Senkop
Giriş
Genel Bakış
Senkop, yaygın olarak bayılma olarak bilinen, global serebral kan akımında geçici bir azalmanın neden olduğu geçici bilinç kaybı olarak tanımlanır. Ani başlangıç, kısa süre ve spontan iyileşme ile karakterizedir.[1] Senkop, genel popülasyonda yaygın bir durum olup, Avrupa acil servislerine yapılan tüm başvuruların yaklaşık %1'ini oluşturmaktadır.[2] İnsidans oranları 1000 kişi-yılı başına 2,6 ila 19,5 arasında değişmekte olup, erkeklerden ziyade kadınlarda daha sık görülür; en yüksek insidans 80 yaş üstü kadınlarda gözlenmektedir.[3] Senkop, geniş ölçüde nöral aracılı refleks senkop (vazovagal senkopu içerir), ortostatik hipotansiyona bağlı senkop ve kardiyak senkop olarak sınıflandırılabilir. Vazovagal senkop en sık görülen tiptir.[4] Senkop ile ilişkili genel mortalite oranı nispeten düşük (%0,28) olsa da, risk kardiyak senkop için en yüksektir.[5]
Biyolojik Temel ve Genetik
Senkoptaki geçici bilinç kaybı, temelde beyne giden kan akışındaki geçici azalmadan kaynaklanır. Araştırmalar, senkopun nöral düzenleyici süreçleri içeren belirgin bir genetik mimariye ve kalp hızı ile kan basıncı düzenlemesiyle karmaşık bir ilişkiye sahip olduğunu göstermektedir.[6] Aile kümelenme çalışmaları ve ikiz çalışmaları, vazovagal senkop için karmaşık bir kalıtım modelini düşündürmektedir.[7] Son zamanlarda yapılan büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), senkop ile ilişkili spesifik genetik varyantları ortaya çıkarmaya başlamıştır. Örneğin, bir meta-analiz, 17'si yeni olmak üzere 18 bağımsız senkop varyantı tanımlamıştır. Bu varyantlardan biri olan, PTPRN2 genindeki p.Ser140Thr'nin anne tarafından kalıtıldığında senkopu etkilediği bulunmuştur.[6] Bu çalışmalar, senkop ile ilişkili varyantların tercihli olarak nöral-spesifik düzenleyici bölgelerde yer aldığını göstermektedir.[6] Başka bir GWAS, kromozom 2q32.1 üzerinde, rs12465214'ın öncü bir SNP olarak tanımlandığı yeni bir genom çapında anlamlı lokus tanımlamıştır.[8] Çeşitli fizyolojik özellikler ve durumlarla genetik korelasyonlar gözlemlenmiştir. Bunlar arasında kalp hızı ve kan basıncı düzenlemesi ile birlikte koroner arter hastalığı, anjina, hipertansiyon, vücut kitle indeksi ve atriyal fibrilasyon ile paylaşılan bir genetik arka plan bulunmaktadır.[6] Ayrıca, depresyon ve dikkat eksikliği hiperaktivite gibi psikiyatrik fenotiplerle genetik örtüşme kaydedilmiştir.[8] Hücre tipi spesifik analizler, senkop ile ilişkili SNP'lerin adrenal ve pankreas düzenleyici elementlerinde önemli bir zenginleşme olduğunu ortaya koymuş, bu da endokrin sistemin senkop patogenezinde bir rol oynadığını düşündürmektedir.[8]
Klinik ve Sosyal Önem
Senkop, iyi huylu faktörlerden yaşamı tehdit eden hastalıklara kadar değişebilen çeşitli altta yatan nedenleri nedeniyle klinik olarak zorlayıcı bir durumdur. Predispozan faktörler arasında uzun QT ve kısa QT sendromları, Brugada sendromu ve katekolaminerjik polimorfik ventriküler taşikardi gibi genetik kardiyak aritmiler yer alır.[9] Bazı durumlarda senkop, bu ciddi altta yatan kardiyak durumların tek başvuru semptomu olabilir.[10] Ani ölümün genç mağdurlarının önemli bir yüzdesinde, ölümden önceki 24 saat içinde senkopun görüldüğü gözlemlenmiştir.[11] Tanı testlerinin yüksek kullanımına rağmen, senkop için tanısal verim düşük kalmaktadır (%30–48); bu durum, patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasına ve daha etkili tanı stratejilerine duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[1] Toplumsal bir bakış açısından senkop, önemli sayıda acil servis ziyaretine katkıda bulunur ve bir bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, kadınlar erkeklere kıyasla senkop için neredeyse iki kat daha yüksek bir tehlike oranına sahiptir.[8] Genel sağlık ve kardiyovasküler sağlık ile gözlemlenen genetik örtüşme, senkop ile başvuran bireyler için kapsamlı bir değerlendirmenin önemini vurgulamaktadır.[6]
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Senkop için son dönem genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) kullanılan önemli örneklem büyüklüklerine rağmen, belirli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalar dikkate alınmalıdır. Senkop, özellikle vazovagal senkop üzerine yapılan önceki genetik araştırmalar, genellikle küçük katılımcı kohortları (n = 50–150) tarafından engellenmişti; bu durum yetersiz istatistiksel güce ve ilk bulguların tekrarlanmasında zorluklara yol açmıştı. ZNF804A geninin yaklaşık 250 kb aşağı akışında yer alan bu intergenik varyantın, ZNF804A'nın ekspresyon seviyelerini etkileyerek etkisini gösterdiği düşünülmektedir.