Tatlı Düşkünlüğü

Giriş

Tatlıya düşkünlük veya tatlı tatlara olan tercih, karmaşık altta yatan mekanizmalara sahip temel bir insan duyusal deneyimidir. Bu tercih doğumdan itibaren gözlemlenebilir ve diyet seçimlerinde ve genel sağlıkta önemli bir rol oynar. Tatlıya düşkünlüğü etkileyen genetik ve çevresel faktörleri anlamak, diyetle ilgili halk sağlığı sorunlarını ele almak için çok önemlidir.

Biyolojik Temel

Tatlılığın algılanması öncelikle dilde bulunan tat reseptörleri tarafından sağlanır. Bu reseptörler, tatlı bileşiklere bağlanan ve beyne gönderilen sinyalleri tetikleyen proteinlerdir; bu sinyaller beyinde tatlı bir tat olarak yorumlanır. Bu tat reseptörlerini kodlayan genlerdeki ve sinyal yollarında yer alan genlerdeki bireysel varyasyonlar, bir bireyin tatlılığa duyarlılığını ve tatlı yiyeceklere yönelik genel tercihini etkileyebilir. Karmaşık insan hastalıkları üzerine yapılan araştırmalar, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonların, tat algısının bazı yönlerini içerebilen kantitatif özelliklere nasıl katkıda bulunduğunu sıklıkla araştırmaktadır.^[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli özelliklerle ilişkileri belirlemek için tüm insan genomundaki yaygın genetik varyasyonları inceler.^[2]

Klinik Önemi

Tatlıya düşkünlük, özellikle şekerlerin ve yüksek kalorili gıdaların tüketimi olmak üzere, beslenme alışkanlıklarıyla yakından ilişkilidir. Tatlı tatlara karşı güçlü bir tercih, daha yüksek şeker alımına katkıda bulunabilir ve bu durum çeşitli sağlık sorunları için bilinen bir risk faktörüdür. Bunlar arasında obezite, insülin direnci ve tip 2 diyabet gibi metabolik özellikler yer almaktadır.^[3]Çalışmalar, diyabetle ilişkili özellikler ve metabolik profillerle ilişkili genetik varyasyonları tanımlamış ve genetik, diyet ve hastalık riski arasındaki etkileşimi vurgulamıştır.^[1]Örneğin, kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili olan lipid konsantrasyonlarını ve dislipidemiyi etkileyen genetik faktörler, aynı zamanda diyet alışkanlıklarıyla dolaylı olarak bağlantılı olabilecek genetik araştırmaların da odak noktasıdır.^[2]

Sosyal Önemi

Tatlı düşkünlüğünün yaygınlığı, önemli sosyal ve ekonomik etkilere sahiptir. Ürün geliştirme ve pazarlama stratejilerini etkileyerek gıda endüstrisinin önemli bir bölümünü yönlendirir. Halk sağlığı açısından, tatlı düşkünlüğünün genetik temelini anlamak, kişiselleştirilmiş beslenme önerilerine ve daha sağlıklı yeme alışkanlıklarını teşvik etmeye yönelik hedeflenmiş müdahalelere katkıda bulunabilir. Bu bilgi, diyetle ilişkili hastalıkların sağlık sistemleri üzerindeki yükünü azaltmayı ve genel nüfusun refahını iyileştirmeyi amaçlayan stratejilere katkıda bulunabilir. Genetik çalışmalar, bulguların daha geniş popülasyonları temsil etmesini sağlamak ve bu tür araştırmaların toplumsal etkisini artırmak için genellikle TwinsUK kayıt defteri gibi büyük kohortlardan yararlanır.^[2]

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Tatlı düşkünlüğüne yönelik araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşı karşıyadır. Birçok çalışma, yetersiz istatistiksel güç ve gerçek ilişkilerin gözden kaçabileceği yanlış negatif bulgular riskinin artmasına yol açabilen orta düzeydeki örneklem büyüklükleri ile sınırlıdır.^[4] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) mevcut genetik belirteçlerin yalnızca bir alt kümesinin kullanılması, eksik genomik kapsama nedeniyle bazı ilgili genlerin veya nedensel varyantların gözden kaçabileceği ve aday genlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engelleyebileceği anlamına gelir.^[5] Cinsiyet havuzlu analizler yapma kararı, çoklu test sorununu hafifletirken, tatlı düşkünlüğünü erkeklerde ve kadınlarda farklı şekilde etkileyebilecek cinsiyete özgü genetik ilişkileri gizleyebilir.^[5] Dahası, farklı kohortlarda tanımlanan birçok genetik ilişki için tutarlı replikasyonun olmaması, gerçek pozitifleri yanlış pozitiflerden ayırma zorluğunu vurgulamakta ve bağımsız örneklerde sağlam validasyona duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.^[4]

Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Karakterizasyonu

Tatlı düşkünlüğüne ilişkin bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri nedeniyle kısıtlanmaktadır. Birçok kohort, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden ve orta yaşlıdan yaşlı katılımcılara kadar belirli yaş aralıklarından oluşmaktadır; bu da sonuçların daha genç popülasyonlara veya çeşitli etnik ve ırksal gruplara uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.^[4] Fenotip ölçüm stratejileri de sınırlamalar getirebilir; örneğin, fenotipik özellikleri uzun süreler boyunca, bazen onlarca yıla yayılan ortalamalar almak, yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir ve zaman içindeki ölçüm ekipmanlarındaki değişiklikler nedeniyle potansiyel olarak yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.^[6] Ek olarak, uzunlamasına çalışmalarda daha sonraki incelemelerde toplanan DNA’ya güvenmek, bir hayatta kalma yanlılığına yol açabilir ve bu da çalışma popülasyonunun temsil edilebilirliğini etkileyebilir.^[4]Tatlı düşkünlüğü üzerindeki genetik etkilerin doğru yorumlanması için bu popülasyon ve ölçüm yanlılıklarının dikkatlice değerlendirilmesi çok önemlidir.

Hesaplanamayan Değişkenlik ve Kalan Bilgi Boşlukları

Karmaşık özelliklere genetik katkılar tanımlanmasına rağmen, tatlı düşkünlüğünün kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, birçok fenotipte olduğu gibi, genellikle tanımlanmış genetik varyantlarla açıklanamamaktadır. Özellikler orta ila yüksek kalıtılabilirlik gösterdiğinde bile, bireysel genetik belirteçler genom çapında anlamlılığa ulaşamayabilir; bu da tam genetik yapının henüz tam olarak aydınlatılamayan birçok küçük etkiyi veya karmaşık etkileşimleri içerdiğini gösterir.^[6] Çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimleri de tatlı düşkünlüğünü modüle etmede önemli, ancak genellikle ölçülemeyen bir rol oynar ve bu karıştırıcılar genetik ilişkileri maskeleyebilir veya değiştirebilir.^[6] Bu nedenle, mevcut araştırmalar öncelikle, genetik ilişkileri doğrulamak ve altta yatan biyolojik mekanizmaları keşfetmek için çeşitli kohortlarda kapsamlı replikasyon ve sonraki fonksiyonel çalışmalar gerektiren hipotezler üretmektedir.^[4] Bu boşlukları gidermek, ilk ilişkilendirme çalışmalarının ötesine geçerek gen fonksiyonu, çevresel etkiler ve bunların karmaşık etkileşimleri hakkında kapsamlı araştırmalara geçmeyi gerektirir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, tatlı tatların algılanması ve beğenilmesi de dahil olmak üzere bireysel tercihlerin şekillenmesinde önemli bir rol oynar. Çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve bunlarla ilişkili genler, bireylerin tatlılığı nasıl deneyimlediğini etkileyen karmaşık biyolojik yolakların etkileşimine katkıda bulunur. Bu genler, metabolik süreçler ve hücresel taşımadan nöronal gelişim ve duyusal sinyal iletimine kadar çeşitli işlevlerde yer alır.

