlemeye katkıda bulunur, ancak AAC için araştırmalarda skorun ötesinde belirli kategorik sınıflandırmalar veya nosolojik sistemler detaylandırılmamıştır.
Torasik Aort Kalsifikasyonunun Nedenleri
Section titled “Torasik Aort Kalsifikasyonunun Nedenleri”Torasik aort kalsifikasyonu, subklinik aterosklerozun bir tezahürü olarak, genetik yatkınlıklar, yaşam tarzı seçimleri, kardiyometabolik durumlar ve yaşa bağlı değişikliklerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Gelişimi tek bir faktöre atfedilmez, daha ziyade arter duvarı sertleşmesine ve mineral birikimine katkıda bulunan birden fazla yolun kümülatif bir etkisidir.
Genetik Yatkınlık
Section titled “Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, abdominal aort kalsifikasyonu (AAC) ve koroner arter kalsifikasyonu (CAC) gibi subklinik ateroskleroz ölçümlerinin kalıtılabilirliği ile kanıtlandığı üzere, bir bireyin aort kalsifikasyonuna yatkınlığında önemli bir rol oynar.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu kalsifikasyon fenotipleriyle ilişkili tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır, ancak sonuçlar her zaman genom çapında anlamlılığa ulaşmamıştır; bu da mütevazı etkileri olan birçok genin bu karmaşık özelliğe katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[1] Örneğin, rs10488813 gibi belirli SNP’ler AAC ile ve rs10483853 , rs10507130 , rs10519394 ve rs10520541 gibi varyantlar CAC ile ilişkilendirilmiştir ve bu durum, arteryel kalsifikasyon için potansiyel genetik belirteçleri vurgulamaktadır.[1] Bu ilişkileri doğrulamak ve bu genetik varyantların kalsifikasyon sürecini hangi fonksiyonel mekanizmalar yoluyla etkilediğini aydınlatmak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
Belirli SNP’lerin ötesinde, küçük etkileri olan çok sayıda geni içeren poligenik bir risk, aort kalsifikasyonunun genel genetik yapısına katkıda bulunma olasılığı yüksektir. F5, MTHFR, REN, APOB, CX3CR1, GATA2, EDN1, CTGF, VEGF, PON1, MMP3, SCARB1, ALOX5AP, CETP, ITGB3, NOS2A, APO3 ve MMP9dahil olmak üzere bazı aday genler araştırılmış olsa da, bunların subklinik ateroskleroz ölçümleriyle olan ilişkileri değişen derecelerde anlamlılık göstermiştir.[1] Mevcut genotipleme dizilerinde bazı aday genlerdeki genetik varyasyonun sınırlı kapsamı, arteryel kalsifikasyonun genetik temellerini tam olarak ortaya çıkarmak için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğunu vurgulamaktadır.
Yaşam Tarzı ve Kardiyometabolik Risk Faktörleri
Section titled “Yaşam Tarzı ve Kardiyometabolik Risk Faktörleri”Yaşam tarzı ve kardiyometabolik faktörler, aort kalsifikasyonunun gelişimi ve ilerlemesinde önemli etkenlerdir. Yüksek sistolik kan basıncı, yüksek vücut kitle indeksi (BMI) ve güncel sigara içme durumu gibi geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri, artmış arteriyel kalsifikasyon ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Diyabet, dislipidemi (toplam/HDL kolesterol oranı ve log trigliseritler ile belirtilir) ve anti-hipertansif veya lipid düşürücü tedavilerin kullanımı gibi durumlar da arteriyel hasarı ve kalsifikasyonu teşvik eden altta yatan fizyolojik düzensizlikleri yansıtır.[1] Bu faktörler, aterosklerotik plak oluşumunu başlatan ve yayan, sonunda arter duvarlarında kalsiyum birikmesine yol açan inflamatuar ve oksidatif stres yollarına katkıda bulunur.
Yaş ve Hormonal Etkiler
Section titled “Yaş ve Hormonal Etkiler”Yaş, torasik aort kalsifikasyonu için bağımsız ve güçlü bir risk faktörüdür; prevalansı ve şiddeti ilerleyen yaşla birlikte önemli ölçüde artmaktadır.[1]Bir ömür boyunca çeşitli zararlı faktörlere maruz kalma, hücresel yaşlanma ve bozulmuş onarım mekanizmaları ile birlikte, arteryel dokuların ilerleyici mineralizasyonuna katkıda bulunur. Ayrıca, hormonal faktörler, özellikle menopoz durumu ve kadınlarda hormon tedavisi kullanımı, arteryel kalsifikasyon riskini etkileyen önemli kovaryatlar olarak kabul edilir.[1]Bu hormonal değişiklikler, lipid metabolizmasını, vasküler inflamasyonu ve kemik mineral yoğunluğunu etkileyerek, aortta kalsiyum birikme eğilimini dolaylı olarak etkileyebilir.
Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri”Torasik aort kalsifikasyonunun gelişimi sadece genetik veya çevresel faktörler tarafından tek başına belirlenmez, aynı zamanda bunlar arasındaki karmaşık etkileşim tarafından da belirlenir. Genetik yatkınlıklar, çevresel tetikleyicilerle etkileşime girerek, bir bireyin riskini bağlama özgü bir şekilde modüle edebilir. Örneğin, belirli genetik varyantlar, yalnızca bir birey belirli beslenme düzenlerine veya yaşam tarzı alışkanlıklarına maruz kaldığında kalsifikasyona karşı daha yüksek duyarlılık sağlayabilir. Aort kalsifikasyonu gibi subklinik ateroskleroz ölçümleri için bu tür gen-çevre etkileşimlerinin doğrudan incelenmesi bazı çalışmalarda yapılmamış olsa da, kavram nedensel faktörlerin tüm spektrumunu anlamanın önemli bir yönü olmaya devam etmektedir. Bu karmaşık etkileşimlere odaklanan gelecekteki araştırmalar, torasik aort kalsifikasyonu için kişiselleştirilmiş risk profillerini tam olarak çözmek için çok önemli olacaktır.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Torasik aort kalsifikasyonu, kalpten çıkan ve karına kadar uzanan vücuttaki en büyük atardamar olan torasik aortun duvarlarında kalsiyum fosfat minerallerinin birikmesini ifade eder. Bu süreç, subklinik aterosklerozun önemli bir göstergesidir; bu durum, arterlerin plak birikimi nedeniyle sertleşip daralmasıdır ve geleneksel risk faktörlerinden bağımsız olarak gelecekteki kardiyovasküler olaylar için güçlü bir öngörücü olarak hizmet eder.[1] Sağlanan çalışmalar ağırlıklı olarak abdominal aort kalsifikasyonunu (AAC) ve koroner arter kalsifikasyonunu (CAC) tartışsa da, torasik aort dahil olmak üzere büyük arteriyel bölgelerdeki kalsifikasyonun altında yatan biyolojik mekanizmalar büyük ölçüde ortaktır.
Arteriyel Kalsifikasyonun Doğası ve Klinik Önemi
Section titled “Arteriyel Kalsifikasyonun Doğası ve Klinik Önemi”Torasik, abdominal ve koroner kalsifikasyon gibi formları kapsayan arteriyel kalsifikasyon, sadece pasif bir kalsiyum birikimi değil, kemik oluşumuna benzeyen aktif, düzenlenmiş bir biyolojik süreçtir. Bu kalsifik birikintiler tipik olarak çok dedektörlü bilgisayarlı tomografi (MDCT) kullanılarak tespit edilir ve ölçülür; burada kalsifiye bir lezyon, 130 Hounsfield Biriminden daha büyük bir CT zayıflamasına sahip bir alan olarak tanımlanır.[1]Abdominal aorta gibi arterlerdeki kalsifikasyonun varlığı ve yaygınlığı, vasküler morbidite ve mortalitenin kritik belirleyicileridir ve kardiyovasküler sağlığın değerlendirilmesinde klinik önemlerini vurgulamaktadır.[5]Ayrıca, kalsifikasyon dahil olmak üzere subklinik ateroskleroz ölçümlerinin kalıtsal özellikler olduğu gösterilmiştir ve bu durum, bir bireyin bu duruma yatkınlığında önemli bir genetik bileşene işaret etmektedir.[1]
Kalsifikasyonda Hücresel ve Moleküler Yollar
Section titled “Kalsifikasyonda Hücresel ve Moleküler Yollar”Arteriyel kalsifikasyonun gelişimi, öncelikle arter duvarındaki vasküler düz kas hücreleri (VSMC’ler) tarafından yönlendirilen karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. Bu hücreler, fenotipik bir değişime uğrayarak kemik matriksi proteinlerini aktif olarak üreten ve mineral birikimini kolaylaştıran osteoblast benzeri hücrelere dönüşebilir. Bu süreç, damar içindeki normal homeostatik mekanizmaları bozan inflamasyonu, oksidatif stresi ve metabolik disregülasyonu düzenleyenler de dahil olmak üzere çeşitli sinyal yollarından etkilenir. Kalsiyum ve fosfat iyonları gibi temel biyomoleküller, düzenleyici proteinler ve enzimlerle birlikte, bu patolojik mineralizasyonun başlatılmasında ve yayılmasında önemli roller oynar. Örneğin, kalsiyum ve fosfat metabolizmasındaki bir dengesizlik kalsifikasyonu tetikleyebilirken, çeşitli büyüme faktörleri ve sitokinler VSMC’lerin osteojenik farklılaşmasını teşvik edebilir.
