Tiyosülfat Sülfürtransferaz

Giriş

Tiyosülfat sülfürtransferaz, yaygın olarak rodanaz olarak bilinir ve hücresel metabolizmada, özellikle kükürt transfer reaksiyonları ve detoksifikasyon süreçlerinde hayati bir rol oynayan bir mitokondriyal enzimdir (TST geni). Çeşitli organizmalarda ve dokularda yaygın olarak bulunur, bu da onun temel biyolojik önemini vurgulamaktadır.

Biyolojik Temel

Tiyosülfat sülfürtransferazın birincil biyolojik işlevi, siyanürün detoksifikasyonudur. Enzim, tiyosülfat gibi bir donör molekülden siyanüre bir sülfan sülfür atomunun transferini katalizleyerek, onu çok daha az toksik olan ve daha sonra güvenli bir şekilde atılabilen tiyosiyanata dönüştürür. Bu reaksiyon, elektron taşıma zincirinde temel bir enzim olan mitokondriyal sitokrom c oksidaz üzerindeki siyanürün şiddetli inhibitör etkilerini hafifletmek için kritik öneme sahiptir. Detoksifikasyonun ötesinde, TST aynı zamanda çeşitli metabolik yollarda yer alan birçok enzim için hayati kofaktörler olan demir-kükürt kümelerinin biyogenezinde de rol oynar ve hücresel redoks dengesinin düzenlenmesine katkıda bulunur.

Klinik Önemi

Siyanür detoksifikasyonundaki merkezi rolü nedeniyle, TSTgenindeki varyasyonlar veya enzimatik aktivitesindeki değişiklikler önemli klinik etkilere sahip olabilir. Bunlar, bir bireyin siyanür zehirlenmesine yatkınlığını ve tıbbi müdahalelere yanıtını etkileyebilir. Dahası, tiyosülfat sülfürtransferazın mitokondriyal işlev ve kükürt metabolizmasındaki rolü, daha geniş bir sağlık durumu yelpazesiyle potansiyel bağlantılar olduğunu düşündürmektedir. Bu yollardaki dengesizlikler, genellikle oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon ve aralarında bazı nörodejeneratif bozukluklar, metabolik durumlar ve kardiyovasküler hastalıkların da bulunduğu çeşitli hastalıklarla ilişkilidir; bu durumlarda genetik yatkınlıklar hastalık riskini veya şiddetini modüle edebilir.

Sosyal Önem

Thiosülfat sülfürtransferazın anlaşılmasının sosyal önemi, özellikle siyanür maruziyeti içeren senaryolarda halk sağlığı ile doğrudan ilişkisinden kaynaklanmaktadır. Bu tür maruziyet endüstriyel kazalar, yangınlardan duman solunması ve belirli gıdaların tüketimi yoluyla ortaya çıkabilir. TST geni ve genetik varyasyonları üzerine yapılan araştırmalar, siyanür toksisitesi için tanı araçlarında ilerlemelere, antidot geliştirilmesinde iyileşmelere ve kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerinin uygulanmasına yol açabilir. Dahası, enzimin temel hücresel süreçlerdeki daha geniş rollerine ışık tutarak, TSTüzerine yapılan çalışmalar hastalık mekanizmalarının daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunabilir ve potansiyel olarak bireysel genetik profillere göre uyarlanmış yeni tedavi stratejileri veya önleyici yaklaşımlar için zemin hazırlayabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, özellikle erken genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çalışma tasarımı ve istatistiksel güç açısından sınırlamalarla karşılaştı. Küçük örneklem boyutları, özellikle aile içi ilişkilendirme testleri gibi belirli alt analizlerde, popülasyon stratifikasyonuna karşı sağlamlık sunmasına rağmen, gerçek genetik etkileri saptama yeteneğini sınırlayabilir.^[1]Ayrıca, erken GWAS panelleri genellikle bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) sadece bir alt kümesini kullanmış, eksik kapsama nedeniyle potansiyel olarak nedensel varyantları veya genleri kaçırabilirdi.^[1] Örneğin, HFE mutasyonları, rs1800562 (C282Y) ve rs1799945 (H63D) gibi önemli mutasyonlar, genellikle erken genotipleme çiplerine dahil edilmemiş, ayrı hedeflenmiş genotipleme gerektiren ve kapsamlı genetik değerlendirmedeki potansiyel boşlukları vurgulamaktaydı.^[1] Bu eksik genetik yakalama, önemli bulguların bile bir özelliğin genetik mimarisini tam olarak temsil etmeyebileceği anlamına gelir.