ALDH2 (Aldehit Dehidrojenaz 2) ve RGS9 (G-protein Sinyalleşme Regülatörü 9) gibi genlerdeki varyasyonlar, metabolik ve duyusal yolaklardaki rolleri aracılığıyla tatlı beğenisini etkileyebilir. ALDH2, öncelikle alkolün bir yan ürünü olan asetaldehiti metabolize etmedeki kritik fonksiyonu ile bilinir. ALDH2’deki yaygın bir polimorfizm olan rs671 varyantı, metabolik hızları değiştirebilir^[[7]], bu da genel metabolik sağlığı ve tat algısını dolaylı olarak etkileyebilir. RGS9, tat resepsiyonu için temel bir mekanizma olan G-protein kenetli reseptör (GPCR) sinyallemesini modüle etmede hayati bir rol oynar. RGS9 bölgesindeki rs16961868 , rs7213152 ve rs7212442 gibi varyantlar, yakındaki uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA LINC02563 dahil olmak üzere, tat sinyallerinin hassasiyetini ve süresini etkileyebilir, böylece tatlılık algısını etkileyebilir. Benzer şekilde, rs4552669 ve rs10037124 gibi ATP10B (ATPaz Aminofosfolipid Translokaz 10B) varyantları, hücre zarlarındaki moleküllerin taşınmasını etkileyebilir; bu, tat reseptör hücrelerinin düzgün çalışması ve tatlı uyaranların iletilmesi için gerekli bir süreçtir^[[8]]. Tatlı beğenisinde rol oynayan diğer genetik lokuslar, düzenleyici RNA’lar ve transmembran proteinlerle ilişkili olanları içerir. rs13347339 ve rs13182470 gibi varyantlara sahip LINC02064 ve UBL5P1 (Ubiquitin-Like 5 Pseudogene 1)‘i kapsayan bölge, kodlayıcı olmayan RNA’ların ve yalancı genlerin, tat tomurcuğu gelişimi veya tat bilgisinin nöral işlenmesi ile ilgili gen ekspresyonu üzerindeki potansiyel etkisini vurgulamaktadır. TMEM63C (Transmembran Protein 63C) bir transmembran proteindir ve rs74340145 varyantı, tat reseptör hücrelerindeki elektriksel sinyalleşme için kritik olan iyon kanallarını veya taşıyıcıları etkileyebilir. Ayrıca, DCC (Kolorektal Karsinomda Silinmiş) ve RPS8P3 (Ribozomal Protein S8 Pseudogene 3) yakınındaki rs55940710 gibi varyantların önemli etkileri olabilir. DCC, gelişim sırasında nöronal göç ve akson rehberliğinde rol oynayan netrin rehberlik ipuçları için önemli bir reseptördür^[[9]]. Bu yolaklardaki değişiklikler, tatlı tatları işlemeden sorumlu nöral devreleri ince bir şekilde yeniden şekillendirebilir ve bireyin tercihini etkileyebilir.

Son olarak, hücre içi taşıma, metabolizma ve gelişimsel düzenlemede yer alan genler de tatlı beğenisinin genetik yapısına katkıda bulunur. Bir motor protein olan KIF16B (Kinesin Aile Üyesi 16B), veziküllerin ve organellerin hücre içi taşınması için gereklidir; bu, tat reseptör hücrelerinin ve bunlarla ilişkili nöronların bakımı ve işlevi için hayati bir süreçtir. KIF16B’deki rs56404116 varyantı, bu taşıma verimliliğini etkileyebilir. rs12699747 varyantına sahip AGMO (Alkilgliserol Monooksijenaz) ve MEOX2 (Mezenşim Homeobox 2)‘yi kapsayan bölge, lipid metabolizması ve gelişimsel süreçler arasında bir bağlantı olduğunu göstermektedir. AGMO, zar kompozisyonunu ve sinyalleşmeyi etkileyebilen eter lipid metabolizmasında yer alırken, MEOX2 gelişim için kritik bir transkripsiyon faktörüdür^[[10]]. Benzer şekilde, SNORD3H (Küçük Nükleolar RNA H/ACA Kutusu 3) ve MTDH (Metadherin) ile ilişkili rs2448140 varyantı, RNA işlemeden stres yanıtlarına kadar değişen hücresel işlevleri etkileyebilir; bunlar, tat tomurcuklarının sağlığı ve duyarlılığı için ayrılmazdır. rs13029040 varyantına sahip LINC01934, tat algısını etkileyen gen ekspresyon yolaklarını düzenleyebilen başka bir uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA’yı temsil eder^[[1]]. Toplu olarak, bu varyantlar, bu karmaşık insan özelliğini şekillendirmek için bir araya gelen temel biyolojik süreçlere değinerek, tatlı beğenisinin geniş genetik temellerini vurgulamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs671	ALDH2	body mass index erythrocyte volume mean corpuscular hemoglobin concentration mean corpuscular hemoglobin coronary artery disease
rs16961868 rs7213152 rs7212442	RGS9 - LINC02563	sweet liking measurement
rs4552669 rs10037124	ATP10B	sweet liking measurement
rs13347339 rs13182470	LINC02064 - UBL5P1	sweet liking measurement
rs74340145	TMEM63C	sweet liking measurement
rs55940710	RPS8P3 - DCC	sweet liking measurement
rs56404116	KIF16B	sweet liking measurement
rs12699747	AGMO - MEOX2	sweet liking measurement
rs2448140	SNORD3H - MTDH	sweet liking measurement
rs13029040	LINC01934	sweet liking measurement

