Temporomandibular Eklem Bozukluğu
Temporomandibular eklem rahatsızlığı (TMD), temporomandibular eklemlerde (TME’ler) ve çene hareketini kontrol eden kaslarda ağrı ve işlev bozukluğuna neden olan bir grup durumu ifade eder. Başın her iki yanında bulunan bu eklemler, çene kemiğini kafatasına bağlar ve konuşma, çiğneme ve esneme için çok önemlidir. Ağrılı TME, kronik orofasiyal ağrının önde gelen nedenidir.[1]
Arka Plan ve Klinik Önemi
Section titled “Arka Plan ve Klinik Önemi”TMD, yetişkin nüfusun önemli bir bölümünü etkilemekte ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki yetişkinlerin yaklaşık %5’ini etkilemektedir.[2]Ağrı ile ilişkili temporomandibular eklem rahatsızlığı (TME) için yıllık insidans yaklaşık %3,9’dur.[1]Bu yaygın prevalans, klinik önemini vurgulamaktadır, çünkü etkilenenlerin günlük aktivitelerini önemli ölçüde bozabilir ve yaşam kalitesini düşürebilir. Daha ileri yaş, diğer komorbid ağrı durumlarının varlığı, daha yüksek somatik semptom sıklığı ve düşük uyku kalitesi dahil olmak üzere ağrılı TME geliştirme riskini artırdığı bilinen çeşitli faktörler vardır.[3]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”TMD’in altında yatan moleküler mekanizmalar karmaşıktır ve hem çevresel hem de genetik katkıları içerir. İkiz çalışmaları, TMD için yaklaşık %27’lik bir kalıtılabilirliği göstermiştir ve bu da önemli bir genetik bileşeni desteklemektedir.[4]Erken genetik araştırmalar, TMD ile nosiseptif, enflamatuar, immünolojik ve affektif süreçlerle ilgili çeşitli aday genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) arasındaki ilişkileri tanımlamıştır. Bu genler arasındaCOMT (katekolamin-O-metiltransferaz), HTR2A (serotonin reseptörü 2A), NR3C1 (glukokortikoid reseptörü), CAMK4 (kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz tip IV), CHRM2 (muskarinik asetilkolin reseptörü M2), IFRD1 (interferon ile ilişkili gelişimsel düzenleyici 1) ve GRK5 (G protein-bağlı reseptör kinaz 5) bulunmaktadır.[1] Daha yakın zamanlarda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), TMD’nin genetik yapısına dair daha fazla bilgi sağlamıştır. Araştırmalar, MRAS geninin ağrılı TMD’ye, özellikle erkeklerde önemli bir katkısı olduğunu ortaya koymuştur.[1] Örneğin, 3. kromozom üzerindeki belirli bir SNP olan rs13078961 , erkeklerde TMD ile anlamlı derecede ilişkiliydi ve minör allel MRAS ekspresyonunda azalma ile bağlantılıydı, bu da onun bir ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) olarak işlev gördüğünü düşündürmektedir.[1]Bu ilişki, birden fazla bağımsız orofasiyal ağrı kohortunun meta-analizinde nominal olarak tekrarlandı.[1] Diğer GWAS’ler, DMD (distrofin) gen bölgesinde anlamlı bir ilişki ve SGCA (sarkoglikan alfa) ve SP4 (Sp4 transkripsiyon faktörü) genleri yakınındaki ilişkiler için düşündürücü kanıtlar gibi ek lokuslar tanımlamıştır.[5]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”TME’nin yüksek prevalansı ve kronik yapısı, önemli sosyal önemini vurgulamaktadır. TME’nin genetik ve biyolojik temellerini anlamak, daha etkili tanı araçları, hedefe yönelik tedaviler ve önleyici stratejiler geliştirmek için çok önemlidir. Genetik bilgiler, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir, bu da daha erken müdahale ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına olanak tanıyarak, nihayetinde bireyler ve sağlık sistemleri üzerindeki kronik ağrı yükünü azaltır.
Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları”Temporomandibular eklem bozukluğu (TMD) üzerine yapılan araştırmalar, genellikle fenotip tanımı ve ölçümündeki farklılıklar nedeniyle karmaşıklaşmaktadır; bu da bulguların tutarlılığını ve genellenebilirliğini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, replikasyon çalışmaları, muayene eden kişi tarafından belirlenen vaka sınıflandırmaları ile diğer değerlendirme yöntemlerinin kullanımı gibi, kohortlar arasındaki farklı tanı kriterleri nedeniyle sık sık “tam replikasyon” elde etmede zorluklarla karşılaşmaktadır.[5] Bu fenotipik heterojenite, özellikle çok daha büyük replikasyon kohortlarından elde edilen verileri birleştirmeye çalışırken yaygın olup, gerçek genetik etkileri gizleyen değişkenlik yaratabilir.[1] Ayrıca, TMD ağrısının genotipten bağımsız olduğu herhangi bir non-diferansiyel yanlış sınıflandırılması, ilişki tahminlerini sıfıra doğru yönlendirme eğilimindedir ve gözlemlenen ilişkilerin muhafazakar olabileceğini ve gerçek etki büyüklüklerini potansiyel olarak hafife alabileceğini düşündürmektedir.[5]
İstatistiksel Güç ve Tekrarlama Kısıtlamaları
Section titled “İstatistiksel Güç ve Tekrarlama Kısıtlamaları”Temporomandibular eklem rahatsızlığı (TME) gibi kompleks durumlar için yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) sıklıkla istatistiksel güç ve tekrarlama başarısı ile ilgili sınırlamalarla karşılaşmaktadır. GWAS’larda sık karşılaşılan bir sorun, keşif kohortlarında yetersiz istatistiksel güç gibi faktörlere atfedilebilen düşük tekrarlama oranıdır ve bu durum başlangıçta tanımlanan ilişkiler için potansiyel olarak şişirilmiş etki büyüklüklerine yol açar.[1]Orta düzeyde güçlü keşif çalışmalarında bile, ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP), tipik olarak toplam fenotipik varyansın çok küçük bir oranını oluşturur ve bu da daha birçok yatkınlık varyantının keşfedilmemiş olduğunu gösterir.[1] Ek olarak, belirli ırksal veya atasal gruplarda bazı SNP’lerin düşük minör allel frekansları (MAF), farklı demografik kompozisyonlara sahip replikasyon kohortlarında anlamlı etkileri tespit etme gücünü daha da sınırlayabilir.[1]
Atasal Çeşitlilik ve Genellenebilirlik
Section titled “Atasal Çeşitlilik ve Genellenebilirlik”TMD için genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının atasal ve demografik özellikleri ile sınırlanabilir. Çalışmalar içinde genetik atasal varyasyonu hesaba katmak için temel bileşen analizi gibi çabalar gösterilse de, keşif ve replikasyon kohortları arasındaki bölgesel ve etnik farklılıklar, genetik etkileri değiştirebilir ve tutarlı replikasyonu engelleyebilir.[1] Örneğin, ağırlıklı olarak Hispanik/Latin toplulukları gibi belirli popülasyonları içeren çalışmalardan elde edilen bulgular, araştırma çabaları genelinde örnekleme yöntemlerindeki, çalışma popülasyonlarındaki ve demografik özelliklerdeki farklılıklar göz önüne alındığında, daha fazla doğrulama yapılmadan diğer çeşitli popülasyonlara doğrudan aktarılamayabilir.[5] Bu farklılıklar, tanımlanan genetik ilişkilerin sağlamlığını ve uygulanabilirliğini sağlamak için daha geniş bir küresel popülasyon yelpazesinde kapsamlı araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Eksik Genetik Mimari ve Mekanistik Anlayış
