Ürat
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Ürat, aynı zamanda ürik asit olarak da bilinir, çeşitli gıdalarda bulunan ve vücut içinde üretilen organik bileşikler olan pürinlerin parçalanmasından oluşan doğal bir yan üründür. Oluşumundan sonra, ürat kan dolaşımında dolaşır ve tipik olarak idrarla atılmak üzere böbrekler tarafından süzülür. Bir atık ürün rolünün ötesinde, ürat insanlarda bir antioksidan olarak da işlev görür; yaşlanma ve bazı kanserlerde rol oynayan oksidanlar ve serbest radikallerin neden olduğu hasara karşı vücudun savunmasına katkıda bulunur.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Serum ürat konsantrasyonlarının hassas düzenlenmesi, birden fazla genetik faktörden etkilenen karmaşık bir biyolojik süreçtir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), serum ürat seviyeleri üzerinde önemli etkiler gösteren yaygın genetik varyantları başarıyla tanımlamıştır. Özellikle,SLC2A9 geni içindeki, aynı zamanda GLUT9 olarak da anılan varyantların, bu konsantrasyonları etkilemede güçlü bir şekilde rol oynadığı gösterilmiştir.[2] GLUT9geni, kolaylaştırılmış heksoz taşıyıcı ailesinin (SLC2A) bir parçası olan ve başlıca karaciğer, böbrek ve plasenta gibi dokularda eksprese edilen bir proteini kodlar.[3] Spesifik bir ekleme varyantı olan GLUT9ΔN, sadece böbrek ve plasentada bulunur ve böbreğin ürik asit seviyelerini düzenlemedeki rolü için hayati öneme sahip olan insan böbreği proksimal tübül epitelyal hücrelerinin apikal membranında lokalizedir.[3] SLC2A9 (veya GLUT9) genindeki genetik varyasyonlar, serum ürat seviyelerinin artmasına yol açabilir.[2] Bazı araştırmalar ise belirgin cinsiyete özgü etkiler olduğunu göstermektedir.[4]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yüksek serum ürat seviyeleri, hiperürisemi olarak adlandırılan bir durum olup, çeşitli klinik durumlar için bilinen bir risk faktörüdür. Bunlar arasında eklemlerde ürat kristallerinin birikmesiyle oluşan, şiddetli ağrı ve şişlikle karakterize bir inflamatuar artrit türü olan gut hastalığı bulunmaktadır.[2]Hiperürisemi ayrıca kardiyovasküler hastalık, hipertansiyon ve dislipidemi ile de ilişkilendirilmiştir.[2]Üratı kardiyovasküler sorunlara bağlayan kesin mekanizmalar hala araştırılmakta olsa da, önerilen yollar böbreklerden artan renin salınımını (vazokonstriksiyon ve sodyum retansiyonuna yol açarak), nitrik oksit üretiminin baskılanmasını ve endotel disfonksiyonunu içermektedir.[2] Örneğin, SLC2A9 genindeki rs7442295 yaygın varyantı, serum ürat üzerinde önemli bir etkiyle ilişkilendirilmiş olup, hiperürisemi olasılığını 1,89 kat artırmaktadır.[2] Bu genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesi, bir bireyin bu sağlık durumlarına karşı yatkınlığının değerlendirilmesine yardımcı olabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Serum ürat konsantrasyonlarını etkileyen genetik lokusların keşfi, araştırmalar için umut vadeden yeni yollar açmakta ve potansiyel olarak yaygın klinik uygulamalara yol açabilmektedir. Bu bulgular, belirli genetik varyantlar, dolaşımdaki ürat seviyeleri ve gut gibi kompleks hastalıklar ile çeşitli kardiyovasküler rahatsızlıkların gelişimi arasındaki kesin ilişkilerin daha derinlemesine araştırılması için kritik bir odak noktası sağlamaktadır.[2]Bu gelişmiş genetik anlayış, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesine katkıda bulunabilir; potansiyel olarak, anormal ürat metabolizmasıyla ilişkili bozukluklar için geliştirilmiş tanı araçları, hedefe yönelik önleyici stratejiler ve yenilikçi terapötik müdahalelerin geliştirilmesini kolaylaştırabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Tartarat üzerine yapılan çalışmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek birkaç metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaya sahipti. Örneğin, birçok analiz, çoklu test sorunlarını azaltmak amacıyla cinsiyetler arası birleştirilmiş verilerle sınırlıydı; bu durum, belirli fenotipler için var olabilecek cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak gözden kaçırabilirdi.