Metabolik Araştırmalarda Özelliklerin Operasyonel Tanımları ve Ölçümü

“Tatlı düşkünlüğü” gibi karmaşık özelliklerin bilimsel olarak anlaşılması, metabolik fenotiplerde örneklendirildiği gibi, kesin operasyonel tanımlara ve standartlaştırılmış ölçüm yaklaşımlarına dayanır. Araştırma çalışmaları, “bel çevresi”, “insülin direnci”, “vücut kitle indeksi (VKİ)”, “glikoz”, “insülin”, “toplam kolesterol”, “yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL)”, “düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL)”, “trigliseritler” ve “C-reaktif protein (CRP)” gibi özellikleri titiz kriterlerle tanımlar.^{[3], [4], [10], [11]} Örneğin, “VKİ” kilogram cinsinden ağırlığın metre cinsinden yüksekliğin karesine bölünmesiyle (kg m−2) hesaplanırken, “bel çevresi” antropometrik olarak ölçülür.^[10]Bu kantitatif özellikler genellikle “insülin” için radyoimmünoassay ve “açlık kan örneklerinden” elde edilen “glikoz” için glikoz dehidrojenaz yöntemleri gibi spesifik klinik veya laboratuvar yöntemleri kullanılarak ölçülür.^[10] “Lipid özellikleri” (örneğin, trigliseritler, HDL, LDL) için ölçüm yaklaşımları da “açlık kanı” alınmasını ve enzimatik analizini gerektirir ve veri kalitesini sağlamak için oruç tutmayan veya diyabetli bireyler için belirli dışlama kriterleri uygulanır.^[10] Sürekli özellikler genellikle normallik açısından değerlendirilir ve model varsayımlarını karşılamak için istatistiksel analiz için “doğal log dönüşümüne” tabi tutulabilir.^[10] Ayrıca, araştırmacılar genellikle ilgi duyulan özellik üzerindeki genetik veya çevresel etkileri izole etmek için “yaş”, “cinsiyet”, “VKİ”, “oral kontraseptif kullanımı” ve “gebelik durumu” gibi önemli kovaryatları ayarlar.^[10] Özellikleri tanımlama ve ölçme konusundaki bu titiz yaklaşım, sağlam genetik ilişkilendirme çalışmaları için temeldir.

Metabolik Sağlık için Sınıflandırma Sistemleri ve Kavramsal Çerçeveler

Araştırmalar, ilgili metabolik durumlar için yerleşik sınıflandırma sistemlerini ve kavramsal çerçeveleri kullanmaktadır. Örneğin, “metabolik sendrom”, Uluslararası Diyabet Federasyonu’nun bir fikir birliği bildirisi ile tanımlanan, klinik olarak tanınan bir risk faktörleri kümesidir.^[12] Benzer şekilde, “tip 2 diyabet” iyi tanımlanmış bir tanı kategorisidir ve bu duruma sahip bireyler, genellikle pre-diyabetik veya diyabetik olmayan popülasyonlara odaklanmak için ayrı bir grup olarak ele alınır veya belirli analizlerden çıkarılır.^[10] Bu sınıflandırmalar tipik olarak çeşitli metabolik parametreler için belirli “tanı kriterleri” ve “eşikler” içerir.