Section titled “Eksik Genetik Mimari ve Mekanistik Anlayış”TMD ile ilişkili genetik lokusların belirlenmesindeki gelişmelere rağmen, genetik mimarinin tamamı büyük ölçüde keşfedilmemiş durumdadır ve birçok ilişkinin altında yatan fonksiyonel mekanizmalar henüz aydınlatılamamıştır. GWAS bulgularının önemli bir kısmı gen kodlama bölgelerinin dışında yer almaktadır ve bu da kapsamlı biyoinformatik araçları ve deneysel doğrulama olmadan fonksiyonel önemlerini belirlemeyi zorlaştırmaktadır.[1] TME’nin eklemeli kalıtılabilirliğinin yaklaşık %17 olduğu tahmin edildiğinden, bozukluğa genetik katkının önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır; bu da daha büyük kohortlar ve iyileştirilmiş fenotipleme yoluyla keşfedilmeyi bekleyen birçok yatkınlık varyantının olduğunu düşündürmektedir.[1] Ayrıca, çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık etkileşimi, TME gelişimi ile ilişkili bilinen psikolojik faktörlerle birlikte, mevcut genetik çalışmaların yalnızca kısmen ele aldığı önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireyin temporomandibular eklem bozukluğuna (TMD) yatkınlığında önemli bir rol oynar; bu karmaşık durum, çene ekleminde ve çevresindeki kaslarda ağrı ve fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), temporomandibular eklem bozukluğunun (TMD) yaklaşık %27 olduğu tahmin edilen kalıtsal bileşenine katkıda bulunan belirli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) ve bunlarla ilişkili genleri tanımlamıştır.[4]Bu varyantlar, inflamasyon, ağrı algısı, doku gelişimi ve hücresel stres yanıtları dahil olmak üzere çeşitli biyolojik yolları etkileyebilir ve bunların tümü TMD’nin gelişimi ve ilerlemesiyle ilgilidir.[1]Birkaç varyant, doku bütünlüğünün korunmasında ve hücresel süreçlerin düzenlenmesinde rol oynar. Lösin Zengin Tekrar ve MADF Alanı İçeren 1’i kodlayan_LRMDA_ genindeki rs552116987 varyantı, temporomandibular eklemde doku homeostazı için kritik olan hücre sinyal yollarını etkileyebilir. Benzer şekilde, Keratin 17 geni olan _KRT17_’deki rs548658764 , epitel dokuların yapısal bütünlüğünü ve inflamatuar yanıtları etkileyebilir, bu da potansiyel olarak eklem sağlığını ve strese karşı direncini etkileyebilir.[1] Ek olarak, rs546503572 ile ilişkili psödogén _FTH1P21_ ve uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA _LINC02272_, gen ekspresyonu üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir ve TMD’de inflamasyona ve ağrıya katkıda bulunan demir metabolizması ve oksidatif stres gibi süreçleri etkileyebilir.[5]Metabolik düzenleme ve büyüme faktörü sinyali de genetik varyantların TMD’ye katkıda bulunabileceği kritik alanlardır. Bir ürik asit taşıyıcısını kodlayan_SLC2A9_ genindeki rs534867559 varyantı, inflamatuar yanıtlarla ve eklem rahatsızlığını şiddetlendirebilecek ağrı durumlarıyla bağlantılı olan ürik asit seviyelerini etkileyebilir.[1] Ayrıca, _KL_ (Klotho) ve _STARD13_ genlerinin yakınında bulunan rs558455257 varyantı, mineral metabolizmasını, strese karşı direnci ve hücre göçünü etkileyebilir, böylece TMJ’de kıkırdak bakımı ve eklem yeniden şekillenmesini etkileyebilir. Klotho, yaşlanma karşıtı özellikleri ve hücresel stres yanıtlarındaki rolü ile bilinir ve bu da TMD’nin dejeneratif yönlerini modüle edebilir.[5] Hücre ölümünü, doku onarımını ve gen düzenlemesini etkileyen varyantlar da rol oynar. _BNIP3_ ve _JAKMIP3_ genleriyle ilişkili rs191125960 varyantı, TMD’de gözlemlenen doku dejenerasyonu ve inflamatuar ağrı ile ilgili süreçler olan hücresel apoptozu ve immün sinyallemeyi etkileyebilir. Özellikle önemli bir yol,rs201687617 ’nın bulunduğu _TGFBR1_ genini içerir; _TGFBR1_, hücre büyümesi, farklılaşması ve doku onarımı için hayati önem taşıyan bir sitokin olan transforming büyüme faktörü-beta için bir reseptörü kodlar.[1] İnflamatuar sitokinlerin değişen _TGFb1_ düzenlemesi ile belirtildiği gibi bu yoldaki işlev bozukluğu, TMD vakalarıyla ilişkilendirilmiştir ve _SMAD_ yolu genleri (_TGFBR1_’in aşağı akışında) inflamatuar ağrı ve TMJ osteoartriti ile ilişkilidir.[1] Bir tümör baskılayıcı olan _DLC1_’deki rs192567872 varyantı, hücre adezyonunu ve göçünü etkileyebilir, bu da eklem içindeki yapısal bütünlüğü ve onarım mekanizmalarını etkileyebilir.
Son olarak, kodlayıcı olmayan RNA elementleri hastalık yatkınlığını önemli ölçüde etkileyebilir. Uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA olan_LINC02731_’deki rs562567668 varyantı, TMD ile ilgili inflamasyonu, ağrı duyarlılığını veya doku gelişimini yöneten gen ekspresyon programlarında potansiyel bir düzenleyici rol olduğunu düşündürmektedir. Benzer şekilde,_RNU7-14P_ ve _SUMO1P1_ psödogénlerinin yakınında bulunan rs113371419 , ebeveyn gen ekspresyonunu veya diğer RNA aracılı yolları düzenleme kapasiteleri yoluyla TMD’ye katkıda bulunabilir ve bu da potansiyel olarak temporomandibular eklem içindeki protein modifikasyonunu ve hücresel stres yanıtlarını etkileyebilir.[5] Bu düzenleyici varyasyonlar, ağrılı TMD’nin altında yatan karmaşık genetik yapıyı vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Temporomandibular Eklem Rahatsızlığının Tanımı ve Niteliği
Section titled “Temporomandibular Eklem Rahatsızlığının Tanımı ve Niteliği”Temporomandibular eklem rahatsızlığı (TMD), genel olarak trigeminal sinir tarafından innerve edilen bölgede odontojenik olmayan ağrı ve fonksiyon kaybı ile karakterize edilen bir kas-iskelet sistemi rahatsızlığı olarak tanımlanır.[5] Belirlenebilir doku hasarından kaynaklanan ağrıların aksine, TME ağrısının kesin patofizyolojisi genellikle belirsizdir.[5]Bu rahatsızlığın tezahürü, anksiyete ve depresyon gibi psikolojik durumlar, somatosensoriyel amplifikasyon ve uyku bozuklukları dahil olmak üzere klinik ve biyopsikososyal faktörlerin karmaşık bir etkileşimi ile önemli ölçüde şekillenir.[3]Bu çok yönlü etiyoloji, TME’nin diğer kronik ağrı durumlarıyla sık görülen komorbiditesine ve örtüşmesine de katkıda bulunur.[5]
Sınıflandırma ve Standartlaştırılmış Tanı Kriterleri
Section titled “Sınıflandırma ve Standartlaştırılmış Tanı Kriterleri”Temporomandibular eklem rahatsızlığının (TMD) sınıflandırılması sıklıkla standartlaştırılmış sistemlere dayanır; en önemlisi Temporomandibular Rahatsızlıklar için Araştırma Tanı Kriterleri (RDC/TMD).[6]Bu çerçeve, çiğneme kaslarından kaynaklanan ağrıyı ifade eden miyalji ve özellikle temporomandibular eklem(ler) içindeki ağrıyı belirten artralji gibi çeşitli ağrı sunumları arasında ayrım yapmak için yapılandırılmış bir yaklaşım sağlar.[5]Bu ayrımlar, klinik tanı ve tedavi planlaması için çok önemlidir. Araştırma amaçları için, özellikle büyük epidemiyolojik çalışmalarda, daha katı vaka tanımları sıklıkla benimsenir; örneğin, yanlış sınıflandırma eğilimini en aza indirmek ve fenotipik heterojenliği sınırlamak için katılımcıların hem yüzlerinde hem de çene eklemlerinde ağrı bildirmelerini gerektirmek gibi.[5] Bununla birlikte, bu tür tanımlar her zaman semptomların süresi hakkında bilgi içermez, yani TMD vakaları hem akut (kendiliğinden sınırlanan kısa süreli) hem de kronik (kalıcı) ağrısı olan bireyleri kapsayabilir.[5]