[5] Ayrıca, bazı araştırmalardaki orta düzeydeki kohort büyüklükleri, ılımlı etkiye sahip genetik ilişkilendirmeleri tespit etmek için istatistiksel gücü sınırlayarak, yanlış negatif bulgulara karşı duyarlılığı artırmıştır.[6] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kapsamında doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu test, yanlış pozitif ilişkilendirme riskini beraberinde getirir ve bulguları doğrulamak için bağımsız kohortlarda harici replikasyonu gerekli kılar.[6] Araştırmalar arasındaki farklı güç ve çalışma tasarımları, replikasyon eksikliği durumlarına ayrıca katkıda bulunur; zira daha önce bildirilen SNP ilişkilendirmeleri, kohort özelliklerindeki, istatistiksel güçteki veya aynı gen içindeki farklı nedensel varyantların varlığındaki farklılıklar nedeniyle gözlemlenemeyebilir.[7] Teknik yönler de zorluklar yarattı, zira GWAS platformları mevcut tüm SNP’lerin bir alt kümesini kullanıyordu, bu da eksik genomik kapsam nedeniyle potansiyel olarak bazı genlerin gözden kaçırılmasına ve aday genlerin kapsamlı çalışmasının sınırlanmasına neden oluyordu.[5] Genotip imputasyonu, farklı belirteç setlerini karşılaştırmak için faydalı olsa da, düşük ama mevcut bir hata oranını beraberinde getirdi.[8] Olası yanlılıkları gidermek için, popülasyon karışımına karşı güçlü aile tabanlı ilişkilendirme testleri kullanma, akrabalığı açıklamak için poligenik etkileri modelleme ve normal dağılıma uymayan protein seviyeleri için dönüşümler yapma gibi çeşitli istatistiksel yöntemler, popülasyon tabakalanmasını düzeltmek için temel bileşen analizi ile birlikte kullanıldı.[5] Ancak, bu adımlar istatistiksel yorumlamanın karmaşıklıklarını, özellikle genetik etkilerin dinamik doğası göz önünde bulundurulduğunda, tamamen ortadan kaldırmaz.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Özgüllük
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Özgüllük”Çalışma popülasyonlarının demografik özelliklerinden dolayı bulguların genellenebilirliği konusunda dikkate değer bir sınırlama bulunmaktadır. Birçok kohort, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökene sahip, genellikle orta yaşlı ila yaşlı bireylerden oluşmaktaydı.[6] Bu demografik homojenlik, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin daha genç popülasyonlara veya farklı etnik ya da ırksal kökene sahip bireylere doğrudan aktarılabilir veya genellenebilir olmayabileceğini düşündürmektedir.[6] Bazı çalışmalarda daha sonraki muayenelerde toplanan DNA’nın dahil edilmesi, daha geniş popülasyonun temsilini potansiyel olarak çarpıtarak bir hayatta kalma yanlılığına da neden olabilir.[6] Fenotip ölçümü ve tanımı da belirli hususları beraberinde getirmektedir. Biyobelirteç değerlendirmelerinde kalite kontrolünü sağlamak için çaba gösterilmiş olsa da, bazı analizler birden fazla muayene boyunca ekokardiyografik özelliklerin ortalamasının alınmasını içeriyordu; bu da varyasyonları veya belirli zamansal etkileri gizleyebilir.[9] Ek olarak, bazı çalışmalar daha net fenotipik sinyaller elde etmek amacıyla lipid düşürücü tedaviler gibi belirli ilaçları kullanan bireyleri dışlamıştır, ancak bu dışlama kriteri lipidle ilişkili bulguların daha geniş klinik popülasyona genellenebilirliğini etkileyebilir.[8] Sınırlamalar, incelenen genetik varyantların türünü de kapsar; örneğin, belirli tekrar polimorfizmleri gibi SNP dışı varyantlarla önceden rapor edilmiş bazı ilişkilendirmeler, SNP dizileri veya HapMap verileri tarafından kapsanmadıkları için değerlendirilememiştir.[6]