GWAS’ta yapılan çok sayıda istatistiksel test, yanlış pozitif bulguları en aza indirmek için Bonferroni düzeltmesi gibi çoklu karşılaştırmalar için sıkı bir düzeltmeyi gerektirir.^[1] Bağımsız kohortlarda yeterli replikasyon olmadan, birçok başlangıçtaki ilişkilendirme sahte sonuçları temsil edebilir.^[2] Dahası, başlangıç çalışmalarında bildirilen etki büyüklükleri, “kazananın laneti” fenomeni nedeniyle bazen şişirilmiş olabilir, bu da daha büyük çalışmalarda dikkatli yorumlama ve doğrulama gerektirir.^[1] Replikasyon zorluğu, popülasyonlar arasında aynı gen içinde farklı nedensel varyantların bulunma olasılığı veya birbirleriyle güçlü bağlantı dengesizliği içinde olmayan SNP’ler nedeniyle daha da karmaşıklaşır, bu da SNP düzeyinde replikasyon eksikliğine yol açar.^[3]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon

Birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, çok sayıda çalışmanın ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylere dayanmasıyla farklı kohortların eksikliğidir.^[2] Bu bağımlılık, genetik mimarilerin ve allel frekanslarının popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilmesi nedeniyle bulguların diğer etnik veya soy gruplarına genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Sonuç olarak, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin küresel bir popülasyona uygulanabilirliği belirsizliğini korumakta, potansiyel olarak sağlık eşitsizliklerine katkıda bulunmaktadır.

Fenotipik karakterizasyonun doğruluğu ve kapsamı da sınırlamalar oluşturmaktadır. TSH’nin tek başına tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak veya sistatin C’nin böbrek fonksiyonu için kullanılması gibi karmaşık özellikler için dolaylı veya vekil belirteçlerin kullanılması, temel biyolojik süreçleri veya klinik karmaşıklığı tam olarak yansıtmayabilir.^[2] Ayrıca, fenotipleme yöntemlerindeki tutarsızlıklar, özellikle daha küçük, farklı örneklemlerde geliştirilmiş dönüşüm denklemleri kullanıldığında, değişkenlik yaratabilir ve farklı çalışmalar arasındaki sonuçların karşılaştırılabilirliğini ve yorumlanmasını etkileyebilir.^[2] Yalnızca çok değişkenli modellere odaklanan metodolojiler, SNP’ler ve belirli fenotipler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri de gözden kaçırabilir. Ek olarak, bazı çalışmalarda cinsiyete özgü analizlerin eksikliği, yalnızca erkeklerde veya kadınlarda bulunan tespit edilemeyen ilişkilendirmelere yol açabilir.^[4]