Ölçüm Yaklaşımları ve Klinik Değerlendirme
Section titled “Ölçüm Yaklaşımları ve Klinik Değerlendirme”Temporomandibular eklem rahatsızlığı (TMD) için tanı süreci, hem öznel hasta tarafından bildirilen semptomları hem de belirli ölçüm yaklaşımlarıyla elde edilen objektif klinik bulguları entegre eder. Klinik değerlendirme tipik olarak masseter ve temporalis gibi ana çiğneme kaslarında ve ayrıca doğrudan temporomandibular eklemlerde palpe etme hassasiyetinin değerlendirilmesini içerir.[5] TMD eklemleri için 2 kg/cm² ve çiğneme kasları için 1 kg/cm² veya manuel palpasyon için 0,45 kg gibi standartlaştırılmış basınç eşikleri, çalışmalar arasında tutarlı bir inceleme sağlamak için kullanılır.[5]Hasta anketleri, ağrının sıklığını ve anatomik dağılımını yakalamak için hayati öneme sahiptir; kriterler genellikle bir TMD vakasını, yanaklarda, çene kaslarında, şakaklarda veya çene eklemlerinde, kayıt öncesindeki ayda en az 15 gün dahil olmak üzere, altı aylık bir süre boyunca ayda en az 5 gün meydana gelen ağrı olarak tanımlar.[1] Ayrıca, belirtilen sayıda çiğneme kasında veya eklemde muayene eden kişi tarafından tetiklenen ağrının varlığı, tipik olarak kappa değerleri 0,75’i aşan, tutarlı bir şekilde mükemmel muayene edenler arası güvenilirlik gösteren eğitimli muayene edenler tarafından desteklenen kritik bir tanı bileşenidir.[1]
Temel Ağrı Belirtileri ve Klinik Değerlendirme
Section titled “Temel Ağrı Belirtileri ve Klinik Değerlendirme”Ağrılı temporomandibular eklem bozukluğu (TMD), kronik orofasiyal ağrının önde gelen nedenlerinden biridir.[1]Bireyler sıklıkla şakak, temporomandibular eklem, yüz veya çenede lokalize ağrıdan bahsederler ve bu ağrı genellikle ağzı geniş açma gibi aktiviteler sırasında şiddetlenir.[5]Bu rahatsızlık, baş, yüz, çene veya kulakların önündeki bölgelerde genel ağrı olarak da kendini gösterebilir.[5]Klinik değerlendirme yöntemleri, ağrının sıklığını ve yerini belirleyen hasta anketlerini içerir; örneğin, belirli yüz bölgelerinde veya çene hareketi sırasında haftada en az bir kez ağrı olup olmadığını sormak gibi.[5]Objektif değerlendirmeler, üç veya daha fazla temporomandibular kas ve/veya eklemin manuel palpasyonu yoluyla tespit edilen ve bazen lateral ve posterior eklem bölgelerine 0,45 kg’lık standart bir kuvvet uygulanarak ağrı yanıtı elde edilen muayene eden kişi tarafından uyandırılan ağrıyı içerir.[5]Temporomandibular Bozukluklar için Araştırma Tanı Kriterleri (RDC/TMD), sınıflandırma için yapılandırılmış bir çerçeve sağlar ve bireylerin, muayene eden kişinin palpasyonuyla ortaya çıkan ağrının yanı sıra, son altı ay içinde yanaklarda, çene kaslarında, şakaklarda veya çene eklemlerinde yeterli sıklıkta ağrı bildirmesini gerektirir.[6]Yüzde ve çene ekleminde ağrı bildirilmesini gerektirmek gibi katı bir vaka tanımı, bazen yanlış sınıflandırma yanlılığını en aza indirmek ve kas veya eklem bölgelerine izole edilmiş ağrıdan kaynaklanabilecek fenotipik heterojenliği azaltmak için araştırmalarda benimsenir.[5] TMD sunumları, akut, kendi kendini sınırlayan kısa süreli ağrıdan, kronik, kalıcı ağrıya kadar değişebilir ve semptomların süresi klinik tablonun kritik bir yönüdür.[5]
Fenotipik Çeşitlilik ve İlişkili Risk Faktörleri
Section titled “Fenotipik Çeşitlilik ve İlişkili Risk Faktörleri”TMD, doğrudan ağrının ötesine geçerek, bir dizi ilişkili semptom ve risk faktörünü kapsayan önemli fenotipik çeşitlilik gösterir. TMD’e sahip bireylerde sıklıkla migren baş ağrıları dahil olmak üzere komorbid ağrı durumları görülür ve genellikle daha yüksek sıklıkta somatik semptomlar bildirirler.[1]Kötü uyku kalitesi, ağrılı temporomandibular eklem rahatsızlığının (TME) gelişimi için önemli bir öngörücüdür ve eklemin ötesinde daha geniş sistemik bir katılım olduğunu düşündürmektedir.[1]Ayrıca, ruh hali ve anksiyete psikopatolojisi gibi psikolojik faktörler, TME’nin gelişimi ve tezahürü ile yaygın olarak ilişkilidir ve bu durum, bu durumda fiziksel ve zihinsel sağlık arasındaki karmaşık etkileşimin altını çizmektedir.[3]TME ağrısının şiddeti önemli ölçüde değişir ve sunumu, farklı yaş gruplarında temporomandibular ağrı ve çene disfonksiyonunu inceleyen çalışmaların kanıtladığı gibi, yaşam boyunca değişebilir.[7]Bu ilişkili faktörler, prognostik göstergeler olarak hizmet ederek önemli tanısal değere sahiptir; daha ileri yaş, komorbid ağrı durumlarının varlığı, somatik semptomların sıklığının artması ve kötü uyku kalitesi, ağrılı TME geliştirme riskinin artmasıyla ilişkilidir.[1] Bu çok yönlü sunum, TME’nin sistemik ve psikolojik bileşenlerden etkilenen karmaşık bir bozukluk olduğunu ve kapsamlı bir tanı yaklaşımı gerektirdiğini vurgulamaktadır.
Heterojenite ve Gelişen Genetik Bulgular
Section titled “Heterojenite ve Gelişen Genetik Bulgular”Temporomandibular eklem bozukluğu, çeşitli popülasyonlar ve demografik gruplar arasında önemli heterojenite göstermekte olup, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki yetişkinlerin yaklaşık %5’ini etkilemekte ve yıllık ağrılı TMD görülme sıklığı yaklaşık %3,9’dur.[2] Belirgin cinsiyet farklılıkları gözlemlenmekte olup, kadınlar OPPERA kohortu gibi çalışmalarda katılımcıların çoğunluğunu oluşturmaktadır ve bu kohortta %61,9’u kadındır.[1] Araştırmalar, miyofasiyal TMD’nin daha yüksek prevalansına ve özellikle kadınlarda migren baş ağrılarıyla daha büyük bir ilişkiye işaret etmektedir.[8] Gelişen kanıtlar, seks hormonlarının inflamatuvar mediatörleri modüle edebileceğini ve potansiyel olarak gözlemlenen bu eşitsizliklere katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[9] TMD’ye genetik katkılar giderek daha fazla kabul görmekte olup, ikiz çalışmaları %27’lik bir kalıtım tahmin etmektedir.[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ağrılı TMD ile ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamaya başlamıştır; buna COMT, HTR2A, NR3C1, CAMK4, CHRM2, IFRD1 ve GRK5gibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahildir.[1] Özellikle, MRAS geninin ağrılı TMD’ye önemli bir katkısı olduğu, özellikle erkeklerde, rs34612513 , rs13078961 ve rs28865059 gibi ilişkili SNP’lerin ekson düzeyinde cis-acting eQTL etkileri sergilediği belirlenmiştir.[1] Bu genetik bulgular, TMD’nin moleküler mekanizmalarına ilişkin anlayışı geliştirmekte ve özellikle bireyler arası ve cinsiyete özgü değişkenliği dikkate alırken, daha kesin bir tanı ve prognoz çerçevesine katkıda bulunmaktadır.
Nedenler
Section titled “Nedenler”Temporomandibular eklem bozukluğu (TMD), genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve çeşitli biyolojik modülatörlerin birleşimiyle etkilenen karmaşık bir durumdur. Multifaktöriyel etiyolojisi, bir bireyin genetik yapısı ve dış çevresi arasındaki hassas etkileşimin, duyarlılığı ve semptom sunumunu belirlemedeki önemini vurgulamaktadır.