Metabolik özelliklerin anlaşılması genellikle hem “kategorik” hem de “boyutsal” yaklaşımları içerir. “Diyabet” gibi durumlar kategorik (var veya yok) olsa da, altta yatan “metabolik risk faktörleri” ve “insülin direnci”, “diyabetik olmayan glukoz toleransı spektrumunda sürekli olarak kötüleştiği” kabul edilmektedir.^[1] Bu boyutsal perspektif, şiddet derecelendirmelerine olanak tanır ve metabolik sağlığın sürekliliğini vurgular. Anormal “lipid” seviyeleri ile karakterize edilen “dislipidemi” de karmaşık, “poligenik” bir özellik olarak anlaşılmaktadır ve bu da sınıflandırmasının ve risk değerlendirmesinin çoklu genetik ve çevresel faktörleri entegre ettiği anlamına gelir.^[11] Bu tür çerçeveler hem klinik yönetim hem de karmaşık özelliklere yönelik bilimsel araştırmaları ilerletmek için kritik öneme sahiptir.

Genetik ve Metabolik Araştırmalarda Terminoloji ve Klinik Önemi

Genetik ve metabolik araştırmalarda kullanılan terminoloji, incelenen özelliklerin klinik ve bilimsel önemini vurgulamaktadır. “Bel çevresi” ve “insülin direnci” gibi özellikler, “metabolik sendrom” ve “kardiyovasküler hastalık” gibi olumsuz sağlık sonuçlarıyla güçlü ilişkileri nedeniyle önemli “fenotipler” olarak kabul edilir.^[3]“İnsülin direnci”nin kendisi, “Homeostasis Model Assessment (HOMA)” veya çeşitli “insülin duyarlılık indeksleri (ISI)” gibi standart ölçümler kullanılarak sıklıkla nicelendirilen temel bir kavramdır.^[13]“Genetik varyasyon” terimi, DNA dizilerindeki farklılıkları, özellikle “hastalığa genetik yatkınlık” rolü araştırılan “tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler)” ifade eder.^[3]Bazı özellikler ayrıca “biyobelirteçler” veya “ara fenotipler” olarak adlandırılır ve altta yatan biyolojik süreçleri veya hastalık yollarını yansıtan ölçülebilir göstergeler olarak kullanımlarını belirtir. Örneğin, “C-reaktif protein”, inflamasyon için bir “ara fenotip” olarak tanımlanır ve hastalık progresyonunu anlamadaki değerini gösterir.^[14] MC4R yakınındaki yaygın varyantlar gibi “bel çevresi” ve “insülin direnci” ile ilişkili spesifik “genetik belirteçlerin” tanımlanması.^[3] veya MLXIPL yakınındaki “trigliseritler” ile ilişkili varyantlar.^[15] bu karmaşık özelliklerin “kalıtılabilirliğinin” aydınlatılmasına katkıda bulunur. Bu kesin adlandırma, açık iletişimi ve metabolik sağlığın genetik ve fizyolojik temellerinin daha derinlemesine anlaşılmasını kolaylaştırır.

Tatlıya Düşkünlüğün Nedenleri

Tatlıya düşkünlük, hem biyolojik hem de çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık bir özellik olup, beslenme seçimlerinde ve metabolik sağlıkta önemli bir rol oynamaktadır. Kökenleri çok yönlü olup, genetik yatkınlıkları, çevresel maruziyetleri, genler ve çevre arasındaki etkileşimi ve çeşitli sağlık durumlarının etkisini kapsar. Bu nedensel faktörleri anlamak, tat tercihlerindeki bireysel farklılıklara ve bunların sağlık üzerindeki daha geniş etkilerine dair fikir vermektedir.

Metabolik ve İştah Özelliklerine Genetik Yatkınlık

Bireyin genetik yapısı, metabolik profilleriyle birlikte tatlı tatlara olan düşkünlüğüne önemli ölçüde katkıda bulunur. Tatlı düşkünlüğü gibi karmaşık özellikler genellikle poligeniktir, yani küçük, toplamsal etkileri olan birden fazla gen, fenotipi toplu olarak etkiler. Ekzofasiyal vestibülündeki yüksek oranda korunmuş hidrofobik bir motif, özellikle fruktoz için substrat seçiciliği için kritiktir.^[16]Bu taşıyıcı, renal ürat taşınmasında önemli bir rol oynar, serum ürat konsantrasyonlarını, ürat atılımını ve gut geliştirme riskini etkiler.^[17]Fruktoz gibi şekerlerin bu mekanizmalar yoluyla verimli bir şekilde işlenmesi ve taşınması, hücresel enerji dengesi ve sistemik metabolik sağlık için temeldir.