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar”Genetik mekanizmalar, bir bireyin arteryel kalsifikasyona yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kalsifikasyon dahil olmak üzere aterosklerozun kantitatif ölçümleriyle ilişkili olan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi belirli genetik varyantları tanımlamayı amaçlar.[1]Birçok aday gen araştırılmış olsa da, kalsifikasyonu yöneten kesin düzenleyici ağlar hala aydınlatılmaktadır. Abdominal aort kalsifikasyonu ve koroner arter kalsifikasyonu gibi subklinik ateroskleroz ölçümlerinin kalıtılabilirliği, kalıtsal genetik varyasyonların gen ekspresyon modellerini ve arteryel sağlık için kritik olan hücresel fonksiyonları etkilediğini göstermektedir. Önceki araştırmalarda çok sayıda gen değerlendirilmiş olmasına rağmen,F5, MTHFR, REN, APOB, CX3CR1, GATA2, EDN1, CTGF, VEGF, PON1, MMP3, SCARB1, ALOX5AP, CETP, ITGB3, NOS2A, APO3 ve MMP9gibi bazıları belirli çalışmalarda subklinik ateroskleroz ile anlamlı ilişkiler göstermemiştir.[1] Aksine, diğer genler ve bunların düzenleyici elemanları kalsifikasyon riskini modüle etmede daha doğrudan bir rol oynayabilir.
Sistemik Faktörler ve Hastalık Patofizyolojisi
Section titled “Sistemik Faktörler ve Hastalık Patofizyolojisi”Arteriyel kalsifikasyon, sistemik patofizyolojik süreçlerle ve doku ve organ düzeyindeki etkileşimlerle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Yaş, yüksek sistolik kan basıncı, yüksek vücut kitle indeksi (VKİ), sigara içimi, diyabet, dislipidemi (anormal HDL ve toplam kolesterol seviyeleri ve trigliseritler), menopoz durumu ve hormon tedavisi dahil olmak üzere geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri, arteriyel kalsifikasyonun gelişimi ve ilerlemesi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1]Bu sistemik durumlar, arter duvarındaki hassas dengeyi bozarak inflamasyonu, endotel disfonksiyonunu ve aterosklerozun belirtileri olan lipidlerin birikimini teşvik eder. Torasik aorta gibi bir arteriyel bölgede kalsifikasyonun varlığı, genellikle daha geniş bir sistemik aterosklerotik yükü yansıtır ve yaygın vasküler hastalığa işaret eder. Vücut içindeki telafi edici yanıtlar bu değişiklikleri hafifletmeye çalışabilir, ancak risk faktörlerine sürekli maruz kalma genellikle bu koruyucu mekanizmaları baskılar ve ilerleyici arteriyel sertleşmeye ve artan kardiyovasküler riske yol açar.
Genetik Mimari ve Transkripsiyonel Düzenleme
Section titled “Genetik Mimari ve Transkripsiyonel Düzenleme”Torasik aort kalsifikasyonunun gelişimi, diğer arteryel kalsifikasyon türleri gibi, abdominal aort kalsifik birikintilerinin kalıtılabilirliği [1] ve koroner arter kalsiyum miktarının kalıtılabilirliği [6] ile kanıtlandığı üzere genetik yatkınlıktan önemli ölçüde etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), daha önce tanınmayan genleri ortaya çıkararak, kalsifikasyon dahil subklinik ateroskleroza katkıda bulunan genetik varyantların belirlenmesinde etkili olmuştur.[1] Örneğin, CFH ve NOS1APgibi genlerdeki spesifik genetik varyantlar, subklinik ateroskleroz ile ilişkilendirilmiştir.[1], [7], [8] Bu genetik faktörler, vasküler hücre fonksiyonu, hücre dışı matriksin yeniden modellenmesi ve arter duvarı içindeki mineralleşme süreçlerinin başlatılması için gerekli olan genlerin transkripsiyonunu düzenleyerek kalsifikasyona genel yatkınlığı etkilemektedir.
