Sulfinoalanin
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Sulfinoalanin, memeli metabolizmasında önemli bir ara ürün olarak görev yapan, protein yapısında bulunmayan, kükürt içeren bir amino asittir. Başlıca, sisteinin katabolizmasında ve taurinin biyosentezinde rol oynar. Bu metabolik yolda, sistein oksitlenerek sulfinoalanin oluşturur; bu, hipotaurine dekarboksillendikten sonra taurine oksitlenir. Taurinin kendisi, osmoregülasyon, safra asidi konjugasyonu ve sinir sistemi fonksiyonu dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerde rol oynayan yaşamsal bir bileşiktir. Sulfinoalaninin genetik bir belirleyici olarak doğrudan rolü yaygın bir odak noktası olmasa da, genetik varyasyonlar, ürik asit homeostazisini yönetenler gibi daha geniş metabolik yolları önemli ölçüde etkileyebilir; bu yollar genel metabolik sağlığın ayrılmaz bir parçasıdır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”SLC2A9 (Solute Carrier Family 2 Member 9) geni, aynı zamanda GLUT9olarak da bilinir, serum ürik asit seviyelerinin önemli bir genetik belirleyicisi olarak tanımlanmıştır.SLC2A9, karaciğerde ve distal böbrek tübüllerinde yüksek oranda eksprese olan, kolaylaştırılmış heksoz taşıyıcı ailesinin sınıf II üyesi olan potansiyel bir heksoz taşıyıcısını kodlar. Ürat dahil olmak üzere çeşitli substratların taşınmasında rol oynar. Gen, 540 amino asitli bir proteini kodlar ve renal ürik asit regülasyonu için birincil bir bölge olan insan böbreği proksimal tübül epitel hücrelerinin apikal membranında eksprese olan, 512 amino asitli bir proteini kodlayan, kanıtlanmış bir eklenme varyantı olanGLUT9ΔN’ye sahiptir.[1] SLC2A9içindeki birkaç genetik varyant, serum ürik asit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Özellikle,SLC2A9’un ekzon 8’inde yer alan yaygın bir nonsinonim SNP olan rs16890979 , yüksek oranda korunmuş bir kalıntıda valin’den izolösin’e bir amino asit ikamesine (Val253Ile) yol açar. Bu SNP, ürik asit seviyeleri ve gut riski ile güçlü bir ilişki göstermiştir. Ortalama ürik asit seviyelerinin, birden fazla ilişkili genetik lokusta risk allellerinin sayısıyla doğrusal olarak arttığı gözlemlenmiştir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”SLC2A9 içindeki genetik varyasyonlar, özellikle rs16890979 , serum ürik asit seviyeleri üzerindeki belirgin etkileri ve gut ile ilişkili risk nedeniyle önemli klinik öneme sahiptir. Yüksek serum ürik asit, hiperürisemi olarak bilinen bir durum olup, güçten düşürücü bir inflamatuar artrit olan gutun birincil nedenidir. Araştırmalar, gutun ham prevalansının, 0 risk alleli olan bireylerde %1-2’den, 6 risk alleli olanlarda çeşitli çalışmalarda %8-18’e kadar, artan risk alleli sayısı ile önemli ölçüde artabileceğini göstermektedir.[2] Ayrıca, SLC2A9varyantları ile ürik asit seviyeleri arasındaki genetik ilişki önemli cinsiyete özgü etkiler sergilemektedir. Örneğin,rs16890979 , kadınlarda ürik asit seviyelerindeki varyansın daha büyük bir oranını (%7,6) erkeklere kıyasla (%1,7) açıklamıştır. Benzer şekilde, başka bir SNP olanrs2231142 , daha yüksek ürik asit seviyeleri ve artan gut oranları ile baskın olarak erkeklerde ilişkiliydi; erkeklerdeki varyansın %2,0’ını, kadınlardaki ise %0,6’sını açıklıyordu. Bu bulgular, hiperürisemi ve guta karşı bireysel duyarlılıkta genetik altyapının önemini vurgulamakta, cinsiyete özgü tanısal ve terapötik yaklaşımlar için potansiyel yolları öne çıkarmaktadır.[2]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Ürik asit konsantrasyonlarını etkileyenSLC2A9varyantları gibi genetik faktörlerin tanımlanması, geniş sosyal ve halk sağlığı önemine sahiptir. Yüksek serum ürik asit seviyeleri sadece gut ile ilişkili olmakla kalmayıp, aynı zamanda kardiyovasküler hastalık ve diyabet dahil olmak üzere diğer önemli klinik durumlarla da ilişkilidir.[3]Bu genetik yatkınlıkları anlamak, daha iyi risk sınıflandırmasına ve önleyici tedbirlerden veya yaşam tarzı değişikliklerinden fayda görebilecek bireylerin daha erken teşhisini sağlar.