Metabolik Homeostazın Genetik Düzenlenmesi

Genetik varyasyonlar, bir bireyin vücudunun şekerleri nasıl işlediği ve genel metabolik dengeyi nasıl koruduğu üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Pankreas beta hücresi KATP kanal alt birimlerini kodlayan genlerdeki yaygın varyantlar, özellikle KCNJ11 (Kir6.2) ve ABCC8(SUR1), insülin salgılanması ve glikoz regülasyonunun kritik süreçlerini etkileyerek tip 2 diyabet ile ilişkili olduğu doğrulanmıştır.^[18] Ayrıca, yaygın bir PPARpolimorfizmi, tip 2 diyabet riskinde azalma ile ilişkilendirilmiştir ve bu da glikoz ve lipid metabolizmasını yöneten karmaşık düzenleyici ağlardaki rolünü vurgulamaktadır.^[19] MC4Ryakınındaki genetik varyasyonlar, bel çevresi ve insülin direnci ile ilişkilidir ve bu da genin enerji harcaması ve diyetle şeker alımıyla şiddetlenebilen adipozite yatkınlığındaki rolünü göstermektedir.^[3] Bu genetik temeller, tatlı maddelere karşı metabolik yanıtların kişiselleştirilmiş doğasının ve bunların uzun vadeli sağlık üzerindeki etkilerinin altını çizmektedir.

Lipid Metabolizması ve Sistemik Sonuçlar

Şekerlerin tüketimi ve metabolizması, lipid sentezi ve taşınması ile yakından bağlantılıdır ve kardiyovasküler sağlığı ve sistemik fizyolojik fonksiyonları derinden etkiler. Yüksek diyetle şeker alımı, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanan çok sayıda lokustaki genetik varyantlardan etkilenen bir özellik olan artmış trigliserit düzeylerine katkıda bulunabilir.^[7] Lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi temel biyomoleküller, kolesterol esterifikasyonu ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) metabolizmasında temel enzimlerdir;LCAT’deki kalıtsal eksiklikler, spesifik dislipidemik sendromlara yol açar.^[20] Benzer şekilde, Kolesterol Ester Transfer Proteini (CETP), lipoproteinler arasında lipidlerin transferinde kritik bir bileşendir ve CETP’yi etkileyen genetik belirteçler, HDL-kolesterol düzeylerindeki varyasyonlarla ilişkilidir.^[21]Bu karmaşık moleküler ve hücresel etkileşimler, şeker metabolizmasının lipid profilini nasıl etkilediğini ve böylece koroner arter hastalığı gibi durumların riskine nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.^[22]

Metabolik Düzensizliğin Patofizyolojisi

Glikoz ve lipid homeostazındaki kronik bozukluklar, sıklıkla genetik yatkınlıklar ve sürekli tatlı madde tüketimiyle etkilenerek, önemli sağlık sorunlarına yol açabilen çeşitli patofizyolojik süreçleri tetikler. Tip 2 diyabetin temel özelliklerinden biri olan insülin direnci, insüline karşı azalan bir hücresel yanıtı içerir ve bu da sürekli olarak yüksek kan glikoz seviyelerine neden olur.^[1]Bu metabolik dengesizlik, sıklıkla abdominal obezite, yüksek tansiyon, yüksek kan şekeri ve anormal lipid profilleri dahil olmak üzere bir risk faktörleri kümesi olan metabolik sendromun bir parçası olarak gözlemlenir.^[23]Ürat ve fruktoz metabolizmasını etkileyenSLC2A9gibi genlerin, lipid ve glikoz işlenmesini yöneten genlerle birlikte oluşturduğu kombine etki, diyetle tatlı alımının bu homeostatik bozuklukları şiddetlendirebileceği ve tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalık duyarlılığını artırabileceği karmaşık bir ağ yaratır.^[24] Bu sistemik sonuçlar, şeker metabolizmasının genel insan sağlığı üzerindeki derin ve birbirine bağlı etkilerini vurgulamaktadır.