Hücresel Sinyalizasyon ve Mineral Homeostazı
Section titled “Hücresel Sinyalizasyon ve Mineral Homeostazı”Hücre içi sinyalizasyon kaskadları, arteriyel kalsifikasyonun patogenezinde merkezi bir role sahiptir. Örneğin, CFTRklorür kanalının bozulmasının, fare aortik düz kas hücrelerinde mekanik özellikleri ve cAMP’ye bağımlı klorür taşınımını değiştirdiği ve böylece vasküler bütünlük için kritik olan hücresel fonksiyonları etkilediği gösterilmiştir.[9] CFTR ekspresyonunun ve klorür kanalı aktivitesinin insan endotelinde bulunması.[10]vasküler hücre fizyolojisi üzerindeki geniş etkisini ve kalsifikasyondaki potansiyel rolünü daha da desteklemektedir. Anjiyotensin II gibi moleküllerin reseptör aktivasyonu da, özellikle vasküler düz kas hücrelerinde fosfodiesteraz 5A ekspresyonunu artırarak sinyal yollarını bozabilir.[11] Bu durum cGMP sinyalizmasını antagonize eder ve vasküler yeniden şekillenmeyi teşvik eder. Fosfodiesteraz 5’in karmaşık düzenlenmesi.[12]hücre içi mesajlaşmanın karmaşıklığının altını çizmektedir ve bu düzenlemenin bozulması, patolojik mineral birikimine katkıda bulunabilir. Vasküler duvardaki mineral homeostazının hassas kontrolü, kalsiyum düzenlemesine katılan bir kemik döngüsü belirteci olanosteokalsin gibi spesifik proteinleri içerir.[13] Osteokalsin’in fonksiyonel aktivitesi, özellikle yeterli K vitamini durumuna bağlı olan karboksilasyon gibi post-translasyonel modifikasyona tabidir.[13] Osteokalsin’in bu metabolik düzenlenmesi, beslenme faktörlerini mineral birikiminin kontrolüne bağlayan önemli bir mekanizmayı temsil eder ve bunun bozulması, arter duvarında gözlemlenen patolojik kalsifikasyona doğrudan katkıda bulunabilir.
Metabolik Düzensizlik ve Sistemik Etkiler
Section titled “Metabolik Düzensizlik ve Sistemik Etkiler”Metabolik yolak düzensizliği, arteriyel kalsifikasyonun başlamasına ve ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Total kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipid metabolizmasındaki değişiklikler, kardiyovasküler hastalık ve subklinik ateroskleroz için bilinen risk faktörleridir.[14], [15], [16]Yüksek serum ürik asit seviyeleri de kardiyovasküler hastalık, metabolik sendrom ve hipertansiyon için metabolik bir risk faktörünü temsil etmektedir.[17], [18], [19] GLUT9 geni bu seviyeleri etkileyerek, [20]vasküler patolojiye doğrudan bir metabolik bağlantı kurmaktadır. Endokrin faktörler, vasküler sağlık üzerinde daha geniş sistemik kontrol uygular, metabolik akışı etkiler ve kalsifikasyon sürecine katkıda bulunur. Endojen seks hormonları erkeklerde kardiyovasküler hastalık insidansı ile ilişkilidir.[21]tiroid disfonksiyonu ise total kolesterol seviyeleriyle bağlantılıdır.[22] Bu hormonal etkiler, Hücre Şoku Proteini-90’ın TSH tarafından fosforilasyonu gibi hücresel süreçleri ve protein modifikasyonlarını modüle edebilir.[23] bu da protein stabilitesini ve hücresel stres yanıtlarını etkiler. Ayrıca, C-reaktif protein seviyeleri ile belirtilen sistemik inflamasyon, genetik polimorfizmler tarafından modüle edilir.[14] inflamatuvar yanıtları, arteriyel kalsifikasyonu yönlendiren karmaşık ağ etkileşimlerine entegre eder.