Sardinya, Chianti ve Old Order Amish’ten olanlar dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda bu genetik ilişkilendirmelerin tutarlı bir şekilde tekrarlanması, SLC2A9’un farklı popülasyonlar arasında ürik asit üretimi ve eliminasyon mekanizmalarında genel ve biyolojik olarak önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.[1]Bu bilgi, popülasyon çapında tarama stratejilerini bilgilendirebilir, ürik asitle ilişkili bozukluklar için hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine rehberlik edebilir ve ürik asit disregülasyonuyla bağlantılı kronik hastalıkların yükünü azaltmayı amaçlayan kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların sağlamlığını ve yorumlanmasını etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Birçok çalışma başlangıçta HapMap gibi kaynaklardan elde edilen sınırlı bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) alt kümesine dayanmıştır, bu da genomik bölgelerin eksik kapsanmasına ve bazı ilişkili genlerin veya nedensel varyantların atlanmasına yol açabilmiştir.[1] Örneğin, tam genom çapında tarama verilerinin yokluğu nedeniyle belirli SNP’ler bazen hedeflenmiş analizler kullanılarak genotiplenmiştir.[2] İmputasyon bu boşlukları kapatmaya yardımcı olsa da, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen bildirilen hata oranları ile bir dereceye kadar tahmin hatası getirir ve bu da ilişkilendirmelerin kesinliğini etkileyebilir.[3] Dahası, genom çapında anlamlılık için gerekli olan ve genellikle çoklu test için Bonferroni düzeltmesini içeren sıkı istatistiksel eşikler, destekleyici verilerde daha az katı p-değerleri (örn. p=0,05) ile ilişkilendirmelerin raporlanmasına yol açabilir; bu durum, yeterince tekrarlanmazsa yanlış pozitif olasılığını artırabilir.[4] Bağımsız kohortlarda bulguları tekrarlayamama da yanlış pozitif sonuçlar hakkında endişelere yol açmakta, başlangıçtaki ilişkilendirmelerin, özellikle keşifsel analizlerden elde edilenlerin, gerçekliklerini doğrulamak için harici doğrulamaya ihtiyaç duyduğunu vurgulamaktadır.[5] Çalışmalar ayrıca, araştırmalar arasındaki istatistiksel güç ve çalışma tasarımındaki farklılıkların, daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin doğrulanmayabileceği veya aynı gen içindeki farklı SNP’lerin kohortlar arasında ilişkili olabileceği tekrarlamadaki tutarsızlıkları açıklayabileceğini kabul etmiştir.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi”Birçok genetik çalışmadaki önemli bir sınırlama, çalışma popülasyonlarındaki çeşitlilik eksikliğidir ve bu çalışmalar genellikle ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökene sahip bireylere dayanır.[5] Bu homojenlik, bağlantı dengesizliği desenleri ve allel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebildiği için, bulguların diğer etnik veya soy gruplarına genellenebilirliğini kısıtlayabilir.[2] Sonuç olarak, bir popülasyonda güçlü bir şekilde ilişkili olduğu tanımlanan bir SNP, başka bir popülasyonda yalnızca minimal bir ilişki veya farklı bir nedensel mimari gösterebilir, bu da kapsamlı bir anlayış için daha geniş bir soy temsili gerektirir.