Çevresel ve Epigenetik Etkiler
Section titled “Çevresel ve Epigenetik Etkiler”Mevcut araştırma ağırlıklı olarak genetik ilişkilendirmeleri belirlemeye odaklanmış olup, bu nedenle genetik varyantlar ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi kapsamlı bir şekilde incelememiştir. Genetik varyantlar, etkileri besinsel tuz alımının kardiyovasküler özelliklerle ilişkileri etkilemesi gibi çeşitli çevresel maruziyetler tarafından modüle edilerek, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilirler.[9] Bu çalışmalarda gen-çevre etkileşimlerine yönelik kapsamlı araştırmaların olmaması, potansiyel olarak genetik riskin önemli modifiye edicilerini gözden kaçırarak bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.[9] Dahası, GWAS’lar yeni ilişkilendirmeleri tespit etmede güçlü olsa da, tipik olarak küçük etki büyüklüklerine sahip yaygın varyantları tanımlarlar ve karmaşık özelliklerin “kayıp kalıtımını” tam olarak açıklamazlar. Bu durum, özellik varyasyonunun önemli bir kısmının, mevcut yaklaşımlar tarafından tam olarak yakalanamayan daha nadir varyantlara, yapısal varyantlara, epigenetik modifikasyonlara veya karmaşık gen-gen etkileşimlerine atfedilebileceğini düşündürmektedir.[6] Nihayetinde, tanımlanmış genetik ilişkilendirmelerin doğrulanması, yalnızca farklı kohortlarda replikasyon gerektirmekle kalmaz, aynı zamanda bu varyantların etkilerini gösterdiği biyolojik mekanizmaları açıklamak için fonksiyonel takip de gerektirir; bu da istatistiksel ilişkilendirmeden biyolojik anlayışa geçişi sağlar.[6]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”SLC23A3 geni içindeki, rs192756070 gibi varyantlar, vücudun metabolik düzenini etkilemede rol oynar. SLC23A3geni, bu hayati antioksidanın hücresel alımı için elzem olan sodyum bağımlı bir L-askorbik asit (C vitamini) taşıyıcısını kodlar.rs192756070 gibi polimorfizmler, C vitamini taşınmasının verimliliğini potansiyel olarak etkileyebilir ve bu da hücre içi C vitamini seviyelerini etkiler. Yeterli C vitamini, antioksidan savunma, kollajen sentezi ve bağışıklık fonksiyonunu desteklemek dahil olmak üzere sayısız metabolik süreç için çok önemlidir ve genel metabolik sağlık üzerinde etkileri vardır. Böbrektekiler de dahil olmak üzere, çözünen madde taşıma yollarındaki aksaklıklar, çözünen madde işlenmesi üzerindeki çeşitli genetik etkiler üzerine yapılan çalışmalarla kanıtlandığı gibi, metabolik homeostazi ile geniş ölçüde ilişkilidir.[10] Metabolik düzenleme üzerindeki bu daha geniş etkiler, böbrek fonksiyonunu ve genel hücresel sağlığı etkileyerek, tartarat ile yapısal olarak ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, vücudun çeşitli organik asitleri işleme ve atma yeteneğini dolaylı olarak etkileyebilir.
Diğer dikkat çekici varyantlar, ilişkili metabolik yolları, özellikle de ürik asit ve lipit seviyelerini düzenleyenleri önemli ölçüde etkiler.GLUT9 genindeki (aynı zamanda SLC2A9olarak da bilinir) varyantlar, serum ürik asit konsantrasyonları ve gut riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[11] Örneğin, GLUT9 içinde rs16890979 (Val253Ile), rs6820230 (Ala17Thr), rs3733591 (Arg265His) ve rs2280205 (Pro321Leu) gibi non-sinonim kodlama SNP’leri tanımlanmıştır; özellikle rs16890979 serum ürik asit seviyeleri ile önemli bir ilişki göstermektedir.[3] GLUT9 geni, başlıca karaciğer ve böbrekte ifade edilen bir proteini kodlar; böbreğe özgü bir ekleme varyantı olan GLUT9ΔN, proksimal tübül hücrelerinin apikal membranında yer alır ve burası renal ürik asit düzenlemesinin ana bölgesidir.[3] Başka bir SNP olan rs7442295 de serum ürat seviyeleri ile önemli bir ilişki göstermekte, ürat homeostazisine genetik katkıyı ve bunun kardiyovasküler sağlıkla bağlantılarını daha da vurgulamaktadır.