Genetik Temeller
Section titled “Genetik Temeller”TMD, ikiz çalışmaları %27’lik bir kalıtılabilirliği tahmin ederek önemli bir kalıtsal bileşen sergilemektedir.[4]Bu, çok sayıda genetik varyantın bir bireyin duyarlılığına katkıda bulunduğu poligenik bir mimariyi düşündürmektedir. Erken dönem aday gen çalışmaları, TMD ile ağrı algısı, inflamasyon ve nörolojik süreçlerde rol oynayan çeşitli genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) arasındaki ilişkileri tanımlamıştır; bunlar arasında_COMT_, _HTR2A_, _NR3C1_, _CAMK4_, _CHRM2_, _IFRD1_ ve _GRK5_ bulunmaktadır.[1] Bu genler sırasıyla katekolamin katabolizması, serotonin sinyali, glukokortikoid resepsiyonu, kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz aktivitesi, muskarinik asetilkolin reseptör fonksiyonu, interferon ile ilişkili gelişimsel düzenleme ve G-protein-bağlı reseptör kinaz aktivitesinde rol oynamaktadır ve çeşitli biyolojik yolları vurgulamaktadır.
Daha yakın tarihli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), TMD riskine katkıda bulunan spesifik genetik lokusları daha da aydınlatmıştır. Dikkat çekici bir bulgu, özellikle erkeklerde, 3. kromozom üzerindeki *rs13078961 *’ın TMD ile ilişkisidir; burada minör allel, bir ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) mekanizması yoluyla _MRAS_ geninin azalmış ekspresyonu ile bağlantılıdır.[1] Bu bölgedeki diğer SNP’ler, *rs34612513 * ve *rs28865059 *, dorsal kök ganglionlarında (DRG) cis-etkili eQTL etkileri de sergilemekte ve ağrı işlemede bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[1] Ek GWAS’lar, _DMD_ (distrofin), _SGCA_ (sarkoglikan alfa) ve _SP4_ (Sp4 transkripsiyon faktörü) gibi genlerle ilişkileri tanımlamış ve TMD’nin genetik manzarasını daha da genişletmiştir.[5] Örneğin, _SMAD1_yolu, inflamatuar ağrı ve DRG nöron uyarılabilirliği ile bağlantılıdır; çalışmalar, TMD vakalarında sitokinlerin_TGFb1_ düzenlemesinin inhibe edildiğini göstermekte ve temel bir mekanizma olarak bozulmuş inflamatuar yanıtlara işaret etmektedir.[10]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, TMD’nin tezahüründe ve ilerlemesinde önemli bir rol oynamaktadır. Ruh hali ve anksiyete psikopatolojisi dahil olmak üzere psikolojik faktörler, TMD gelişimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve araştırmalar ağrı ve depresyon arasında açık bir ilişki olduğunu göstermektedir.[3]Dahası, uyku bozuklukları sürekli olarak önemli katkıda bulunan faktörler olarak tanımlanmaktadır; kötü uyku kalitesi, genel uyku bozuklukları ve uyku apnesi semptomları gibi spesifik durumlar TMD riskini önemli ölçüde artırmaktadır.[5]Bu faktörler ağrı algısını şiddetlendirebilir, ağrı engelleyici süreçleri değiştirebilir ve kas gerginliğine katkıda bulunarak bozukluğun genel semptom şiddetini ve kronikliğini etkileyebilir.
Spesifik diyet veya maruz kalmayla ilgili nedenler mevcut araştırmalarda kapsamlı olarak detaylandırılmamış olsa da, sosyoekonomik faktörler ve coğrafi konum gibi daha geniş çevresel bağlamlar, popülasyonlar içinde TMD’nin yaygınlığını ve deneyimini etkileyebilir.[11] Bu etkiler, bakıma erişimi, stres seviyelerini ve genel sağlık davranışlarını dolaylı olarak etkileyebilir ve bu da TMD duyarlılığını ve yönetimini etkileyebilir. Bu dış faktörler ile bireyin fizyolojik tepkileri arasındaki etkileşim, TMD’nin çok faktörlü doğasının altını çizmektedir.
Komorbiditeler ve Biyolojik Modülatörler
Section titled “Komorbiditeler ve Biyolojik Modülatörler”Komorbid durumların varlığı, TMD için önemli bir katkıda bulunan faktördür; bireyler genellikle orofasiyal ağrıların yanı sıra migren baş ağrıları gibi diğer kronik ağrı durumlarını da yaşamaktadır.[1] Genel olarak somatik semptomların daha yüksek sıklıkta görülmesi de ağrılı TMD geliştirme olasılığının güçlü bir göstergesidir ve bu durum, ağrıya karşı sistemik bir yatkınlığa veya ortak bir altta yatan patofizyolojiye işaret etmektedir.[3]Ayrıca, yaş da rol oynamaktadır; daha ileri yaş, ağrılı TMD geliştirme riskinin daha yüksek olmasının bir göstergesi olarak sürekli olarak tanımlanmaktadır ve bu durum, kümülatif yıpranma ve aşınmayı, ağrı işlemesindeki yaşa bağlı değişiklikleri veya zamanla diğer sağlık sorunları geliştirme olasılığının artmasını yansıtmaktadır.[1] Biyolojik cinsiyet, TMD riskini ve sunumunu önemli ölçüde modüle etmektedir. Kromozom 3 üzerindeki *rs13078961 * SNP’si gibi genetik ilişkilerin, erkeklerde TMD ile özellikle ilişkili olduğu bulunmuştur.[1] Genetiğin ötesinde, seks hormonlarının makrofajlar tarafından üretilen inflamatuar mediyatörleri modüle ettiği bilinmektedir ve primer astrositlerin uyaranlara karşı inflamatuar yanıtlarında belirgin cinsiyet farklılıkları bulunmaktadır; bu durum, kadınlarda TMD’nin daha yüksek prevalansına veya farklı özelliklerine katkıda bulunan hormonal ve hücresel mekanizmalara işaret etmektedir.[9] Bu cinse özgü biyolojik yatkınlıklar, stres veya uyku bozuklukları gibi çevresel tetikleyicilerle etkileşime girerek, bir bireyin genel duyarlılığını ve TMD semptomlarının şiddetini etkileyebilir ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerini göstermektedir.