[8] ZNF804A beyin dokusunda, serebral arterlerde ve endokrin bezlerde yüksek oranda eksprese edilir, ancak kalpte ihmal edilebilir bir ekspresyon gösterir; bu da senkoptaki rolünün doğrudan kardiyak etkilerden ziyade nörolojik veya vasküler mekanizmalar aracılığıyla aracılık edildiğini düşündürmektedir. Senkopa genetik yatkınlık, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ve depresyon gibi psikiyatrik durumlarla da örtüşme göstermektedir; bu da nöral düzenlemeyi içeren potansiyel ortak biyolojik yolları işaret etmektedir.[8] Diğer varyantlar, örneğin rs12614706, CACYBPP2 ve MIR548AE1 genlerinin yakınında bulunurken, rs1431318, ANKFN1 ile ilişkilidir. CACYBPP2 genellikle işlevsel proteinleri kodlamayan bir psödojendir, ancak örneğin diğer RNA'ların veya genlerin stabilitesini veya ekspresyonunu etkileyerek düzenleyici roller oynayabilir. MIR548AE1, mesajcı RNA'lara bağlanarak gen ekspresyonunu hassas bir şekilde ayarlayan, böylece nöral gelişim ve işlev de dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri etkileyen küçük, kodlayıcı olmayan bir RNA molekülü olan bir mikroRNA'yı kodlar. ANKFN1 (Ankyrin tekrarı ve fibronektin tip III alanı içeren 1), protein-protein etkileşimleri ve hücre adezyonunda yaygın olarak yer alan alanlara sahip bir protein kodlar; bunlar, özellikle sinir sisteminde hücresel yapıyı ve sinyal yollarını sürdürmek için kritik öneme sahiptir. Bu tür genlerin dahil olması, nöral devreler veya vasküler kontrol sistemleri içindeki gen regülasyonunda ve protein etkileşimlerinde ince değişikliklerin senkop duyarlılığına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[6] Dahası, CTBP2P3 ve HMGN1P31 ile bağlantılı rs4522506 dahil olmak üzere diğer varyantlar ve LARP7P4 ile GM2AP1 ile ilişkili rs74667074, senkopu etkileyen çeşitli genetik manzarayı vurgulamaktadır. CTBP2P3 ve HMGN1P31 sırasıyla kromatin yeniden şekillenmesi ve gen transkripsiyon regülasyonunda rol oynayan CTBP2 ve HMGN1 ile ilişkili psödojenlerdir. Kromatin yapısındaki değişiklikler, gen erişilebilirliğini ve ekspresyonunu değiştirebilir, bu da nöral ve otonom sistemlerin gelişimini ve işlevini derinden etkileyebilir. Benzer şekilde, LARP7P4, RNA işlenmesi ve stabilitesi için kritik öneme sahip bir gen olan LARP7 ile ilişkili bir psödojen iken, GM2AP1, lizozomlardaki lipid metabolizmasında rol oynayan bir gen olan GM2AP ile bağlantılı bir psödojendir. Bu psödojenler, potansiyel olarak düzenleyici elementler olarak hareket ederek, işlevsel karşılıklarının veya hücresel bakım, nöronal sinyalizasyon veya otonom kontrolde rol oynayan diğer genlerin ekspresyonunu modüle ederek senkop riskine katkıda bulunabilir.[6] Bu genetik etkileri anlamak, senkopun karakteristik özelliği olan altta yatan nöral ve otonomik disregülasyona dair içgörüler sağlar.
Tanım ve Temel Özellikler
Senkop, kısa süreli global serebral hipoperfüzyon nedeniyle oluşan geçici bir bilinç kaybı olarak kesin olarak tanımlanır.[1] Bu durum; ani başlangıcı, kısa süresi ve spontan, tam iyileşmesi ile karakterizedir ve onu geçici bilinç kaybının diğer nedenlerinden ayırır.[1] Altta yatan kavramsal çerçeve, bilinci ve normal nörolojik fonksiyonu sürdürmek için kritik olan tüm beyne giden kan akışının geçici olarak azalmasına odaklanır. Bu temel özellikleri anlamak, doğru tanı ve nöbetler veya koma gibi durumlardan ayrım yapmak için esastır.
Sınıflandırma ve Etiyolojik Alt Tipler
Senkop, etiyolojisine göre genel olarak üç ana kategoriye ayrılır: nöral aracılı refleks senkop (nörokardiyojenik senkop olarak da bilinir), ortostatik hipotansiyona bağlı senkop ve kardiyak senkop.[8] Nöral aracılı refleks senkop içinde, vazovagal senkop (VVS) en yaygın alt tip olarak tanımlanır ve sıklıkla duygusal stres veya uzun süre ayakta kalma ile tetiklenir.[8] Bu sınıflandırmaların klinik önemi hayati önem taşır, zira kardiyak senkop; uzun QT, kısa QT, Brugada sendromu ve katekolaminerjik polimorfik ventriküler taşikardi gibi genetik aritmiler de dahil olmak üzere altta yatan kardiyak hastalıklarla sıklıkla ilişkili olup, en yüksek ölüm riskini taşır.[5] Senkop için yatkınlaştırıcı faktörler geniş bir yelpazeyi kapsar; yaşamı tehdit eden hastalıkları, farmakolojik ajanlardan kaynaklanan yan etkileri ve iyi huylu nedenleri içerir.[12]
Standartlaştırılmış Terminoloji ve Tanı Kriterleri