Karmaşık Genetik ve Çevresel Etkilerin Aydınlatılması

Çok sayıda genetik ilişkilendirme tanımlanmasına rağmen, karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı genellikle açıklanamamış kalmaktadır; bu durum “eksik kalıtılabilirlik” olarak bilinen bir olgudur. Bu boşluk, özellikle küçük bireysel etkilere sahip olan, nadir varyantlar veya dizi tabanlı genotipleme ile iyi kapsanmayan bölgelerdeki birçok nedensel genetik varyantın henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir.^[3] Gözlemlenen ilişkilendirmeler sıklıkla, gerçek nedensel varyantlar olmaktan ziyade, onlarla bağlantı dengesizliği içinde olan SNP’leri vurgulamaktadır; bu durum kesin olarak belirlemeyi zorlaştırabilir.^[1] Örneğin, SRPRBgenindeki bir SNP’nin serum transferrin ile ilişkili olduğu bulunmuştur; bu da uzak bir etkiyi veya daha karmaşık bir düzenleyici mekanizmayı düşündürmektedir.^[1] Mevcut çalışmalar, genetik etkileri sıklıkla izole bir şekilde veya çevresel faktörleri sınırlı bir şekilde dikkate alarak analiz etmekte, bu da karmaşık özelliklerin eksik anlaşılmasına yol açmaktadır.^[5]Genler ve çevre arasındaki etkileşim, fenotipik ifadeyi önemli ölçüde değiştirebilir ve çevresel maruziyetler veya yaşam tarzı faktörleri hakkında kapsamlı verilerin olmaması, potansiyel gen-çevre etkileşimlerinin sıklıkla göz ardı edildiği anlamına gelir. Bu karmaşık etkileşimleri ele almak, birçok insan özelliği ve hastalığının etiyolojisini tam olarak aydınlatmak için çok önemlidir.