Temporomandibular Eklem Rahatsızlığının (TMD) Patofizyolojisini Anlamak
Section titled “Temporomandibular Eklem Rahatsızlığının (TMD) Patofizyolojisini Anlamak”Temporomandibular eklem rahatsızlığı (TMD), kronik orofasiyal ağrı, çene disfonksiyonu, yorgunluk ve psikolojik sıkıntı ile karakterize yaygın bir durumdur. ABD’deki yetişkinlerin yaklaşık %5’ini etkileyen ve ağrılı TMD’nin yıllık insidansı %3,9 olarak bildirilen, orofasiyal bölgedeki kronik ağrının önde gelen nedenidir.[1]Klinik olarak, TMD, masseter ve temporalis gibi çiğneme kaslarında palpasyon üzerine hassasiyet ve fonksiyonel ağrı değerlendirilerek (miyalji olarak adlandırılır) ve/veya temporomandibular eklemin kendisinde (artralji olarak bilinir) teşhis edilir.[5]Patofizyolojisi belirsizliğini korurken ve bilinen herhangi bir tek doku hasarına atfedilemezken, artan yaş, komorbid ağrı durumlarının varlığı, somatik semptomların daha fazla sıklığı ve kötü uyku kalitesi dahil olmak üzere çok çeşitli biyopsikososyal faktörler, ağrılı TMD geliştirme riskinin daha yüksek olduğunu öngörmektedir.[1]Anksiyete, depresyon ve somatosensoriyel amplifikasyon gibi psikolojik faktörler, uyku bozukluklarıyla birlikte, TMD’nin duyusal ve duygusal boyutlarına katkıda bulunan faktörler olarak kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır.[3]TMD sıklıkla migren baş ağrıları da dahil olmak üzere diğer ağrı bozukluklarıyla örtüşür ve bu da karmaşık sistemik yapısının altını çizer.[4] TMD’nin dikkat çekici bir özelliği, kadınlar arasında daha yüksek prevalansa sahip olmasıdır; yetişkin kadınların %5,8’i son üç ayda yüz veya çene ağrısı bildirirken, bu oran erkeklerde %3,4’tür.[12] Bu cinsiyet eşitsizliği, makrofajlar tarafından üretilen inflamatuar mediatörleri modüle eden seks hormonlarını veya primer astrositlerin inflamatuar yanıtlarındaki cinsiyet farklılıklarını içeren potansiyel biyolojik temelleri düşündürmektedir.[9]
Genetik Katkılar ve Gen İfade Regülasyonu
Section titled “Genetik Katkılar ve Gen İfade Regülasyonu”Kanıtlar, TMD için güçlü bir genetik bileşeni desteklemektedir; ikiz çalışmaları, kalıtılabilirliğini %27 olarak tahmin etmektedir.[4]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bozuklukla bağlantılı belirli genetik lokusları ortaya çıkarmaya başlamıştır. Önemli bir bulgu, sadece erkeklerde TMD ile anlamlı derecede ilişkili olan, kromozom 3 üzerindeki tek nükleotid polimorfizmidir (SNP),rs13078961 , bu da cinsiyete özgü bir genetik yatkınlığa işaret etmektedir.[1]Fonksiyonel analizler, bu varyantın bir ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) olarak işlev gördüğünü ortaya koymuştur; bu da minör allelin, insan dorsal kök gangliyonlarında ve kanda yakındaki kas RAS onkogen homoloğuMRAS’ın azalmış ekspresyonu ile ilişkili olduğu anlamına gelmektedir.[1] MRAS’ın rolüne dair daha fazla destek, Mras’ın null mutasyonuna sahip erkek farelerde yapılan çalışmalardan gelmektedir; bu fareler, enflamatuar ağrı modelinde kalıcı mekanik allodini göstermiştir; bu da genetik olarak belirlenmişMRAS ekspresyonunun, erkeklere özgü bir şekilde kronik ağrıya karşı direnci modüle ettiğini ve erkeklerde gözlemlenen ağrılı TMD’nin daha düşük oranlarına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[1] MRAS’ın ötesinde, aday gen çalışmaları, nosiseptif, inflamatuar, immünolojik ve afektif süreçlerde yer alan çeşitli genlerdeki TMD ve SNP’ler arasındaki ilişkileri tanımlamıştır. Bunlar arasında katekolaminleri katabolize etmek için çok önemli bir enzim olan COMT; bir serotonin reseptörü olan HTR2A; glukokortikoid reseptörü olan NR3C1; bir kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz olan CAMK4; bir muskarinik asetilkolin reseptörü olan CHRM2; bir interferon ile ilişkili gelişimsel düzenleyici olan IFRD1; ve bir G-protein-bağlı reseptör kinaz olan GRK5 bulunmaktadır.[1] GWAS bulgularının önemli bir kısmı, tahmini olarak %88’i, gen kodlama bölgelerinin dışında yer almaktadır ve bu da düzenleyici elementlerin ve bunların sadece protein kodlama dizilerinden ziyade gen ifade örüntüleri üzerindeki etkilerinin önemini vurgulamaktadır.[13]
Hücresel Sinyalizasyon ve Enflamatuvar Yollar
Section titled “Hücresel Sinyalizasyon ve Enflamatuvar Yollar”Belirlenen genetik ilişkiler, temporomandibular eklem bozukluğunda (TMEB) rol oynayan kritik hücresel sinyalizasyon ve enflamatuvar yollara işaret etmektedir. Örneğin, MRAS geni, kronik ağrıya karşı dayanıklılığı düzenlemede rol oynar ve azalmış ifadesi erkeklerde ağrılı TMEB ile ilişkilidir.[1] Bu, değişmiş MRASaktivitesinin ağrı algısına ve kronikliğine katkıda bulunan hücresel süreçleri etkilediği bir moleküler mekanizma olduğunu düşündürmektedir. Bir diğer önemli yolak iseSMAD proteinlerini içerir. GWAS’lerde SMAD1 ve OTUD4’e yakın bir lokus tanımlanmıştır ve diğer SMADyolak genleri, akut enflamatuvar ağrı ve dorsal kök gangliyonu (DRG) nöronlarının uyarılabilirliği ile ilişkilendirilmiştir.[1] Ayrıca, SMAD yolağı, temporomandibular eklemin osteoartriti ile de ilişkilidir ve eklem sağlığı ve ağrısında daha geniş bir rolü olduğunu göstermektedir.[1] SMAD protein aktivasyonu yoluyla MCP-1 ve IL-8 gibi sitokinlerin düzenlenmesine aracılık eden transforme edici büyüme faktörü beta 1 (TGFb1) yolağı, TMEB vakalarının plazmasında kontrollere kıyasla tutarlı bir inhibisyon göstermektedir.[1] Bu, TMEB’li bireylerde sistemik düzeyde enflamatuvar yanıtların düzensizliğini düşündürmektedir. Makrofajlar tarafından üretilen enflamatuvar mediyatörlerin seks hormonları tarafından modülasyonu ve primer astrositlerin lipopolisakkarit gibi uyaranlara karşı enflamatuvar yanıtındaki cinsiyet farklılıkları, TMEB’nin hücresel patolojisinde hormonal ve immün faktörlerin karmaşık etkileşimini daha da vurgulamaktadır.[9]
Ağrının Nörobiyolojik Mekanizmaları
Section titled “Ağrının Nörobiyolojik Mekanizmaları”TMD ağrısının altında yatan nörobiyolojik mekanizmalar, sinir sistemi içindeki karmaşık etkileşimleri içerir; özellikle nosisepsiyon ve ağrı modülasyonu ile ilgilidir. Dorsal kök ganglionları (DRG), DRG’dekiMRAS ekspresyonunun TMD yatkınlığıyla bağlantılı olduğunun bulunmasıyla kanıtlandığı gibi, önemli bir rol oynar.[1] Ek olarak, transkripsiyon faktörü Smad-interacting protein 1’in, DRG nöronlarının uyarılabilirliğini modüle ederek ağrı duyarlılığını kontrol ettiği gösterilmiştir ve bu da ağrı işlemede nöronal fonksiyonu etkileyen spesifik bir moleküler yolu vurgulamaktadır.[14] TMD ile ilişkili aday genler, kronik ağrıda çeşitli nörotransmiter ve sinyal sistemlerinin rolünü vurgulamaktadır. Örneğin, COMT, ağrı modülasyonunda önemli olan katekolamin seviyelerini etkilerken,HTR2A, ağrı yollarında önemli bir nörotransmiter olan serotonin için bir reseptördür.[1] Glukokortikoid reseptörü (NR3C1), stres yanıt sisteminin katılımına işaret eder ve muskarinik asetilkolin reseptörü (CHRM2), kolinerjik sinyalleme için bir rol olduğunu düşündürmektedir.[1]Periferik ve merkezi sinir sistemleri içinde etkileşen bu moleküler bileşenler, ağrılı TMD’nin belirtileri olan allodiniye (normalde ağrılı olmayan uyaranlardan kaynaklanan ağrı) ve hiperaljeziye (ağrıya karşı artan duyarlılık) katkıda bulunur ve sonuç olarak kronik orofasiyal ağrıya, çene disfonksiyonuna ve ilişkili psikolojik rahatsızlıklara yol açar.[1]
Nöro-Enflamatuvar Sinyalleşme ve Reseptör Modülasyonu
Section titled “Nöro-Enflamatuvar Sinyalleşme ve Reseptör Modülasyonu”Temporomandibular eklem rahatsızlığı (TMD), genellikle belirli sinyal yolları tarafından başlatılan veya modüle edilen karmaşık nöro-enflamatuvar süreçleri içerir. Küçük GTPaz MRAS, Ras ailesinin bir üyesi, özellikle erkeklerde TMD ağrısı ile ilişkilidir ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) ve ERK-MAPK sinyal yollarına katıldığı bilinmektedir.[1]Bu kaskadlar, hücre büyümesi ve farklılaşması için kritiktir ve bunların düzensizliği, enflamatuvar yanıtlara ve değişmiş ağrı algısına katkıda bulunabilir. Ayrıca, TMD ile genetik ilişkiler,COMT (katekolamin katabolize edici enzim), HTR2A (serotonin reseptörü), NR3C1 (glukokortikoid reseptörü), CHRM2 (muskarinik asetilkolin reseptörü) ve GRK5(G-protein-bağlı reseptör kinaz) gibi temel sinyal bileşenlerini ve reseptörleri kodlayan genlerdeki tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) içerir.[1] Bu genler, nörotransmisyonu, stres yanıtlarını ve enflamatuvar sinyalleşmeyi düzenler ve TMD’nin altında yatan nosiseptif, enflamatuvar, immünolojik ve affektif süreçler üzerinde geniş bir etki olduğunu gösterir.