Klinik ve araştırma bağlamlarında, senkop sıklıkla sunumunu yansıtan "senkop ve kollaps" gibi standartlaştırılmış terminoloji kullanılarak tartışılır.[8] Büyük ölçekli çalışmalarda senkop için operasyonel tanımlar, sıklıkla Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) kodlarına dayanır; ICD-9 kodu 780.2, ICD-10 kodu R55 ve ICD-8 kodu 782.5 yaygın olarak kullanılır.[8] Senkop ve kollaps için ICD-10 kodu R55'in kullanımı %95 pozitif prediktif değer ile doğrulanmış olup, bu da onu popülasyon bazlı araştırmalar için güvenilir bir tanı kriteri yapmaktadır.[13] Ancak, R55 gibi genel ICD kodlarını kullanmanın bir sınırlaması, senkopun çeşitli alt tiplerini ayırt edememeleri olup, bu durum araştırma bulgularının ayrıntı düzeyini etkileyebilir.[8] Mevcut tanı testlerinin çeşitliliğine rağmen, senkop için genel tanısal verim nispeten düşük kalmakta, tipik olarak %30 ila %48 arasında değişmekte ve tanısal zorluğu vurgulamaktadır.[8] Ayrıca, ilaca bağlı elektrokardiyografik QT aralığı uzaması gibi ilgili kavramların senkop riskini artırdığı kabul edilmektedir.[14]
Klinik Sunum ve Fenotipik Değişkenlik
Senkop, ani başlangıçlı, kısa süreli ve kendiliğinden düzelme ile karakterize, kısa süreli global serebral hipoperfüzyon sonucu ortaya çıkan geçici bilinç kaybı olarak klinik olarak tanımlanır. Araştırmalar, bu yaygın durumun altında yatan, genellikle nöral ve otonomik süreçleri içeren ve kardiyovasküler sağlıkla önemli bir örtüşme gösteren belirgin bir genetik mimari olduğunu göstermektedir.[6]
Genetik Mimari ve Kalıtsal Risk
Senkop yatkınlığında genetik faktörler önemli bir rol oynamaktadır; aile kümelenme çalışmaları vazovagal senkop gibi durumlar için karmaşık kalıtım modelleri öne sürerken, ikiz çalışmaları monozigot ikizlerde dizigot çiftlere kıyasla daha yüksek konkordans oranları göstermektedir.[8] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), senkop riskiyle ilişkili spesifik lokusları ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'leri) tanımlamıştır; örneğin kromozom 2q32.1'deki yeni bir lokus gibi, burada başat SNP rs12465214 C alleli için artmış bir risk taşımaktadır.[8] Daha geniş bir perspektiften bakıldığında, meta-analizler 18 bağımsız senkop varyantını ortaya çıkarmıştır; bunlara, maternal olarak kalıtıldığında senkopu etkileyen PTPRN2'deki bir p.Ser140Thr varyantı da dahildir, bu durum potansiyel imprinting etkilerini vurgulamaktadır.[6] Spesifik varyantların ötesinde, senkop poligenik bir risk sergiler ve diğer birçok sağlık özelliğiyle genetik bir arka planı paylaşır. Çalışmalar, genel kendi bildirimli sağlık durumu ile anlamlı bir genetik korelasyon olduğunu, ve genel bir sağlık göstergesi olan el kavrama gücü ile ters orantılı korelasyon gösterdiğini belirtmektedir.[8] Ayrıca, koroner arter hastalığı ile güçlü bir genetik örtüşme mevcuttur; anjina, hipertansiyon, vücut kitle indeksi ve atriyal fibrilasyon gibi ilişkili durumlarla birlikte, bu da genetik yatkınlığın senkopla ilişkili kardiyovasküler sağlık üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.[8] Genetik korelasyonlar psikiyatrik fenotiplerle de gözlemlenmiştir; dikkat eksikliği hiperaktivite ve depresyon dahil olmak üzere, bu da senkopun bazı yönleri ile akıl sağlığı durumları için ortak bir etiyolojik temeli düşündürmektedir.[8]
Nöral ve Otonom Disregülasyon
Senkopun patofizyolojisi, kalp hızı ve kan basıncı gibi hayati fonksiyonları kontrol eden nöral ve otonom sinir sistemlerindeki disregülasyon ile doğrudan ilişkilidir.[6] Senkopla ilişkili genetik varyantlar, serebral perfüzyonun sürdürülmesi için kritik olan sinir fonksiyonunu modüle etmedeki rollerini göstererek, nöral-spesifik düzenleyici bölgelerde öncelikli olarak bulunur.[6] Bu varyantlar genellikle kalp hızı ve/veya kan basıncı regülasyonunu etkiler ve senkopun karakteristik geçici global serebral hipoperfüzyonuna katkıda bulunabilecek çeşitli etkilere sahiptir.[6] Mekanizmalara dair daha derinlemesine bilgiler, adrenal ve pankreas hücre tiplerinde düzenleyici elementlerin önemli ölçüde zenginleştiğini gösteren bölümlendirilmiş kalıtım analizlerinden gelmektedir.[8] Bu bulgu, endokrin sistemin senkop patogenezinde bir rolü olduğunu düşündürmektedir, çünkü bu organlar stres yanıtı ve metabolik regülasyon için çok önemlidir ve bunların her ikisi de kardiyovasküler stabiliteyi ve otonom tonusu etkileyebilir.[8] Örneğin, bazı varyantlar özellikle yaygın bir nöral aracılı senkop türü olan vazovagal reaksiyonlar ile ilişkilendirilmiş olup, otonom refleksler üzerindeki doğrudan etkiyi vurgulamaktadır.[6]
Etkileşen Faktörler ve Komorbiditeler
Senkop, sıklıkla diğer sağlık koşulları bağlamında ortaya çıkar ve demografik ve çevresel faktörlerden etkilenebilir. Altta yatan kalp rahatsızlıkları, özellikle uzun QT sendromu, kısa QT sendromu, Brugada sendromu ve katekolaminerjik polimorf ventriküler taşikardi gibi genetik kardiyak aritmileri olan bireylerde sıklıkla senkop görülür.[8] Bazı ciddi vakalarda, senkop bu hayatı tehdit eden kardiyak durumların tek başlangıç semptomu olabilir ve dikkatli bir değerlendirmeyi gerektirir.[8] Kardiyak sorunların yanı sıra, genel sağlık durumu, ilaç etkileri ve hatta psikiyatrik durumlar senkop riskine katkıda bulunabilir.