Yolak Çapraz Konuşması ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Yolak Çapraz Konuşması ve Hastalık Progresyonu”Arteriyel kalsifikasyonun ilerlemesi, vasküler sistem içindeki kapsamlı yolak çapraz konuşması ve karmaşık ağ etkileşimlerinden kaynaklanan ortaya çıkan bir özelliktir. Örneğin, kan basıncının ve vasküler yeniden şekillenmenin önemli bir düzenleyicisi olan Anjiyotensin II sinyal yolu, fosfodiesteraz 5A ekspresyonunu artırarak cGMP sinyali ile doğrudan etkileşime girer ve onu antagonize eder.[11] Bu etkileşim, vazokonstriksiyonu destekleyen ve kalsifikasyon sürecini şiddetlendiren bir geri bildirim döngüsü oluşturur ve sistemik hormonal sinyallerin lokalize hücresel yanıtlara dönüştüğü hiyerarşik bir düzenlemeyi gösterir. Trombosit agregasyonunu yönetenler[1] ve hemostatik faktörler[24] de dahil olmak üzere, birbirine bağlı bu yolakların genel düzensizliği, kalsifikasyonun kritik ve genellikle zayıflatıcı bir özellik olduğu aterosklerozun daha geniş patogenezine katkıda bulunur.[25]Bu karmaşık ağ etkileşimlerini anlamak, hastalık progresyonunu etkili bir şekilde modüle etmek ve arteriyel kalsifikasyonun etkisini azaltmak için potansiyel terapötik hedefleri belirlemek açısından çok önemlidir.
Kardiyovasküler Risk için Prognostik Gösterge
Section titled “Kardiyovasküler Risk için Prognostik Gösterge”Aort kalsifikasyonu, özellikle araştırmalarda incelenen abdominal aort kalsifikasyonu(AAC), gelecekteki vasküler morbidite ve mortalitenin önemli bir öngörücüsü olarak kabul edilmektedir. Bu kalsifik birikintilerin varlığı ve yaygınlığı, geleneksel risk faktörlerinden bağımsız olarak, olumsuz kardiyovasküler sonuçlar için önemli belirteçler olarak hizmet etmektedir. Çok kesitli bilgisayarlı tomografi (MDCT) gibi yöntemlerle kalsifikasyonun kantitatif değerlendirilmesi, bir bireyin uzun vadeli kardiyovasküler prognozuna dair değerli bilgiler sağlamaktadır.[5]
Tanısal Yarar ve Risk Değerlendirmesi
Section titled “Tanısal Yarar ve Risk Değerlendirmesi”Aort kalsifikasyonunun, özellikle de AAC kalsifikasyonunun tespiti, subklinik aterosklerozu belirlemek için non-invaziv bir tanı yaklaşımı sunar. Kalsifiye lezyonları bir lezyonun alanını ağırlıklı bir BT zayıflama skoru ile çarparak ölçen MDCT tabanlı skorlama, kalsifik yükün hassas bir şekilde ölçülmesini sağlar. Bu objektif ölçü, kardiyovasküler olaylar için daha yüksek risk altında olan bireyleri belirlemeye yardımcı olarak risk sınıflandırmasını geliştirir ve böylece kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinin geliştirilmesini destekler.[1]Aortta gözlemlenen kalsifikasyon miktarı, örneğin AAC, önemli derecede kalıtılabilirlik gösterir ve bu da genetik faktörlerin gelişiminde ve ilerlemesinde çevresel etkilerin yanı sıra rol oynadığını düşündürmektedir. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, kardiyovasküler risk tahmin modellerini daha da iyileştirebilir ve yüksek riskli popülasyonlar için daha hedefli müdahalelere rehberlik edebilir.[1]
Sistemik Ateroskleroz ile İlişkiler
Section titled “Sistemik Ateroskleroz ile İlişkiler”AAC tarafından örneklendirilen aort kalsifikasyonu, yaygın sistemik aterosklerozun bir belirtisidir ve sıklıkla diğer arteriyel bölgelerdeki subklinik ateroskleroz ile birlikte bulunur. Araştırmalar, AAK ilekoroner arter kalsifikasyonu (CAC), karotis intima media kalınlığı (IMT) ve ayak bileği-brakiyal indeks(ABI) dahil olmak üzere vasküler hastalığın diğer belirteçleri arasında ilişkiler olduğunu göstermektedir. Bu bağlantılar, aterosklerozun sistemik doğasını vurgulamakta ve kardiyovasküler sağlık ve potansiyel komplikasyonların kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesi için çoklu vasküler yatakların değerlendirilmesinin faydasının altını çizmektedir.[1] Bu ilişkilere rağmen, farklı vasküler yataklardaki kalsifikasyon arasında genellikle eksik korelasyonlar vardır ve bu da çeşitli arteriyel segmentlerin aterosklerotik sürecin farklı yönlerini veya aşamalarını yansıtabileceğini düşündürmektedir. Bu karmaşıklık, bir bireyin genel aterosklerotik yükünü ve bunun ilgili durumlar üzerindeki etkilerini tam olarak karakterize etmek için çok modlu bir yaklaşımın önemini vurgulamaktadır.[1]
References
Section titled “References”[1] O’Donnell CJ et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet 2007.