Enflamatuvar medyatörlerin seks hormonları tarafından modülasyonu, TMD patogenezinde önemli bir düzenleyici mekanizmayı da temsil etmektedir.[9]Hormonal etkiler, hücresel ortamı değiştirebilir, makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinin aktivitesini etkileyebilir ve böylece temporomandibular eklem ve ilişkili kas dokusu içindeki lokal enflamatuvar ortamı etkileyebilir. Genetik yatkınlıklar, reseptör aracılı sinyalleşme ve hormonal düzenleme arasındaki bu etkileşim, TMD ağrısının tezahürüne ve kronikliğine katkıda bulunan karmaşık yol ağını vurgulamaktadır. Reseptör aktivasyonu ve hücre içi kaskadlar dahil olmak üzere bu etkileşimleri anlamak, etkilenen dokularda homeostatik dengeyi yeniden sağlamayı amaçlayan potansiyel terapötik hedeflerin belirlenmesi için çok önemlidir.
Mekanosensor Yollar ve Kas Bütünlüğü
Section titled “Mekanosensor Yollar ve Kas Bütünlüğü”Kas liflerinin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğü, TMD ‘da önemli bir rol oynar ve genetik ilişkilendirmeler distrofin-glikoprotein yolunu işaret etmektedir.DMD (distrofin) ve SGCA (sarkoglikan alfa) yakınındaki lokuslar ilişkilendirilmiştir ve çiğneme kaslarının tehlikeye girmiş biyomekanik özelliklerinin orofasiyal ağrıya katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[5]Bu genler, kas hücresi yapısını korumak ve kuvvet iletmek için gerekli olan proteinleri kodlar ve bunların disregülasyonu, kas güçsüzlüğüne veya hasarına yol açarak ağrı ve işlev bozukluğuna katkıda bulunabilir. Ek olarak, kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinazCAMK4, TMD ile ilişkilendirilmiştir ve kas kasılması ve nöronal uyarılabilirlik için hayati öneme sahip olan kalsiyum sinyal yollarının da hastalık mekanizmasına dahil olduğunu düşündürmektedir.[1] Bir diğer kritik düzenleyici mekanizma, geçici reseptör potansiyeli vanilloid 1’in (TRPV1) bilinen bir düzenleyicisi olan transkripsiyon faktörü SP4’ü içerir.[5] TRPV1, zararlı uyaranlar için bir reseptör görevi gören seçici olmayan bir katyon kanalıdır ve kronik ağrı durumlarında belirgin şekilde yukarı regüle edilir. Bu nedenle,SP4’ün TRPV1’in aracılık ettiği gen regülasyonu, ağrı duyarlılığını ve TME’de kronik ağrının gelişimini doğrudan etkileyebilir. Bu yollar toplu olarak, temporomandibular bölgede hem kas yapısal bütünlüğünün hem de mekanosensasyonu ve nosisepsiyonu yöneten moleküler mekanizmaların önemini vurgulamaktadır.
TGF-beta/SMAD Sinyalleşmesi ve Gen Regülasyonu
Section titled “TGF-beta/SMAD Sinyalleşmesi ve Gen Regülasyonu”Dönüştürücü Büyüme Faktörü-beta (TGFb) ailesinin temel bir aracısı olan SMADsinyalleşme yolu, TMD’deki inflamasyon ve ağrı ile ilgili hücresel yanıtlarda kritik bir rol oynar.SMADyolu genleri, akut inflamatuar ağrı ve dorsal kök ganglionu (DRG) nöronlarının uyarılabilirliği ile ilişkilendirilmiştir.[1] TGFb1 proteini, SMAD proteinlerinin aktivasyonu yoluyla, MCP-1 ve IL-8 gibi çeşitli sitokinlerin üretimini düzenler.[1]Bu sitokinler güçlü inflamatuar mediyatörlerdir ve bunların disregülasyonu doku inflamasyonuna ve ağrı duyarlılığının artmasına katkıda bulunur.
TME vakalarında, SMAD protein aktivasyonu yoluyla bu inflamatuar sitokinlerin TGFb1 düzenlenmesi, kontrollere kıyasla plazmada sürekli olarak inhibe edilir ve bu da yol disregülasyonunun hastalığa özgü bir mekanizmasını vurgular.[1] Bu, TGFb/SMAD yolu tarafından aracılık edilen normal anti-inflamatuar veya doku onarıcı fonksiyonlarda bir bozulmaya işaret eder ve potansiyel olarak temporomandibular eklemdeki inflamatuar süreçleri şiddetlendirir. İnterferonla ilişkili gelişimsel düzenleyici IFRD1 de TME ile ilişkilendirilmiştir ve bu da ağrıyı ve inflamasyonu etkileyebilecek immün ve gelişimsel süreçlerde gen regülasyonunun rolünü daha da vurgulamaktadır.[1]
Ağrı Etiyolojisinde Genetik ve Sistem Düzeyi Entegrasyonu
Section titled “Ağrı Etiyolojisinde Genetik ve Sistem Düzeyi Entegrasyonu”TME’nin önemli bir genetik bileşene sahip olduğu kabul edilmektedir; ikiz çalışmaları kalıtılabilirliğini %27 olarak tahmin etmektedir.[1]Bu genetik yatkınlık, çeşitli yolların karmaşık bir etkileşimini içerir ve çok sayıda moleküler mekanizmanın hastalık fenotipini etkilemek için bir araya geldiği sistem düzeyinde entegrasyonu gösterir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), TME riskine katkıda bulunan belirli lokusları ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır.[1] Örneğin, yalnızca erkeklerde TME ile ilişkili belirli SNP’ler, yani rs34612513 , rs13078961 ve rs28865059 , MRAS’ın ekson düzeyindeki ekspresyonu üzerinde cis etkili ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) etkileri gösterir.[1] Bu, genetik varyasyonların belirli MRAS izoformlarının eklenmesini veya ekspresyonunu etkileyebileceğini ve potansiyel olarak hücre büyümesindeki, farklılaşmasındaki ve TNF-a ve ERK-MAPK gibi sinyal yollarındaki rolünü değiştirebileceğini düşündürmektedir.[1] Güçlü, erkeğe özgü genetik ilişkilerin, özellikle MRAS ile olanların gözlemlenmesi, erkeklerde kronik TME’ye karşı direnç veya koruma sağlayabilecek farklı yol etkileşimlerinin ve ağ etkileşimlerinin varlığını düşündürmektedir.[1] Bu cinse özgü genetik katkıları ve bunların moleküler düzeydeki fonksiyonel sonuçlarını anlamak, hastalığa özgü mekanizmalar ve potansiyel terapötik hedefler hakkında önemli bilgiler sunar. Genetik bulguların fonksiyonel açıklamalarla entegrasyonu, ağrının hiyerarşik düzenlenmesini ve ortaya çıkan özelliklerini aydınlatmaya yardımcı olur ve basit ilişkilerin ötesine geçerek bu karmaşık etkileşimlerin altında yatan biyolojik önemi ortaya çıkarır.
Yaygınlık ve Demografik Kalıplar
Section titled “Yaygınlık ve Demografik Kalıplar”Temporomandibular eklem rahatsızlığı (TMD), farklı popülasyonlar ve demografik gruplar arasında değişen yaygınlık kalıpları sergilemektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde tahminler, yetişkinler arasında önemli bir yaygınlık ve ağrı şiddetine işaret etmektedir.[15] ABD’li kadın toplulukları gibi belirli demografik özelliklere odaklanan çalışmalar da miyofasiyal TMD’nin yaygınlığını rapor etmiştir.[8] Bu epidemiyolojik araştırmalar, genel popülasyonda TMD ile ilişkili ağrının yaygın doğasını vurgulamaktadır.