Senkop riski, yaş ve cinsiyet tarafından da modüle edilir; kadınlarda erkeklere kıyasla neredeyse iki kat artmış bir tehlike oranı görülmektedir.[8] En yüksek insidans oranları 80 yaş üstü kadınlarda görülürken, bazı kohortlarda başlangıcın medyan yaşı yaklaşık 18 yıl gibi çok daha genç olabilir.[8] Ek olarak, psikotrop ilaçlar gibi belirli ilaçlar, bireyleri senkopa yatkın hale getiren QTc-aralığı anormalliklerine yol açabilir.[8] Belirli çevresel maruziyetler veya yaşam tarzı faktörleri kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamış olsa da, genel sağlık derecelendirmesi ve kardiyovasküler hastalık gibi geniş sağlık göstergeleriyle gözlemlenen genetik korelasyonlar, genetik yatkınlık ve kardiyovasküler iyilik hali üzerindeki çevresel etkilerin bir kombinasyonunun senkop riskine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[8]
Senkop Tanımı: Geçici Serebral Perfüzyon Kaybı
Senkop, serebral hipoperfüzyon olarak bilinen, beyne giden kan akışında geçici, global bir azalmadan kaynaklanan geçici bir bilinç kaybı olarak karakterize edilir. Bu durum ani başlangıç, kısa süre ve spontan, tam iyileşme ile kendini gösterir.[1] Bu, genellikle nöral aracılı refleks senkop (en sık görülen tip olan vazovagal senkop dahil), ortostatik hipotansiyona bağlı senkop ve kardiyak senkop olarak sınıflandırılan yaygın bir klinik olaydır.[4] İnsidans oranları değişiklik gösterse de, senkop kadınlarda, özellikle 80 yaş üstü kişilerde daha sık görülmektedir.[3], [4] Senkopun altında yatan temel patofizyolojik süreç, yeterli serebral kan akışını sürdüren homeostatik mekanizmalarda bir bozulmayı içerir. Bu bozulma, beyin dokusuna oksijen ve besin tedarikinde kritik bir azalmaya yol açarak geçici bilinç kaybını tetikler. Tipik olarak kısa süreli ve kendi kendine düzelen bir durum olsa da, senkop daha ciddi altta yatan durumların bir semptomu olabilir ve bu da biyolojik temellerini anlamanın önemini vurgular.[5] Çeşitli sınıflandırmalar, hepsi yetersiz serebral perfüzyonun ortak yolu üzerinde birleşen bir dizi mekanizmayı düşündürmektedir.
Genetik Temeller ve Regülatör Ağlar
Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), senkopa özgü, belirli lokusları ve regülatör elementleri işaret eden belirgin bir genetik mimariyi ortaya koymuştur. Tanımlanan önemli bir lokus, kromozom 2q32.1 üzerinde olup, öncü tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs12465214 senkop riskiyle güçlü bir ilişki göstermektedir.[8] Bu bulgu, bağımsız kohortlarda tekrarlanmış ve senkop yatkınlığına olan önemini pekiştirmiştir.[8] İleri araştırmalar, 18 bağımsız senkop varyantını ortaya çıkarmış, bunlardan 17'sinin yeni olması durumun karmaşık poligenik yapısını vurgulamıştır.[6] Bu varyantlar arasında, PTPRN2 genindeki belirli bir p.Ser140Thr mutasyonunun, sadece anneden miras alındığında senkop riskini etkilediği bulunmuş, potansiyel imprinting etkilerini veya diğer karmaşık genetik mekanizmaları düşündürmektedir.[6] Senkop ile ilişkili varyantların anotasyonu, nöral-spesifik regülatör bölgeler içinde tercihli bir konum göstermekte, sinir sistemindeki gen ekspresyon kontrolünün önemine işaret etmektedir.[6] Ek olarak, bölümlendirilmiş kalıtım analizleri, kısmen keşfedilen risk lokusu tarafından yönlendirilen regülatör elementlerin önemli bir zenginleşmesini göstermiş, bu da endokrin sistemin senkop patogenezinde bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[8] Aile agregasyonu ve ikiz çalışmaları, monozigot ikizlerde daha yüksek konkordans oranları ile vazovagal senkop için karmaşık bir genetik kalıtım modelini ayrıca desteklemektedir.[7]
Otonom ve Nöro-Kardiyovasküler Kontrol
Senkop, kalp atım hızı ve kan basıncı gibi istemsiz vücut fonksiyonlarını yöneten otonom sinir sisteminin düzenlenmesiyle yakından ilişkilidir. Senkop ile ilişkili genetik varyantların, bu kritik fizyolojik parametreleri etkilediği ve düzenlenmeleri üzerinde değişken etkiler gösterdiği bulunmuştur.[6] Spesifik reseptörleri ve sinyalizasyon proteinlerini içeren moleküler ve hücresel yollar, bu otonomik yanıtların aracılık etmesinde kritik bir rol oynar. Örneğin, beta1-adrenerjik reseptör geni (ADRB1) ve alfa1a-adrenerjik reseptör geni (ADRA1A) içindeki polimorfizmler, değişmiş adrenerjik sinyalizasyonu göstererek vazovagal senkopa yatkınlıkla ilişkilendirilmiştir.[15] Ayrıca, G proteinine bağlı reseptör sinyalizasyon yollarının önemli bir bileşeni olan insan Gs proteininin alfa alt birimini kodlayan gendeki (GNAS) varyasyonlar, vazovagal senkopa yatkınlıkla ilişkilendirilmiştir.[16] Adenozin A2A reseptör geni (ADORA2A) ve endotelin sistemi içindeki polimorfizmler de eğim testi ile indüklenen vazovagal senkopta rol oynamış, nöro-kardiyovasküler kontrolde yer alan çeşitli moleküler yolları vurgulamıştır.[17], [18] Bu bulgular topluca, genetik varyasyonların kardiyovasküler stabiliteyi sürdüren karmaşık nöral ve otonomik süreçleri nasıl modüle edebileceğini ve bunların düzensizliğinin senkop ataklarına nasıl yol açabileceğini altını çizmektedir.
Sistemik Bağlantılar ve Hastalık Patofizyolojisi
Senkop, genellikle sistemik sağlığın daha geniş bir bağlamında, özellikle kardiyovasküler ve endokrin sistemleri içeren bir semptom olarak ortaya çıkar. Araştırmalar, senkop ile koroner arter hastalığı, anjina, hipertansiyon ve atriyal fibrilasyon gibi daha kötü kardiyovasküler sağlık göstergeleri arasında ortak bir genetik arka plan olduğunu ortaya koymuştur.[6], [8] Mendel randomizasyon analizi, koroner arter hastalığının senkop riskine katkıda bulunabileceğini öne sürerek nedensel bir ilişkiyi daha da desteklemiştir.[6] Bu durum, senkopa yol açan mekanizmaların izole olmadığını, aksine genel kardiyovasküler sağlıkla derinlemesine bağlantılı olduğunu göstermektedir.