Fenotip değerlendirme yöntemleri de, özellikle vekil belirteçler veya basitleştirilmiş ölçümler kullanıldığında, sınırlamalar taşır. Örneğin, tiroid fonksiyonunun geneli için TSH gibi vekil göstergelere, serbest tiroksin veya tiroid hastalığının ayrıntılı ölçümleri olmadan güvenmek, incelenen fenotipin kesinliğini ve kapsamlılığını sınırlayabilir.[10]Benzer şekilde, böbrek fonksiyonu için sistatin C gibi belirli bir belirtecin seçimi, son teknoloji non-invaziv görüntülemeyi temsil etse de, aynı zamanda kardiyovasküler hastalık riski gibi diğer fizyolojik süreçleri de yansıtabilir, bu da onun sadece böbrek fonksiyonuyla doğrudan ilişkisini izole etmeyi zorlaştırır.[10] Mevcut GFR dönüştürme denklemlerini, küçük, seçilmiş örneklemlerde veya farklı ölçüm yöntemleriyle geliştirilmeleri nedeniyle uygulamama kararı, fenotip miktarlandırmasındaki içsel karmaşıklıkları ve potansiyel yanlılıkları da vurgulamaktadır.[10]
Mevcut Bilgi Eksiklikleri ve Gen-Çevre Karmaşıklığı
Section titled “Mevcut Bilgi Eksiklikleri ve Gen-Çevre Karmaşıklığı”Çok sayıda genetik ilişkilendirmenin tanımlanmasına rağmen, özelliklerin ve hastalıkların karmaşık genetik mimarisini tam olarak anlamada önemli bilgi eksiklikleri bulunmaktadır. GWAS’lar genellikle yaygın varyantlara odaklanır ve daha nadir, daha penetran varyantları veya mevcut SNP dizileri tarafından yeterince yakalanamayanları gözden kaçırabilir, bu da “kayıp kalıtım” fenomenine katkıda bulunur.[4] Ayrıca, tanımlanan bir ilişkili SNP her zaman doğrudan nedensel varyant değildir ve bir bölge içindeki gerçek işlevsel varyantı belirlemek için genellikle sekanslama çalışmaları gereklidir.[2] Aday genlerin kapsamlı araştırması, esasen tarafsız bir keşif aracı olarak hizmet eden GWAS verilerinden fazlasını gerektirir.[4] Bir diğer zorluk da, genetik etkileri derinden değiştirebilen gen-çevre (GxE) etkileşimlerini analiz etmede yatmaktadır. Bazı çalışmalar bu tür etkileşimleri aktif olarak arasa da, tüm test edilen çevresel faktörler (örn. yaş, BMI, alkol alımı) için veya havuzlanmış analizler nedeniyle gen-cinsiyet etkileşimleri için her zaman anlamlı etkiler tespit edemeyebilirler.[2] Genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim ile potansiyel gen-cinsiyete özgü ilişkilendirmeler, ilk ilişkilendirme çalışmalarında genellikle tam olarak aydınlatılamayan karmaşık bir biyolojik düzenleme katmanını temsil eder ve işlevsel takip ile daha incelikli analitik yaklaşımlara yönelik süregelen ihtiyacın altını çizmektedir.[8]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Serum ürik asit seviyelerinin regülasyonu, böbreklerdeki üratın geri emiliminden ve atılımından sorumlu taşıyıcıları kodlayan genleri içeren, genetik faktörlerden etkilenen karmaşık bir süreçtir. Bu tür kritik genlerden biri, serum ürik asit konsantrasyonlarının önemli bir belirleyicisi olanGLUT9 proteinini kodlayan SLC2A9’dur.[1] SLC2A9 geni içindeki varyantlar, GLUT9’un ürat taşıma etkinliğini değiştirebilir, bu da artmış geri emilime veya azalmış atılıma yol açarak her ikisi de hiperürisemiye katkıda bulunur. Yüksek ürik asit seviyeleri çeşitli metabolik bozukluklarla ilişkilidir ve vücudun bu tür strese yanıtı genellikle antioksidan yolları içerir. Sistein metabolizmasında bir ara ürün olan sülfinoalanin, hücresel detoksifikasyon ve antioksidan savunmada hayati roller oynayan bileşikler olan taurin ve sülfatın biyosentezi için gereklidir, böylece değişmiş ürik asit metabolizmasına genetik yatkınlığı metabolik sağlığın daha geniş yönleriyle ilişkilendirir.
GLUT9’un ötesinde, ürat/anyon taşıyıcılarını kodlayan diğer genler de serum ürik asit seviyelerinin genetik mimarisinde önemli roller oynar.[1] SLC22A12 (URAT1’i kodlayan) ve ABCG2gibi bu taşıyıcılar, ürik asidin böbrek tübüler ve bağırsak hücreleri boyunca taşınımına aracılık ederek hassas dengesini topluca yönetir. Bu genlerdeki genetik varyasyonlar, spesifik taşıma işlevlerini bozabilir, ürik asit klirensinde yetersizliklere yol açarak ve bir bireyin hiperürisemi ve gut gibi durumlara yatkınlığını artırır. Bu durumlarda gözlemlenen sistemik inflamasyon ve artan oksidatif stres, kükürt içeren amino asitlerin metabolizması dahil olmak üzere çeşitli metabolik süreçleri bozabilir. Bu bağlamda, sülfinoalaninin taurin üretimi yoluyla antioksidan kapasiteyi desteklemedeki rolü önem kazanır, zira yeterli antioksidan savunma, kronik hiperürisemiden kaynaklanabilecek hücresel hasarı ve metabolik disfonksiyonu hafifletmek için hayati öneme sahiptir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| chr9:103320210 | N/A | sulfinoalanine measurement |
References
Section titled “References”[1] Li S et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, 2007, e194.
[2] Dehghan A et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1873-1881.
[3] Doring A et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-436.
[4] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S10.
[5] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[6] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[7] Gieger C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[8] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S9.
[9] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1395-1402.
[10] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S8.