Küresel popülasyon temelli çalışmalar, bu kalıpları daha da ayrıntılı bir şekilde ortaya koyarak, yaygınlık ve demografik ilişkilerdeki farklılıkları ortaya çıkarmaktadır. Örneğin, Almanya’nın Pomeranya bölgesinde yapılan bir çalışma, kentsel ve kırsal ortamlarda TMD belirti ve semptomlarının yaygınlığını incelemiştir.[11]Ek olarak, insan ömrünü kapsayan araştırmalar, temporomandibular ağrı ve çene disfonksiyonunun farklı yaşlarda nasıl ortaya çıktığını araştırmıştır.[7] Araştırmalar, erkeklere kıyasla kadınlarda TMD’nin daha yüksek bir yaygınlığa sahip olduğunu ve bunun da cinse özgü patofizyolojik mekanizmalara işaret ettiğini tutarlı bir şekilde göstermektedir.[1]
Geniş Ölçekli Kohort Çalışmaları ve Boylamsal İçgörüler
Section titled “Geniş Ölçekli Kohort Çalışmaları ve Boylamsal İçgörüler”Büyük kohort çalışmaları, temporomandibular eklem bozukluğunun zaman içindeki gelişimini ve ilerlemesini anlamada etkili olmuştur. Önemli bir prospektif kohort olan Orofacial Pain: Prospective Evaluation and Risk Assessment (OPPERA) çalışması, Amerika Birleşik Devletleri’nin doğusundaki dört bölgeden 18 ila 44 yaşları arasındaki erkek ve kadınları dahil etmiştir.[16]Beyaz, siyah ve Hispanik/Latin katılımcıları içeren bu ırksal ve etnik olarak çeşitli kohort, kronik TMD için potansiyel risk faktörleri olarak hizmet eden klinik bulguları, ağrı semptomlarını ve psikolojik faktörleri tanımlamayı amaçlamıştır.[3], [17] Diğer önemli kohortlar, TMD’nin zamansal kalıplarının ve popülasyon düzeyindeki etkilerinin daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır. Kuzey Finlandiya Doğum Kohortu (NFBC), Oulu ve Lapland eyaletlerindeki 1966’daki tüm doğumları kapsayarak, 46 yıllık takipte yapılan bir TMD değerlendirmesi ile boylamsal bir perspektif sağlamıştır.[5]Benzer şekilde, Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL), çeşitli Hispanik/Latin kökenleri arasında hastalık prevalansının ve risk faktörlerinin tahmin edilmesini sağlamak için tabakalı çok aşamalı alan olasılık örneği ile tasarlanmış, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki büyük ölçekli bir çabayı temsil etmektedir.[18], [19] Brezilya’nın São Paulo vaka-kontrol çalışması gibi diğerlerinin yanı sıra bu kohortlar, uzun vadeli eğilimleri ve popülasyona özgü risk faktörlerini belirlemek için çok önemlidir.
Popülasyonlar Arası ve Köken Spesifik İncelemeler
Section titled “Popülasyonlar Arası ve Köken Spesifik İncelemeler”Karşılaştırmalı popülasyon çalışmaları, farklı etnik gruplar ve coğrafi bölgeler arasında TMD’de önemli farklılıklar olduğunu ortaya koymaktadır ve bu da genellikle genetik kökenin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirmektedir. Hispanik Toplum Sağlığı Çalışması/Latinler Çalışması (HCHS/SOL), ABD’deki dört farklı topluluktan (Bronx, San Diego, Miami, Chicago) çeşitli geçmişlere sahip Hispanik/Latin katılımcıları kaydetmesiyle bunun en iyi örneğidir.[5] Tasarımı, özellikle Hispanik/Latin kökenlerine göre uyarlanmış prevalans oranlarının ve risk faktörlerinin tahmin edilmesine olanak tanıyarak, ilişkilendirme çalışmalarında genetik çeşitliliğin önemini kabul etmektedir.[20] Popülasyonlar arası farklılıklara ilişkin daha fazla bilgi, coğrafi olarak farklı kohortlardan elde edilen verileri birleştiren meta-analizlerden elde edilmektedir. Örneğin, genetik ilişkilendirmeler için replikasyon çalışmaları genellikle Finlandiya, Brezilya, Almanya ve Amerika Birleşik Devletleri içindeki çeşitli bölgelerdeki popülasyonlardan elde edilen bulguları entegre etmektedir.[1], [5] Bu çalışmalar sıklıkla popülasyon tabakalaşmasını hesaba katmak için temel bileşenleri kullanarak genetik kökeni modellemekte ve gözlemlenen ilişkilendirmelerin yalnızca farklı atalardan kalma geçmişlerin artefaktları olmadığından, gerçek popülasyona özgü etkileri veya paylaşılan genetik yatkınlıkları yansıttığından emin olmaktadır.[1]
Metodolojik Yaklaşımlar ve Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik Yaklaşımlar ve Değerlendirmeler”Temporomandibular eklem rahatsızlığının popülasyon düzeyinde incelenmesi, her biri kendine özgü güçlü ve zayıf yönleri olan bir dizi metodolojik yaklaşım kullanır. Tasarımlar arasında OPPERA gibi prospektif kohort çalışmaları ve Almanya’daki HCHS/SOL’un başlangıç analizi veya Pomeranya’daki Sağlık Çalışması (SHIP) gibi kesitsel çalışmalar yer almaktadır.[1], [5] Bu çalışmalar genellikle, istatistiksel güç ve temsil yeteneği sağlamak için HCHS/SOL gibi 15.000’den fazla katılımcıyı içeren büyük örneklem boyutlarını içerir.[5] HCHS/SOL’un ağırlıklı tabakalı çok aşamalı alan olasılık örneklemesinde görüldüğü gibi, temsil yeteneği elde etme çabaları, daha geniş popülasyonlara genellenebilirlik için kritiktir.[5]TMD için tanı kriterleri çalışmalar arasında farklılık gösterir ve doğrudan karşılaştırma için zorluklar oluşturur, ancak farklı araştırma önceliklerini yansıtır. Bazı çalışmalar, yanlış sınıflandırmayı ve fenotipik heterojenliği en aza indirmek için hem yüzde hem de çene ekleminde ağrı gerektiren sıkı vaka tanımları kullanır.[5]Diğerleri, ağrı sıklığını değerlendiren anketlerin ve çiğneme kaslarının ve eklemlerinin belirtilen basınçlarda manuel palpasyonunu içeren klinik muayenelerin bir kombinasyonunu kullanır.[5] Bazı metodolojiler semptom süresi hakkında bilgi yakalamasa da (örneğin, akut TMD’yi kronik TMD’den ayırma), Temporomandibular Rahatsızlıklar için Araştırma Tanı Kriterleri gibi yerleşik tanı kriterlerinin kapsamlı uygulaması, çeşitli araştırma ortamlarında fenotiplemeyi standartlaştırmaya yardımcı olur.[6]
Temporomandibular Eklem Rahatsızlığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Temporomandibular Eklem Rahatsızlığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak temporomandibular eklem rahatsızlığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemin çene ağrısı var; bende de olacak mı?
Section titled “1. Annemin çene ağrısı var; bende de olacak mı?”Çene ağrısının genetik bir bileşeni vardır. İkiz çalışmaları, temporomandibular eklem bozukluğu (TMD) riskinin yaklaşık %27’sinin kalıtsal olduğunu göstermektedir. Yani, eğer ailenizde varsa, daha yüksek bir yatkınlığınız olabilir, ancak bu kesin değildir.
2. Erkekler Neden Çene Ağrısını Farklı Deneyimleyebilir?
Section titled “2. Erkekler Neden Çene Ağrısını Farklı Deneyimleyebilir?”Araştırmalar, belirli genetik etkilerin cinsiyetler arasında farklılık gösterebileceğini öne sürmektedir. Örneğin, MRAS adlı bir genin, özellikle erkeklerde ağrılı TMD’a önemli ölçüde katkıda bulunduğu bulunmuştur ve belirli bir genetik varyasyon, bu genin ifadesiyle bağlantılıdır.
3. Kötü Uykum Çene Ağrımı Daha da Kötüleştirir mi?
Section titled “3. Kötü Uykum Çene Ağrımı Daha da Kötüleştirir mi?”Evet, kötüleştirebilir. Kötü uyku kalitesi, ağrılı temporomandibular eklem bozukluğu (TMEB) geliştirme riskinizi artıran önemli bir faktör olarak tanımlanmıştır. Genetik faktörler rol oynasa da, uyku alışkanlıklarınızı iyileştirmek çene ağrısını yönetmek veya önlemek için önemli bir adım olabilir.