Senkop, ayrıca uzun ve kısa QT sendromları, Brugada sendromu ve katekolaminerjik polimorfik ventriküler taşikardi dahil olmak üzere altta yatan genetik kardiyak aritmileri olan bireylerde sık görülen bir durumdur.[5], [9] Bazı ciddi vakalarda, senkop bu hayatı tehdit eden kardiyak durumların tek başlangıç semptomu olabilir ve kardiyak elektriksel stabilite ile serebral perfüzyon arasındaki kritik bağlantıyı vurgular.[5] Kardiyovasküler sistemin ötesinde, böbreküstü bezi ve pankreas dokularının düzenleyici elementlerinde senkopla ilişkili SNP'lerde önemli bir zenginleşme, endokrin sistemin patogenezinde rol oynadığına işaret etmektedir.[8] Dahası, senkop ile dikkat eksikliği hiperaktivitesi ve depresyon gibi belirli psikiyatrik fenotipler arasında genetik örtüşmeler gözlemlenmiştir; bu da bu duruma duyarlılığı etkileyen karmaşık sistemik etkileşimleri düşündürmektedir.[8]
Nörotonomik Sinyalizasyon ve Reseptör Yolları
Senkop, özellikle nöral aracılı refleks senkop, otonom fonksiyonu ve kardiyovasküler yanıtları yöneten karmaşık sinyalizasyon yollarını içerir. Kan basıncı ve kalp hızı regülasyonunda rol oynayan anahtar reseptörlerin duyarlılığını ve işlevini modüle eden genetik varyantlar tanımlanmıştır. Örneğin, beta1-adrenerjik reseptöründeki (ADRB1) Arg389Gly varyantı ve alfa1a-adrenerjik reseptöründeki (ADRA1A) Arg347Cys varyantı gibi adrenerjik reseptörlerdeki polimorfizmler, senkop ve bayılma ataklarına karşı bireysel yatkınlıkla ilişkilidir.[15] Bu reseptörler, aktive edildiğinde, genellikle G proteini-bağlı mekanizmalar aracılığıyla, nihayetinde vasküler tonusu ve miyokardiyal kontraktiliteyi etkileyen hücre içi sinyalizasyon kaskadlarını başlatır. İnsan Gs proteininin alfa alt birimini kodlayan gendeki bir mutasyon (T/C, Ile 131) da vazovagal senkopa yatkınlıkla ilişkilendirilmiş olup, G proteini sinyalizasyonunun bu nörotonomik disregülasyondaki kritik rolünü vurgulamaktadır.[16] Dahası, adenozin A2A reseptör gen polimorfizmi, baş yukarı eğme testi ile indüklenen senkop ile ilişkili olup, geçici serebral hipoperfüzyona yol açan karmaşık refleks yollarında pürinerjik sinyalizasyon için bir rol önermektedir.[17]
Genetik Düzenleme ve Transkripsiyonel Kontrol
Senkopun genetik mimarisi, nöral ve kardiyovasküler stabilite için kritik olan proteinlerin ekspresyonunu ve işlevini etkileyen, gen düzeyindeki spesifik düzenleyici mekanizmaları içermektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kromozom 2q32.1 üzerinde yer alan ve öncül SNP'si rs12465214 olan, senkop ile anlamlı derecede ilişkili yeni genetik lokuslar tanımlamıştır.[8] Bu lokus, senkopla ilişkili diğer varyantlarla birlikte, tercihen nöral-spesifik düzenleyici bölgelerde yer almakta olup, sinir sistemindeki değişmiş gen düzenlemesinin senkop patofizyolojisine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[6] Nöral düzenlemenin ötesinde, bölümlenmiş kalıtım analizleri, böbreküstü bezleri ve pankreas gibi dokularda düzenleyici elementlerin anlamlı bir zenginleşmesini göstermekte, bu da senkop patogenezinde daha geniş bir endokrin tutulumu olduğunu ima etmektedir.[8] PTPRN2'deki p.Ser140Thr gibi spesifik gen varyantlarının, özellikle anne tarafından kalıtıldığında, senkop riskini etkilediği gösterilmiştir; bu durum, duyarlılığı modüle eden karmaşık genetik ve potansiyel olarak epigenetik düzenleyici katmanların önemini vurgulamaktadır.[6]
Kardiyovasküler ve Sistemik Entegrasyon
Senkop, global serebral hipoperfüzyon nedeniyle geçici bir bilinç kaybı olarak ortaya çıkar ve genellikle kardiyovasküler ve sinir sistemleri arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. Senkop ile ilişkili genetik varyantlar, kalp hızı ve kan basıncı regülasyonu gibi temel fizyolojik parametrelerle karmaşık bir ilişki sergiler; bu da bu entegre sistemlerdeki disregülasyonun durumun merkezinde olduğunu gösterir.[6] Vasküler tonusun güçlü bir düzenleyicisi olan endotelin sistemi, eğim testi ile indüklenen vazovagal senkopta da polimorfizmler göstermekte, bu da refleks senkopun karakteristik nörovasküler instabilitesine katkısını vurgulamaktadır.[18] Dahası, senkop; uzun QT sendromu, kısa QT sendromu, Brugada sendromu ve katekolaminerjik polimorfik ventriküler taşikardi gibi genetik aritmiler de dahil olmak üzere çeşitli altta yatan kardiyak hastalıklarda bilinen bir semptomdur ve bu durumlarda tek başvuru semptomu olabilir.[8] Bu geniş ilişkilendirme, serebral hipoperfüzyonu önlemek için kardiyak elektriksel stabilite, vasküler regülasyon ve otonom kontrolün uyum içinde çalışması gereken kritik sistem düzeyinde entegrasyonun altını çizmektedir.