[2]Üratın ötesinde, genetik varyantlar lipit metabolizmasını ve genel kardiyovasküler riski de etkilemektedir. Örneğin,FADS1 genini içeren bir bağlantı dengesizliği bloğunda yer alan rs174548 , fosfatidilkolinler de dahil olmak üzere çeşitli gliserofosfolipitlerin konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[4] FADS1, uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin metabolizmasında anahtar bir enzim olan yağ asidi delta-5 desatürazı kodlar ve rs174548 ’un minör alleli, enzim verimliliğinin azalmasıyla ilişkilidir.[4] Benzer şekilde, HMGCR geni içindeki rs11957260 ve rs12654264 gibi yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K) seviyeleri ile ilişkilidir ve lipit profillerini etkiler.[12] PNPLA3 genindeki varyantlar, rs738409 (Ile148Met) ve rs2294918 (Lys434Glu) dahil olmak üzere, karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleri ile ilişkilendirilmiş ve lipit depolama ve mobilizasyonunda rol oynamaktadır; bu da metabolik sağlığın altında yatan karmaşık genetik mimariyi daha da gözler önüne sermektedir.[13] Bu bölüm, sağlanan araştırma bağlamında ‘tartarat’ hakkında bilgi bulunmadığı için mevcut değildir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs192756070 | SLC23A3 | tartarate measurement tartronate (hydroxymalonate) measurement X-24432 measurement X-15674 measurement X-16964 measurement |
Ürat Metabolizması ve Taşınması
Section titled “Ürat Metabolizması ve Taşınması”Ürik asit, insanlarda pürin metabolizmasının son ürünü olarak, çeşitli biyolojik süreçlerde kritik bir rol oynar. Diğer birçok memelinin aksine, insanlarda ürik asidi normalde daha çözünür ve atılabilir bir forma dönüştüren ürikaz enzimi bulunmaz.[11]Sonuç olarak, serum ürat seviyeleri esas olarak endojen sentez, hücresel dönüşüm ve verimli renal atılım ve geri emilim süreçlerinin hassas dengesi yoluyla yönetilir.[11]Bu renal mekanizmalardaki bozukluk, hiperürisemi ve gut gibi durumların önemli bir nedenidir.[11]Ürat seviyelerini düzenlemede kilit bir oyuncu, aynı zamandaGLUT9 olarak da bilinen taşıyıcı protein SLC2A9’dur. Fasiliteli glikoz taşıyıcı ailesine ait olan bu protein, serum ürat konsantrasyonunu ve atılımını etkilemek için kritik öneme sahiptir.[10] GLUT9splice varyantları, yetişkin karaciğer ve böbrek dokularında belirgin şekilde ifade edilir ve organa özgü ürat işlenmesinde önemli rollerini düşündürmektedir.[14]Ayrıca, fruktoz tüketimi ve metabolizması, serum ürik asit seviyelerinde bir artışla ilişkilendirilmiş olup, hiperürisemiye katkıda bulunmaktadır.[15]
Metabolik Homeostazın Genetik Belirleyicileri
Section titled “Metabolik Homeostazın Genetik Belirleyicileri”Genetik mekanizmalar, ürat ve lipid seviyeleri de dahil olmak üzere metabolik özelliklerde gözlemlenen varyasyonun çoğunun temelini oluşturur. Örneğin,SLC2A9geni içindeki varyantlar, serum ürik asit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve hem taşınımını hem de genel homeostazını etkilemektedir.[10]Serum ürik asit seviyelerinin kalıtılabilirliği önemli olduğu tahmin edilmektedir ve bu özelliklere önemli genetik katkıyı vurgulamaktadır.[11] Üratın ötesinde, lipid metabolizmasında rol oynayan genler de kayda değer genetik etki göstermektedir.
3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazı kodlayan HMGCRgibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir.[12] Bu genetik varyantlar, HMGCR ekzon 13’ün alternatif splicing’i de dahil olmak üzere önemli düzenleyici mekanizmaları etkileyebilir, böylece enzim aktivitesini ve kolesterol sentezini etkilemektedir.[12] Benzer şekilde, LCAT (lesitin:kolesterol açiltransferaz) gibi diğer genler lipid işlenmesi için kritiktir ve kusurları spesifik eksiklik sendromlarına yol açar.[16] Bu örnekler, spesifik genetik varyasyonların metabolizmanın moleküler ve hücresel yollarını doğrudan nasıl etkilediğini göstermektedir.