4. Hispanik’im; geçmişim çene ağrısı riskimi etkiler mi?
Section titled “4. Hispanik’im; geçmişim çene ağrısı riskimi etkiler mi?”Evet, atalardan gelen kökeniniz genetik riski etkileyebilir. Hispanik/Latin topluluklarındaki çalışmalar da dahil olmak üzere, ağrılı temporomandibular eklem bozukluğu (TMEB) için farklı popülasyonlarda değişiklik gösterebilen spesifik genetik ilişkiler tanımlanmıştır. Bu, herkes için riski anlamak adına çeşitli araştırmaların önemini vurgulamaktadır.
5. Sırtım çok ağrıyor; çenem de bu yüzden mi ağrıyor?
Section titled “5. Sırtım çok ağrıyor; çenem de bu yüzden mi ağrıyor?”Bir bağlantı olması mümkündür. Devam eden başka ağrı durumlarına sahip olmak, ağrılı temporomandibular eklem bozukluğu (TMEB) geliştirme riskinizi artırdığı bilinmektedir. Bu, ortak biyolojik yolların veya artan ağrı hassasiyetinin, sizi birden fazla bölgede ağrıya karşı daha duyarlı hale getirebileceğini düşündürmektedir.
6. Bir DNA testi çene ağrısı riskim olup olmadığını söyleyebilir mi?
Section titled “6. Bir DNA testi çene ağrısı riskim olup olmadığını söyleyebilir mi?”Potansiyel olarak, evet. Genetik yapınızı anlamak, TMD için daha yüksek bir riskle bağlantılı olan COMT veya MRAS gibi genlerde varyasyonlar taşıyıp taşımadığınızı belirlemenize yardımcı olabilir. Bu tür genetik bilgiler, daha kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
7. Ailemde Olsa Bile Çene Ağrısından Kaçınabilir miyim?
Section titled “7. Ailemde Olsa Bile Çene Ağrısından Kaçınabilir miyim?”Evet, kesinlikle kaçınabilirsiniz. Genetik faktörler riskin yaklaşık %27’sini oluştururken, çevresel ve yaşam tarzı faktörleri de önemli bir rol oynar. Stresi yönetmek, uykuyu iyileştirmek ve diğer ağrı durumlarını ele almak, ailede bu durumun geçmişi olsa bile riskinizi azaltmanıza yardımcı olabilir.
8. Stres gerçekten çene ağrımı kötüleştiriyor, yoksa bu sadece benden mi kaynaklanıyor?
Section titled “8. Stres gerçekten çene ağrımı kötüleştiriyor, yoksa bu sadece benden mi kaynaklanıyor?”Bu hissettiğinizde yalnız değilsiniz. Genetik araştırmalar, temporomandibular eklem rahatsızlığı (TME) ile “affektif süreçler” ile ilgili genler arasında ilişkiler tespit etmiştir; bu süreçler stres gibi ruh hali ve duygusal durumlarla ilgilidir. Bu, stresin gerçekten de çene ağrınızı etkileyebileceği biyolojik bir yolu düşündürmektedir.
9. Çene ağrısı yaşlandıkça kötüleşir mi?
Section titled “9. Çene ağrısı yaşlandıkça kötüleşir mi?”Evet, doğrudur. İlerleyen yaş, ağrılı temporomandibular eklem rahatsızlığı (TMD) geliştirme riskinizi artıran bir faktör olarak kabul edilmektedir. Bu, yaşlandıkça çene ağrısının olasılığının veya şiddetinin artabileceği anlamına gelir ve bu da yaşı önleme ve yönetim için önemli bir faktör haline getirir.
10. Bazı insanlar stres altında bile neden çene ağrısı çekmezler?
Section titled “10. Bazı insanlar stres altında bile neden çene ağrısı çekmezler?”Bireysel genetik farklılıklar önemli bir nedendir. Herkes, COMT veya HTR2Agibi ağrı, inflamasyon ve stres yanıtı ile ilgili genlerdeki varyasyonlar da dahil olmak üzere, genetik varyasyonların benzersiz bir kombinasyonuna sahiptir. Bu benzersiz genetik profil, bazı bireyleri, diğerlerinde çene ağrısını tetikleyebilecek faktörlere karşı doğal olarak daha dirençli hale getirebilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Smith, S. B., et al. “Genome-wide association reveals contribution of MRAS to painful temporomandibular disorder in males.” Pain, 2018.
[2] Isong, U., et al. “Temporomandibular joint and muscle disorder-type pain in U.S. adults: the National Health Interview Survey.”J Orofac Pain, vol. 22, 2008, pp. 317–22.
[3] Fillingim RB, Ohrbach R, Greenspan JD, et al. “Psychological factors associated with development of TMD: the OPPERA prospective cohort study.” J Pain, vol. 14, no. 12 suppl, 2013, pp. T75–90.
[4] Plesh, O, et al. “Temporomandibular disorder–type pain and migraine headache in women: a preliminary twin study.”Journal of Orofacial Pain, vol. 26, no. 2, 2012, pp. 91–8.
[5] Sanders AE, Jain D, Sofer T, et al. “GWAS Identifies New Loci for Painful Temporomandibular Disorder: Hispanic Community Health Study/Study of Latinos.” J Dent Res, vol. 96, no. 3, 2017, pp. 277–284.
[6] Dworkin SF, LeResche L. “Research diagnostic criteria for temporomandibular disorders: review, criteria, examinations and specifications, critique.” J Craniomandib Disord, vol. 6, no. 4, 1992, pp. 301–355.
[7] Lövgren A, Häggman-Henrikson B, Visscher CM, et al. “Temporomandibular pain and jaw dysfunction at different ages covering the lifespan—a population based study.”Eur J Pain, vol. 20, no. 4, 2016, pp. 532–540.
[8] Janal MN, Raphael KG, Nayak S, Klausner J. “Prevalence of myofascial temporomandibular disorder in US community women.” J Oral Rehabil, vol. 35, no. 11, 2008, pp. 801–809.
[9] D’Agostino, P, et al. “Sex hormones modulate inflammatory mediators produced by macrophages.” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 876, 1999, pp. 426–9.
[10] Pradier, B, et al. “Smad-interacting protein 1 affects acute and tonic, but not chronic pain.”European Journal of Pain, vol. 18, no. 2, 2014, pp. 249–57.
[11] Gesch D, Bernhardt O, Alte D, et al. “Prevalence of signs and symptoms of temporomandibular disorders in an urban and rural German population: results of a population-based study of health in Pomerania.” Quintessence Int, vol. 35, no. 2, 2004, pp. 143–150.
[12] Blackwell, D. L., et al. “Summary health statistics for U.S. adults: national health interview survey, 2012.” Vital Health Stat, vol. 10, no. 260, 2014, pp. 1–161.
[13] Edwards, Stacey L., et al. “Beyond GWASs: Illuminating the Dark Road from Association to Function.” American Journal of Human Genetics 93.5 (2013): 779-97.
[14] Jeub, M, et al. “The transcription factor Smad-interacting protein 1 controls pain sensitivity via modulation of DRG neuron excitability.”PAIN, vol. 152, no. 10, 2011, pp. 2384–98.
[15] Nahin RL. “Estimates of pain prevalence and severity in adults: United States, 2012.”J Pain, vol. 16, no. 8, 2015, pp. 769–780.
[16] Slade GD, Bair E, By K, et al. “Design of the Orofacial Pain: Prospective Evaluation and Risk Assessment (OPPERA) Study.”J Pain, vol. 12, no. 11, suppl., 2011, pp. T12–26.
[17] Ohrbach R, Fillingim RB, Mulkey F, et al. “Clinical findings and pain symptoms as potential risk factors for chronic TMD: descriptive data and empirically identified domains from the OPPERA case-control study.”J Pain, vol. 12, suppl. 11, 2011, pp. T27–T45.
[18] Lavange LM, Kalsbeek WD, Sorlie PD, et al. “Sample design and cohort selection in the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos.” Ann Epidemiol, vol. 20, no. 8, 2010, pp. 642–649.
[19] Sorlie PD, Avilés-Santa LM, Wassertheil-Smoller S, et al. “Design and implementation of the Hispanic community health study/study of Latinos.” Ann Epidemiol, vol. 20, no. 8, 2010, pp. 629–641.
[20] Conomos MP, Laurie CA, Stilp AM, et al. “Genetic diversity and association studies in US Hispanic/Latino populations: applications in the Hispanic community health study/study of Latinos.” Am J Hum Genet, vol. 98, no. 1, 2016, pp. 165–184.