Yolak Disregülasyonu ve Hastalık Mekanizmaları
Senkopun patofizyolojisi, normalde serebral kan akışını sürdüren kompanzatuvar mekanizmaların bozulmasına yol açan, çok sayıda birbiriyle bağlantılı yolağın disregülasyonunu içerir. Senkop ile anksiyete, dikkat eksikliği hiperaktivite ve depresyon dahil olmak üzere çeşitli psikiyatrik fenotipler arasında önemli bir genetik örtüşme gözlemlenmiştir; bu durum, paylaşılan altta yatan biyolojik yolakları veya disregülasyona karşı ortak bir yatkınlığı düşündürmektedir.[8] Mendeliyen randomizasyon analizi, koroner arter hastalığının senkop üzerindeki nedensel etkisini desteklemiştir; bu durum, daha geniş kardiyovasküler sağlık sorunlarının sistemik kan akışını ve düzenleyici kapasiteyi etkileyerek senkop riskine doğrudan katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[6] Nöral-spesifik düzenleyici bölgelerdeki genetik varyantların tanımlanması, merkezi ve otonom sinir sisteminin fizyolojik stresörlere uygun şekilde yanıt verme yeteneğindeki birincil disfonksiyonlara işaret etmektedir; bu durum, yetersiz kalp hızı ve kan basıncı ayarlamalarına yol açmaktadır.[6] Yolak disregülasyonunun bu noktalarını ve bunların sistemik sonuçlarını anlamak, gelişmiş risk tabakalandırması ve hedefe yönelik terapötik stratejilerin geliştirilmesi için potansiyel yollar sunmaktadır.
Epidemiyolojik Kalıplar ve Demografik Korelatlar
Senkop, genel popülasyonda yaygın bir durum olup, sıkça acil servis ziyaretlerine yol açmakta ve Avrupa'daki bu tür tüm ziyaretlerin yaklaşık %1'ini oluşturmaktadır.[2] Epidemiyolojik çalışmalar, 1000 kişi-yılı başına 2,6 ila 19,5 arasında değişen insidans oranları bildirmiştir.[8] 35-60 yaş arası 549 Hollandalı birey üzerinde yapılan bir çalışma, durumun yaşam boyu kümülatif insidansı hakkında bilgiler sağlamıştır.[3] Senkopun görülme sıklığı, kadınlarda erkeklerden daha sık olmak üzere açık bir demografik kalıp sergilemekte olup, en yüksek insidans oranları 80 yaş üstü kadınlarda gözlemlenmiştir.[8] İnsidansın ötesinde, popülasyon düzeyindeki analizler senkopla ilişkili mortaliteyi de ele almıştır. Amerika Birleşik Devletleri'nde, 2000-2005 yılları arasında bildirilen genel mortalite oranı %0,28 idi ve kardiyak senkop en yüksek mortalite riskini taşımaktaydı.[5] Genetik korelasyon çalışmaları, senkop ile çeşitli sağlık özellikleri arasında önemli örtüşmeler ortaya koymuştur; bunlar arasında güçlü bir korelasyon gösteren kendi bildirdiği genel sağlık durumu ve el kavrama gücü ile negatif bir korelasyon bulunmaktadır.[8] Ayrıca, senkop; koroner arter hastalığı, anjina, hipertansiyon, vücut kitle indeksi ve atriyal fibrilasyon gibi kardiyovasküler durumlarla, ayrıca anksiyete, depresyon ve dikkat eksikliği hiperaktivitesi gibi psikiyatrik fenotiplerle genetik korelasyonlar sergilemektedir.[8]
Büyük Ölçekli Genetik Kohort Çalışmaları ve Biyobanka Uygulamaları
Büyük ölçekli kohort çalışmaları, özellikle biyobankaları kullananlar, senkopun genetik temelini ortaya çıkarmada etkili olmuştur. UK Biobank, 500.000'den fazla katılımcıdan elde edilen kapsamlı fenotipik ve genotipik verileriyle, bu tür araştırmalar için kritik bir kaynak olmuştur.[8] UK Biobank'tan etnik olarak eşleşen 408.961 birey üzerinde (9.163 vaka ve 399.798 kontrol) yürütülen bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), kromozom 2q32.1'de yeni bir genom çapında anlamlı lokus tanımlamış olup, öncü SNP rs12465214, risk alleli C için 1.13'lük bir odds oranı göstermiştir.[8] Bu bulgu daha sonra, medyan 24.86 yıllık takip süresi olan 54.656 bireyi içeren Danimarka Ulusal Biyobankası'ndan (iPSYCH çalışması) bağımsız bir kohortta tekrarlanarak, rs12465214'in insident senkop ile ilişkisini doğrulamıştır.[8] Bu çabaları daha da genişleterek, büyük ölçekli bir genom çapında ilişkilendirme meta-analizi, deCODE genetics (İzlanda), UK Biobank ve Kopenhag Hastane Biyobankası/Danimarka Kan Donörü Çalışması'ndan çeşitli popülasyonlardan 56.071 senkop vakasını ve 890.790 kontrolü içermiştir.[6] Bu kapsamlı çalışma, senkop ile ilişkili 18 bağımsız genetik varyant tanımlamıştır; bunlardan 17'si yeniydi ve bu bulgular Intermountain (Utah, USA) ve FinnGen (Finlandiya)'dan gelen replikasyon kohortlarında ayrıca doğrulanmıştır.[6] Dikkat çekici bir şekilde, PTPRN2'deki p.Ser140Thr varyantının, senkop riskini özellikle anneden miras alındığında etkilediği bulunmuştur ve diğer bazı varyantlar kalp hızı ve kan basıncı düzenlemesiyle ilişkilendirilmiştir.[6] Bu çalışmalarda tanımlanan varyantlar, tercihli olarak nöral-spesifik düzenleyici bölgelerde yer almıştır ve nöral ve otonomik süreçlerin senkop patofizyolojisindeki rolünü düşündürmektedir.[6]
Popülasyonlar Arası Genetik İçgörüler ve Metodolojik Yaklaşımlar
Genetik çalışmalardaki popülasyonlar arası karşılaştırmalar, senkop risk lokuslarının genellenebilirliği hakkında değerli içgörüler sağlamıştır. UK Biobank'tan İngiliz kökenli bireylerde rs12465214 lokusunun ilk keşfi, Danimarkalı bir kohortta başarıyla replike edilmiş, bu genetik ilişkinin Avrupa popülasyonları arasındaki aktarılabilirliğini göstermiştir.[8] Daha geniş meta-analiz, İzlanda, Birleşik Krallık, Danimarka, Amerika Birleşik Devletleri ve Finlandiya'dan popülasyonları kapsadı ve tanımlanan genetik varyantların farklı etnik kökenler arasındaki sağlamlığını doğrulamıştır.[6] Bu çalışmalar, genetik bulguları doğrulamada ve popülasyona özgü etkileri anlamadaki büyük, çok etnisiteli kohortların önemini vurgulamaktadır, ancak prevalans veya genetik mimarideki belirli soy farklılıkları detaylandırılmamıştır.