Sistemik Hastalıklarda Patofizyolojik Etkiler
Section titled “Sistemik Hastalıklarda Patofizyolojik Etkiler”Metabolik homeostazdaki bozulmalar, genellikle genetik yatkınlıktan etkilenerek, çeşitli patofizyolojik durumların gelişiminde merkezi bir rol oynamaktadır. Yüksek serum ürik asit ile karakterize hiperürisemi, gut hastalığı için tanınmış bir risk faktörü olmasının yanı sıra obezite, hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalık gibi daha geniş sorunlar için de bir risk faktörüdür.[11]Ürat ile hipertansiyon arasındaki bağlantının, böbrekten artan renin salınımı, vazokonstriksiyon, sodyum retansiyonu ve nitrik oksit üretimi ile endotel fonksiyonu üzerindeki zararlı etkiler dahil olmak üzere birden fazla mekanizmayı içerdiği düşünülmektedir.[2]Ayrıca, dislipidemi olarak bilinen lipid konsantrasyonlarındaki dengesizlikler, koroner arter hastalığı riskine önemli katkıda bulunmaktadır.[8] ABCG8 gibi genler, bir hepatik kolesterol taşıyıcısı, safra kesesi taşı hastalığı gibi durumlar için yatkınlık faktörleri olarak tanımlanmıştır.[17] Bu tür bulgular, belirli metabolik yollardaki ve taşıma sistemlerindeki bozuklukların, genellikle genetik varyasyonlarla şiddetlenerek, sistemik sonuçlara nasıl yol açabileceğini ve karmaşık çok faktörlü hastalıklara yatkınlığı nasıl artırabileceğini vurgulamaktadır.[4]
Hücresel Düzenleme ve Birbirine Bağlı Metabolik Yollar
Section titled “Hücresel Düzenleme ve Birbirine Bağlı Metabolik Yollar”Metabolik yolların karmaşık ağı, çeşitli dokularda hücresel fonksiyonları hassas bir şekilde düzenleyen kritik proteinleri ve transkripsiyon faktörlerini içerir. Örneğin, HNF4A ve HNF1A gibi hepatosit nükleer faktörleri, karaciğerde gen ekspresyonunu düzenleyen temel transkripsiyon faktörleridir.[18] HNF4A, genel hepatik gen ekspresyonunu ve lipid homeostazını sürdürmek için hayati öneme sahipken, HNF1A ise özellikle safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasını düzenler.[18] Bu düzenleyici proteinler, önemli biyomoleküllerin sentezini ve yıkımını yöneten karmaşık etkileşimi örneklendirir.
Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, kolesterol sentezi için mevalonat yolunun merkezi olan HMGCR gibi enzimler, sıkı bir şekilde düzenlenmiş aktiviteye tabidir.[19] Metabolik disregülasyonun daha geniş etkisi, bir bireyin fizyolojik durumunun işlevsel göstergelerini temsil eden gözlemlenebilir “metabotiplere” kadar uzanır.[4] Temel lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazını etkileyen genetik varyantlar, bu nedenle çevresel faktörlerle etkileşime girerek, nihayetinde bir bireyin yaygın hastalıklara yatkınlığını şekillendiren ayırt edici kofaktörler olarak rol oynayabilir.[4]
References
Section titled “References”[1] Ames, B. N., Cathcart, R., Schwiers, E., & Hochstein, P. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981; 78(11):6858-6862.
[2] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet., vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[3] McArdle, P. F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum., vol. 58, no. 11, 2008, pp. 3617-3624.
[4] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet., vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[5] Yang, Qiong et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 76. PMID: 17903294.
[6] Benjamin, Emelia J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 77. PMID: 17903293.
[7] Sabatti, C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42. PMID: 19060910.
[8] Willer, C. J., et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008; 40(2):161-169.
[9] Vasan, Ramachandran S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 79. PMID: 17903301.
[10] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet., vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-436.
[11] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-1961.
[12] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol., vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078-2086.
[13] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet., vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.
[14] Keembiyehetty, C., et al. Mouse glucose transporter 9 splice variants are expressed in adult liver and kidney and are up-regulated in diabetes. Mol Endocrinol. 2006; 20(3):686-697.
[15] Taylor, E. N., & Curhan, G. C. Fructose consumption and the risk of kidney stones. Kidney Int. 2008; 73(2):207-212.
[16] Kuivenhoven, J. A., et al. The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes. J Lipid Res. 1997; 38(2):191-205.
[17] Buch, S., et al. A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease. Nat. Genet. 2007; 39(8):995-999.
[18] Hayhurst, G. P., Lee, Y. H., Lambert, G., Ward, J. M., & Gonzalez, F. J. Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis. Mol. Cell. Biol. 2001; 21(4):1393-1403.
[19] Edwards, P. A., Lemongello, D., & Fogelman, A. M. Improved methods for the solubilization and assay of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. J Lipid Res. 1979; 20(1):40-46.