Şeker Taşınımı ve Erken Metabolik İşlemleme

Tatlı maddelerin fizyolojik işlenmesi, hücresel alımı ve ilk metabolik adımlarıyla başlar. Bu süreçte önemli bir oyuncu, kolaylaştırıcı glikoz taşıyıcı ailesinin bir üyesi olanGLUT9 olarak da bilinen SLC2A9’dur.^[25]Öncelikle serum ürat konsantrasyonunu ve atılımını etkilemedeki rolüyle tanınmasına rağmen,SLC2A9özellikle fruktoz olmak üzere şekerlerin taşınmasında da rol oynar.^{[16], [24], [26], [27]} SLC2A proteinleri tarafından fruktozun etkin taşınımı, substrat seçiciliğini belirleyen yüksek oranda korunmuş hidrofobik motiflerle belirlenir ve bu da şekerlerin hücreye girişini yöneten spesifik moleküler etkileşimleri vurgular.^[16] Bu ilk taşıma, tatlı tadı olan karbonhidratları sonraki metabolik yollar için kullanılabilir hale getirmek için kritiktir.

Metabolik Düzenleme ve Ara Metabolizma Yolları

Hücresel alımını takiben, fruktoz ve glikoz gibi tatlı bileşikler, enerji homeostazını korumak için sıkı bir şekilde düzenlenen karmaşık metabolik yollara girerler. Özellikle fruktoz metabolizması, ürik asit seviyeleri üzerinde önemli etkilere sahiptir veSLC2A9, ürik asit konsantrasyonlarının temel bir düzenleyicisi olarak işlev görür.^{[16], [24], [26], [27]} Bu, tatlı şekerlerin işlenmesinin diğer metabolik ürünleri doğrudan etkileyebileceği önemli bir metabolik çapraz konuşmayı vurgulamaktadır. Bireysel yolların ötesinde, PPAR-gamma ve HNF-1 gibi transkripsiyon faktörleri, daha geniş metabolik düzenlemede rol oynar ve PPAR-gamma’daki varyantlar, tip 2 diyabet riski ile ilişkilidir.^{[19], [28]}Bu faktörler, gen ekspresyonunu düzenleyerek, glikoz ve lipit metabolizmasında yer alanlar da dahil olmak üzere çeşitli metabolik yollardaki akışı etkiler.

Genetik ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar

Şeker metabolizmasının etkinliği ve özgüllüğü, karmaşık genetik ve post-translasyonel düzenleyici mekanizmalara tabidir. Örneğin, SLC2A9 geni, GLUT9 proteininin trafiğini değiştirerek fonksiyonel özelliklerini etkileyen bir post-translasyonel düzenleyici mekanizma olan alternatif uçbirleştirme sergiler.^{[25], [29]}Bu moleküler uyarlanabilirlik, hücresel ihtiyaçlara bağlı olarak şeker ve ürat taşınmasının ince ayarlanmasına olanak tanır. Ayrıca,FADS1 ve FADS2gibi gen kümelerindeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipitlerin yağ asidi kompozisyonundaki varyasyonlarla ilişkilidir ve genetik yatkınlıkların, genellikle karbonhidrat alımından etkilenen bir yol olan lipit biyosentezini nasıl etkileyebileceğini gösterir.^{[30], [31]} Bu genetik ve post-translasyonel kontroller, bir bireyin tatlı maddelere karşı metabolik yanıtını şekillendirmek için çok önemlidir.

Entegre Metabolik Ağlar ve Hastalık Etkileri

Tatlı maddelerin işlenmesinde rol oynayan yollar izole değildir, ancak sistemik sağlık ve hastalık için önemli etkileri olan entegre bir ağ oluşturur. Metabolomik çalışmaları, insan serumunda karmaşık metabolit profillerini ortaya koyarak, kapsamlı ağ etkileşimlerini ve ortaya çıkan metabolik fenotipleri göstermektedir.^{[8], [32], [33], [34]}Glikoz ve lipid metabolizmasının değişmesi gibi bu birbirine bağlı yollardaki düzensizlik, tip 2 diyabet ve çeşitli dislipidemi formları gibi durumlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir.^{[1], [7], [11], [22]}Örneğin, ürik asit, metabolik sendrom ve böbrek hastalığı arasındaki etkileşim, tatlı alımının metabolik sonuçlarının bir dizi sağlık sorununa nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.^[23] Bu entegre ağları anlamak, tip 2 diyabetle ilgili KATP kanal alt birimleri (KCNJ11 ve ABCC8) ve PPAR-gamma gibi transkripsiyon faktörleri gibi potansiyel terapötik hedefleri de vurgulamaktadır.^{[18], [19]}

References

[1] Meigs JB. Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S13. PMID: 17903298.