Metodolojik olarak, bu popülasyon çalışmaları güvenilir bulgular sağlamak için titiz tasarımlar kullanmıştır. Senkop vakaları tipik olarak, UK Biobank'ta ICD-9 kodu 780.2 ve ICD-10 kodu R55 gibi, ve Danimarka kohortlarında ICD-8 kodu 782.5 veya ICD-10 kodu R55 gibi Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) kodları kullanılarak tanımlanmıştır.[8] İstatistiksel analizler, akrabalık katsayıları, temel bileşenler, cinsiyet ve yaş gibi kovaryatlara göre ayarlanmış lojistik karma modeller ve hazard oranı hesaplamalarını içermekteydi.[8] Genetik verilere, parti etkileri testleri, Hardy-Weinberg dengesinden sapmalar, cinsiyet etkileri ve cinsiyet uyumsuzluğu ile aşırı heterozigosluk için örneklem tabanlı kontroller dahil olmak üzere kapsamlı kalite kontrol önlemleri uygulanmış, veri bütünlüğü ve temsil edilebilirliği sağlanmıştır.[8] Bu sağlam metodoloji, genellikle küçük örneklem büyüklüklerinden muzdarip olan ve başarılı replikasyondan yoksun olan önceki çalışmaların sınırlılıklarını gidermektedir.[8]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12465214 rs12614706 |
CACYBPP2 - MIR548AE1 | syncope |
| rs1431318 | ANKFN1 | cannabis dependence syncope |
| rs4522506 | CTBP2P3 - HMGN1P31 | syncope |
| rs74667074 | LARP7P4 - GM2AP1 | syncope |
Senkop Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak senkopun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynim çok sık bayılıyor; ben de kolay bayılır mıyım?
Evet, aile çalışmaları senkop, özellikle vazovagal senkop için karmaşık bir kalıtım paterni olduğunu düşündürmektedir. Eğer bir ebeveyniniz bunu yaşıyorsa, daha yüksek bir genetik yatkınlığa sahip olabilirsiniz. Bunun nedeni, nöral düzenleyici süreçleri etkileyenler gibi belirli genetik varyantların aktarılabilmesi ve yatkınlığınızı etkileyebilmesidir. Ancak, bu karmaşık bir özelliktir; yani sadece genetiğin ötesinde birçok faktör rol oynar.
2. Kadın arkadaşlarım neden daha sık bayılıyor gibi görünüyor?
Araştırmalar, senkopun kadınlarda erkeklere göre daha sık meydana geldiğini ve kadınların neredeyse iki kat daha yüksek bir tehlike oranı yaşadığını göstermektedir. Tam olarak anlaşılamamış olsa da, bu durum cinsiyete bağlı genetik faktörler veya hormonal düzenlemeden etkilenebilecek biyolojik farklılıkları düşündürmektedir. En yüksek insidans 80 yaş üstü kadınlarda görülmekte olup, yaş ve cinsiyetin önemli faktörler olduğunu vurgulamaktadır.
3. Çok yoğun egzersiz yapmak bayılma olasılığımı artırır mı?
Senkop, temelde vücudunuzun beyne kan akışını düzenleme yeteneğiyle ilgilidir ve bu da kalp atış hızı ve kan basıncı kontrolünü içerir. Egzersiz genellikle sağlıklı olsa da, yoğun efor, bazı genetik olarak yatkın bireylerde, otonom sistemleri yeterli serebral kan akışını sürdürmekte zorlanırsa nöral aracılı senkopa neden olabilir. Bu, vücudunuzun düzenleyici süreçleri ile genetik yapısının karmaşık bir etkileşimidir.
4. Yüksek tansiyonum var; bu senkop riskimi artırır mı?
Senkop ile hipertansiyon ve koroner arter hastalığı gibi durumlar arasında ortak bir genetik arka plan bulunmaktadır. Vücudunuzun kan basıncını düzenlemesi senkopun önlenmesinde hayati öneme sahiptir, bu nedenle yüksek tansiyonunuz varsa, bu, kardiyovasküler sisteminizde potansiyel bir zayıflığa işaret eder. Kan basıncınızı iyi yönetmek, genel kardiyovasküler riskinizi azaltmak için önemlidir; bu da senkop riskini dolaylı olarak etkileyebilir.
5. Anksiyetem bayılmamı daha sık tetikler mi?
Senkop ile depresyon ve dikkat eksikliği hiperaktivite gibi psikiyatrik fenotipler arasında genetik örtüşme olduğu gözlenmiştir. Anksiyete ile spesifik olarak doğrudan, güçlü bir genetik bağlantı hala araştırılmakta ve daha kesin kanıt gerektirse de, stres ve anksiyeteyi yönetmek, vücudunuzun tetikleyicilere verdiği tepkileri etkileyebilecek genel fizyolojik iyilik haliniz için genellikle faydalıdır.