[2] Vasan RS et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet 2007.
[3] Benjamin, Emelia J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.
[4] Wallace C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.” Am J Hum Genet 2008.
[5] Wilson, P. W. et al. “Abdominal aortic calcific deposits are an important predictor of vascular morbidity and mortality.”Circulation, vol. 103, 2001, pp. 1529-1534.
[6] Peyser, P. A., et al. “Heritability of coronary artery calcium quantity measured by electron beam computed tomography in asymptomatic adults.” Circulation, vol. 106, no. 24, 2002, pp. 304-308.
[7] Klein, R. J., et al. “Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.”Science, vol. 308, no. 5720, 2005, pp. 385-389.
[8] Post, W., et al. “Determinants of coronary artery and aortic calcification in the Old Order Amish.” Circulation, vol. 115, no. 6, 2007, pp. 717-724.
[9] Robert, R., et al. “Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl-transport of mouse aortic smooth muscle cells.”Journal of Physiology (London), vol. 568, no. Pt 2, 2005, pp. 483-495.
[10] Tousson, A., et al. “Characterization of CFTR expression and chloride channel activity in human endothelia.” American Journal of Physiology. Cell Physiology, vol. 275, no. 6, 1998, pp. C1555-C1564.
[11] Kim, D., et al. “Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling.”Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 38, no. 1, 2005, pp. 175-184.
[12] Lin, C. S., et al. “Expression, distribution and regulation of phosphodiesterase 5.” Current Pharmaceutical Design, vol. 12, no. 27, 2006, pp. 3439-3457.
[13] Gundberg, C. M., et al. “Osteocalcin: isolation, characterization, and detection.”Methods in Enzymology, vol. 107, 1984, pp. 516-544.
[14] Kathiresan, S., et al. “Contribution of clinical correlates and 13 C-reactive protein gene polymorphisms to interindividual variability in serum C-reactive protein level.”Circulation, vol. 113, no. 11, 2006, pp. 1415-1423.
[15] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[16] Keavney, B., et al. “Lipid-related genes and myocardial infarction in 4685 cases and 3460 controls: discrepancies between genotype, blood lipid concentrations, and coronary disease risk.”International Journal of Epidemiology, vol. 33, no. 5, 2004, pp. 1002-1013.
[17] Hayden, M. R., and S. C. Tyagi. “Uric acid: A new look at an old risk marker for cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus: The urate redox shuttle.”Nutrition & Metabolism (London), vol. 1, no. 1, 2004, p. 10.
[18] Johnson, R. J., et al. “Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease?”Hypertension, vol. 41, no. 6, 2003, pp. 1183-1190.
[19] Puig, J. G., and L. M. Ruilope. “Uric acid as a cardiovascular risk factor in arterial hypertension.”Journal of Hypertension, vol. 17, no. 7, 1999, pp. 869-872.
[20] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000242.
[21] Arnlov, J., et al. “Endogenous sex hormones and cardiovascular disease incidence in men.”Annals of Internal Medicine, vol. 145, no. 3, 2006, pp. 176-184.
[22] Kanaya, A. M., et al. “Association between thyroid dysfunction and total cholesterol level in an older biracial population: the health, aging and body composition study.”Archives of Internal Medicine, vol. 162, no. 7, 2002, pp. 773-779.
[23] Ginsberg, J., et al. “Phosphorylation of Heat Shock Protein-90 by TSH in FRTL-5 Thyroid Cells.” Thyroid, vol. 16, no. 8, 2006, pp. 737-742.
[24] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[25] Fuster, V., et al. “The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1).”New England Journal of Medicine, vol. 326, no. 4, 1992, pp. 242-250.