[2] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.

[3] Chambers, J. C. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat Genet, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 716-718. PMID: 18454146.

[4] Benjamin, E. J. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S11. PMID: 17903293.

[5] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, S10.

[6] Vasan, R. S. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S2. PMID: 17903301.

[7] Saxena R. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science. 2007;316(5829):1331-6. PMID: 17463246.

[8] Gieger C. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008;4(11):e1000282. PMID: 19043545.

[9] Wilk JB. Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S8. PMID: 17903307.

[10] Sabatti C. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2008;40(12):1395-402. PMID: 19060910.

[11] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[12] Alberti, K. G., P. Zimmet, and J. Shaw. “Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation.” Diabet. Med., vol. 23, 2006, pp. 469–480.

[13] Matthews, D. R., et al. “Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.”Diabetologia, vol. 28, no. 7, 1985, pp. 412-419.

[14] Wessel, J., et al. “C-reactive protein, an ‘intermediate phenotype’ for inflammation: human twin studies reveal heritability, association with blood pressure and the metabolic syndrome, and the influence of common polymorphism at catecholaminergic/beta-adrenergic pathway loci.”J. Hypertens., vol. 25, 2007, pp. 329–343.

[15] Kooner, J. S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 149-51.

[16] McArdle, P. F. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 8, 2008, pp. 2536-2544. PMID: 18759275.

[17] Anzai, N., et al. “New insights into renal transport of urate.”Curr Opin Rheumatol, vol. 19, no. 2, 2007, pp. 151–7. PMID: 17278930.

[18] Gloyn, A. L., et al. “Large-scale association studies of variants in genes encoding the pancreatic b-cell KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) confirm that the KCNJ11 E23K variant is associated with type 2 diabetes.” Diabetes, vol. 52, no. 2, 2003, pp. 568-572.

[19] Altshuler, D., et al. “The common PPAR- polymorphism associated decreased risk of type 2 diabetes.” Nat Genet, vol. 26, no. 1, 2000, pp. 76-80.

[20] Kuivenhoven, J. A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191-205. PMID: 9162740.

[21] Hiura, Y et al. “Identification of genetic markers associated with high-density lipoprotein-cholesterol by genome-wide screening in a Japanese population: the Suita study.”Circ J, 2009.

[22] Willer, C. J. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169. PMID: 18193043.

[23] Cirillo, P., et al. “Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease.”J Am Soc Nephrol, vol. 17, no. 12 Suppl 3, 2006, pp. S165-S168.

[24] Vitart, V. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-437. PMID: 18327257.

[25] Phay, J.E., et al. “Cloning and expression analysis of a novel member of the facilitative glucose transporter family, SLC2A9 (GLUT9).”Genomics, vol. 66, no. 2, 2000, pp. 217-220.

[26] Döring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 430–436.

[27] Li, S., et al. “The GLUT9Gene Is Associated with Serum Uric Acid Levels in Sardinia and Chianti Cohorts.”PLoS Genet, 2007.

[28] Ridker, Paul M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185-1192.

[29] Augustin, R., et al. “Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.”J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229-16236.

[30] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745-1756.

[31] Malerba, G., et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a.” Hum Mol Genet, vol. 17, 2008, pp. 3044-3052.

[32] Assfalg, Michael, et al. “Evidence of different metabolic phenotypes in humans.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, 2008, pp. 1420-1424.

[33] Dumas, Marc-Emmanuel, et al. “Direct quantitative trait locus mapping of mammalian metabolic phenotypes in diabetic and normoglycemic rat models.” Nat Genet, vol. 39, 2007, pp. 666-672.

[34] Nicholson, Jeremy K., et al. “Metabonomics: a platform for studying drug toxicity and gene function.” Nat Rev Drug Discov, vol. 1, 2002, pp. 153-161.