6. Bayılmam ciddi bir kalp problemi olabilir mi?
Evet, senkop, altta yatan ciddi genetik kardiyak aritmilerin tek belirtisi kesinlikle olabilir. Uzun QT ve kısa QT sendromları, Brugada sendromu ve katekolaminerjik polimorfik ventriküler taşikardi gibi durumlar, bayılma nöbetleri olarak ortaya çıkabilen genetik kalp rahatsızlıklarıdır. Bu potansiyel olarak yaşamı tehdit eden nedenleri dışlamak için kapsamlı bir kardiyak değerlendirme hayati önem taşır.
7. Genetik bir test bayılma nöbetlerimi açıklamaya yardımcı olabilir mi?
Genetik test, senkopa yatkınlığınızı anlamaya yardımcı olabilecek gelişmekte olan bir araçtır. Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, örneğin PTPRN2 genindeki veya 2q32.1 loküsündeki bir varyant gibi, senkopla ilişkili belirli genetik varyantları tanımlamıştır. Tanı için her zaman kesin olmasa da, bu varyantların belirlenmesi, benzersiz genetik mimariniz hakkında içgörüler sunabilir ve özellikle genetik bir kalp rahatsızlığından şüpheleniliyorsa, daha ileri klinik araştırmalara rehberlik edebilir.
8. Ne yediğim bayılma olasılığımı etkiler mi?
Hücre tipine özgü analizler, senkop ile ilişkili genetik varyantların böbrek üstü bezi ve pankreasın düzenleyici elementlerinde anlamlı derecede zenginleştiğini ortaya koymaktadır. Bu durum, endokrin sistemin senkop patogenezinde rol oynadığını düşündürmektedir. Doğrudan diyetle ilgili bağlantılar açıkça detaylandırılmamış olsa da, bu endokrin organları etkileyen faktörler, bayılmaya yatkınlığınızı potansiyel olarak etkileyebilir.
9. Büyükannem şimdi daha sık bayılıyor; bu yaşlı insanlar için normal mi?
Evet, senkop insidansının yaşla birlikte artması yaygındır; en yüksek oranlar 80 yaş üstü kadınlarda gözlemlenmektedir. İnsanlar yaşlandıkça, kardiyovasküler ve otonom sinir sistemleri kan basıncını ve kalp atış hızını düzenlemede daha az verimli hale gelebilir. Bu durum, genetik yatkınlıkların daha belirgin hale gelebileceği veya yaşa bağlı fizyolojik değişikliklerle etkileşime girerek bayılmayı daha olası kılabileceği anlamına gelir.
10. Bazı insanlar kan görünce neden bayılırken ben bayılmıyorum?
Duygusal stres veya kan gibi belirli görüntülerle tetiklenebilen vazovagal senkop, en sık görülen senkop tipidir. Aile kümelenme çalışmaları ve ikiz çalışmaları, vazovagal senkop için karmaşık bir genetik kalıtım örüntüsü olduğunu düşündürmektedir. Bu, bazı bireylerin, nöral düzenleyici süreçlerini içeren, bu tür tetikleyicilere diğerlerine kıyasla daha güçlü bir refleks yanıtı vermeye genetik olarak yatkın olduğu anlamına gelir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Brignole, M., et al. "2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope." Eur Heart J, vol. 39, 2018, pp. 1883–1948.
[2] Moya, A., et al. "Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009)." Eur Heart J, vol. 30, 2009, pp. 2631–2671.
[3] Ganzeboom, K. S., et al. "Lifetime cumulative incidence of syncope in the general population: a study of 549 Dutch subjects aged 35-60 years." J Cardiovasc Electrophysiol, vol. 17, 2006, pp. 1172–1176.
[4] Soteriades, E. S., et al. "Incidence and prognosis of syncope." N Engl J Med, vol. 347, 2002, pp. 878–885.
[5] Alshekhlee, A., et al. "Incidence and mortality rates of syncope in the United States." Am J Med, vol. 122, 2009, pp. 181–188.
[6] Aegisdottir HM, Thorolfsdottir RB, Sveinbjornsson G, et al. "Genetic variants associated with syncope implicate neural and autonomic processes." Eur Heart J, 2023 Mar 21;44(12):1070-1080.
[7] Mathias, C. J., et al. "Frequency of family history in vasovagal syncope." Lancet, vol. 352, 1998, pp. 33–34.
[8] Hadji-Turdeghal K, et al. "Genome-wide association study identifies locus at chromosome 2q32.1 associated with syncope and collapse." Cardiovasc Res, 2019 May 1;116(1):138–148.
[9] Hedley, P. L., et al. "The genetic basis of long QT and short QT syndromes: a mutation update." Hum Mutat, vol. 30, 2009, pp. 1486–1511.
[10] Gussak, I., et al. "Brugada syndrome: a decade of progress in understanding the pathogenesis and clinical management." J Electrocardiol, vol. 38, 2005, pp. 101-105.
[11] Winkel, B. G., et al. "Symptoms preceding sudden death in the young: a Danish forensic study." Europace, vol. 14, 2012, pp. 1493–1499.
[12] Kapoor, W. N. "Syncope." N Engl J Med, vol. 343, 2000, pp. 1856–1862.
[13] Ruwald, M. H., et al. "Accuracy of the ICD-10 discharge diagnosis for syncope." Europace, vol. 15, 2013, pp. 595–600.
[14] Reilly, John G., et al. "QTc-interval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients." Lancet, vol. 355, 2000, pp. 1048–1052.
[15] Marquez, M. F., et al. "The Arg389Gly beta1-adrenergic receptor gene polymorphism and susceptibility to faint during head-up tilt test." Europace, vol. 9, 2007, pp. 585–588.
[16] Lelonek, M., et al. "Mutation T/C, Ile 131 of the gene encoding the alfa subunit of the human Gs protein and predisposition to vasovagal syncope." Circ J, vol. 72, 2008, pp. 558–562.
[17] Saadjian, A. Y., et al. "Head-up tilt induced syncope and adenosine A2A receptor gene polymorphism." Eur Heart J, vol. 30, 2009, pp. 1510–1515.
[18] Sorrentino, S., et al. "Endothelin system polymorphisms in tilt test-induced vasovagal syncope." Clin Auton Res, 2009.