Varyantlar

CFH (Kompleman Faktör H), konakçı hücreleri kompleman aracılı hasardan koruyarak, doğuştan gelen bağışıklık yanıtının hayati bir parçası olan kompleman sistemini düzenlemede kritik bir rol oynar. rs33944729 ve rs12033127 gibi CFH’deki genetik varyantlar, kompleman regülasyonunun verimliliğini değiştirebilir, bağışıklık aracılı enflamasyonu etkileyebilir ve böbrek sağlığını ve genel sistemik bağışıklığı etkileyen durumlara potansiyel olarak katkıda bulunabilir. Eş zamanlı olarak, MPST(Merkaptopiruvat Sülfürtransferaz), kükürt metabolizmasında tiyosülfat sülfürtransferaz olarak işlev gören anahtar bir enzimdir. Kükürt atomlarının transferini katalize ederek detoksifikasyonda ve hidrojen sülfür (H2S) üretiminde hayati bir rol oynar.^[6] MPST’deki rs8136339 varyantı, enzimin aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyerek hücresel redoks dengesini ve kükürt ile ilişkili detoksifikasyon yollarının kapasitesini etkileyebilir. Bu tür genetik farklılıklar, böbrek fonksiyonu ve metabolik profiller dahil olmak üzere kompleks özellikler üzerindeki etkilerini anlamak için genellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) incelenir.^[2] NCF4(Nötrofil Sitosolik Faktör 4), fagositik hücrelerde reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi için kritik olan NADPH oksidaz kompleksinin temel bir bileşenidir; bu süreç doğuştan gelen bağışıklık ve konakçı savunması için hayati öneme sahiptir.NCF4 veya NCF4-AS1 (NCF4 Antisens RNA 1) içindeki veya yakınındaki rs4821544 varyantı, NCF4 ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak bağışıklık yanıtlarının verimliliğini etkileyebilir ve enflamatuar durumlara katkıda bulunabilir. NCF4-AS1, uzun kodlamayan bir RNA olarak, NCF4’ün ekspresyonunu düzenleyebilir ve karmaşık bir düzenleyici mekanizmayı vurgular.^[6] Ek olarak, SCP2 (Sterol Taşıyıcı Protein 2), lipitlerin, özellikle kolesterol ve fosfolipitlerin hücre içi taşınmasında ve metabolizmasında rol oynar; bunlar hücre zarı sentezi ve enerji düzenlemesi için temel süreçlerdir. SCP2’deki rs11588200 varyantı, lipit taşıma verimliliğini etkileyebilir, potansiyel olarak metabolik sağlığı ve çeşitli hücresel fonksiyonlar için substratların mevcudiyetini etkileyebilir. Bu tür genetik etkiler, çeşitli metabolik ve endokrin ile ilişkili özellikleri inceleyen geniş genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla tanımlanır.^[7] SLC1A7(Çözünen Madde Taşıyıcı Ailesi 1 Üyesi 7)‘nin, glutamatın hücre zarları boyunca taşınması için kritik olan uyarıcı bir amino asit taşıyıcısı olarak işlev gördüğü düşünülmektedir; bu, nörotransmisyon ve böbrek gibi dokularda hücresel ortamların korunması için esastır.SLC1A7’deki rs3766800 ve rs3820201 gibi varyantlar, taşıyıcı verimliliğini değiştirebilir, potansiyel olarak amino asit homeostazını etkileyebilir. Benzer şekilde,PODN(Podocan), küçük lösin açısından zengin bir proteoglikan olup, böbrek dahil olmak üzere dokularda eksprese edilir, burada hücre dışı matrisi organize edebilir ve hücre etkileşimlerini kolaylaştırabilir;PODN’deki rs17107803 varyantı, fonksiyonunu etkileyerek doku bütünlüğünü etkileyebilir. Ayrıca, OCTN2 olarak da bilinen SLC22A5(Çözünen Madde Taşıyıcı Ailesi 22 Üyesi 5), böbrekler, kalp ve iskelet kasındaki karnitin alımı için hayati öneme sahip kritik bir organik katyon/karnitin taşıyıcısıdır.SLC22A5’teki rs2631360 varyantı, karnitin taşıma verimliliğini etkileyebilir ve yağ asidi metabolizması ile enerji üretimi üzerinde çıkarımlara sahip olabilir.^[8] Çözünen madde taşıyıcılarındaki ve yapısal proteinlerdeki bu tür varyasyonlar, genom çapında yapılan kapsamlı araştırmalarda incelendiği üzere, metabolik profillerde ve organ fonksiyonunda bireysel farklılıklara katkıda bulunur.^[2]Sağlanan özel kısıtlamalar nedeniyle, tüm bilgilerin yalnızca sağlanan bağlamdan alınmasını gerektiren, dış bilgi kullanımını yasaklayan ve belirli, desteklenebilir bilgilerin metinde mevcut olmadığı herhangi bir içeriğin çıkarılmasını talimat verdiği için, ‘tiyosülfat sülfürtransferaz’ için biyolojik arka plan bölümü oluşturmak mümkün değildir. Sağlanan bağlam materyali, ‘tiyosülfat sülfürtransferaz’a, moleküler ve hücresel yollarına, genetik mekanizmalarına, patofizyolojik süreçlerine, anahtar biyomoleküllerine veya doku ve organ düzeyindeki biyolojisine ilişkin herhangi bir bilgi içermemektedir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs33944729 rs12033127	CFH	C-type lectin domain family 4 member M amount uncharacterized protein C3orf18 measurement recQ-mediated genome instability protein 1 measurement thiosulfate sulfurtransferase measurement growth arrest and DNA damage-inducible proteins-interacting protein 1 measurement
rs4821544	NCF4-AS1, NCF4	eosinophil count atopic eczema Crohn’s disease basophil count, eosinophil count CASP8/PVALB protein level ratio in blood
rs3766800 rs3820201	SLC1A7	thiosulfate sulfurtransferase measurement
rs11588200	SCP2	thiosulfate sulfurtransferase measurement
rs8136339	MPST	thiosulfate sulfurtransferase measurement
rs17107803	PODN	thiosulfate sulfurtransferase measurement
rs2631360	SLC22A5	amount of early activation antigen CD69 (human) in blood carbonic anhydrase 13 measurement level of transforming acidic coiled-coil-containing protein 3 in blood level of FYN-binding protein 1 in blood level of glutamine amidotransferase-like class 1 domain-containing protein 3, mitochondrial in blood

References

[1] Benyamin, B. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 733-40. PMID: 19084217.

[2] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.

[3] Sabatti, C. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1420-6. PMID: 19060910.

[4] Yang, Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 56. PMID: 17903294.

[5] Ioannidis, JP et al. “Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges.” Nat Rev Genet, vol. 9, no. 5, 2008, pp. 356-369. PMID: 18398418.

[6] Melzer, D. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072. PMID: 18464913.

[7] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 11, 2008, pp. 1184-91.

[8] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-37.