Ani Kardiyak Arrest
Ani kardiyak arrest (SCA), kalbin pompalama fonksiyonunun aniden durmasıyla karakterize, bilinç kaybı ve ani çöküşe neden olan yaşamı tehdit eden tıbbi bir acil durumdur. Bu kritik olay, Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda 300.000’den fazla kişinin ölümünden sorumlu, önemli bir halk sağlığı sorunudur.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Ani kardiyak arrestin (AKA) altında yatan biyolojik mekanizma, öncelikle kalpteki şiddetli elektriksel bozuklukları, yani etkili kan dolaşımını engelleyen yaşamı tehdit eden aritmileri içerir. AKA’dan etkilenen bireylerin yaklaşık %80’inde koroner arter hastalığı bulunmasına rağmen[1], iyi tanımlanmış bir genetik katkı da mevcuttur. Aile öyküsü, ani kardiyak ölüm veya kardiyak arrest için bilinen bir risk faktörüdür [2] ve çalışmalar, 1,5 ila 2 arasında göreli riskler gösteren önemli bir kalıtılabilirliğe işaret etmektedir [3]. Araştırmalar, AKA ile ilişkili belirli genetik varyantları ve genomik lokusları tanımlamıştır. Bunlar arasında _KCNQ1_ ve _SCN5A_ gibi kardiyak iyon kanalı genlerindeki varyasyonlar [4] ve nitrik oksit sentaz 1 adaptör proteinindeki (_NOS1AP_) genetik varyasyonlar yer almaktadır [5]. Ek olarak, en az on genomik lokustaki yaygın varyantlar, kardiyak repolarizasyonun önemli bir ölçüsü olan QT süresi ile ilişkilendirilmiştir [6].
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik açıdan bakıldığında, ani kardiyak arresti (AKA) etkileyen genetik faktörleri anlamak, risk altındaki bireyleri belirlemek ve önleyici veya tedavi edici stratejilere rehberlik etmek için çok önemlidir. Kalbin ventriküllerinin yeniden polarize olması için geçen süreyi yansıtan QT süresi, kardiyak elektriksel aktivitenin önemli bir göstergesi olarak hizmet eder.[7] Yüksek riskli olduğu düşünülen bireyler için, implante edilebilir kardiyoverter-defibrilatörler (ICD’ler) önemli bir müdahaledir ve Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl yaklaşık 250.000 cihaz implante edilmektedir.[7]ICD implantasyonu için kriterler tipik olarak azalmış ejeksiyon fraksiyonu, semptomatik kalp yetmezliği ve daha az ölçüde QRS aralığının uzaması veya diğer primer aritmogenik kardiyomiyopatiler gibi durumları içerir.[7]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Ani kardiyak arrest (AKA) ile ilişkili yüksek ölüm oranı, bunun derin sosyal ve ekonomik etkisini vurgulamaktadır. Bireyler ve aileler için yıkıcı sonuçları, sağlık sistemleri üzerindeki önemli yükle birleştiğinde, nedenleri ve önlenmesine yönelik devam eden araştırmalara duyulan acil ihtiyacı vurgulamaktadır. Genetik araştırma, aritmi tedavisini iyileştirmek[3] ve risk tahminini artırabilecek ve önleyici stratejileri bilgilendirebilecek genetik belirleyicileri tanımlamak için hayati bir çerçeve sağlamaktadır.[8] Aygıt genomiği de dahil olmak üzere bu alandaki ilerlemeler, daha iyi hasta sonuçları ve sağlık hizmetlerindeki daha geniş zorlukların ele alınması için umut verici yollar sunmaktadır.[7]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite”Ani kardiyak arrest ve ilgili kardiyak özellikleri araştıran birçok genetik çalışma, büyük örneklem boyutlarına ulaşmak ve popülasyon tabakalaşmasını kontrol etmek için öncelikle Avrupa kökenli bireyleri içermektedir. Ayrıca,SNORA70 (Küçük Nükleolar RNA, H/ACA Box 70) ve RN7SL734P gibi kodlamayan RNA’lar, gen ekspresyonu ve RNA işlemesinde düzenleyici roller oynar; rs7307780 , kardiyak dayanıklılık ve ani kardiyak arreste karşı koruma için çok önemli olan protein sentezini veya hücresel stres yanıtlarını dolaylı olarak etkileyerek bunların kararlılığını veya işlevini etkileyebilir.[7] ZNF385B (Çinko Parmak Proteini 385B), sağlıklı kardiyak dokuyu korumak için hayati öneme sahip olan hücre farklılaşması, büyüme ve apoptoz ile ilgili genlerin ekspresyonunu kontrol eden bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür. rs16866933 varyantı, miyokardiyal bütünlüğü veya işlevini etkileyebilecek değişmiş gen ekspresyon modellerine yol açarak, DNA’ya bağlanma özgüllüğünü veya transkripsiyonel aktivasyonunu etkileyebilir. RAB3GAP1 (RAB3 GTPaz aktive edici protein 1) ve ZRANB3 (Çinko parmak RANBP2 tipi içeren 3), temel hücresel süreçlerde yer alır; RAB3GAP1 membran trafiğinde ve ZRANB3 DNA onarım yollarında rol oynar. rs6730157 gibi varyasyonlar, aritmilere yol açabilecek hücresel disfonksiyonu önlemek için kritik öneme sahip olan kalbin hasarı onarma veya hücre içi taşımayı yönetme yeteneğini etkileyerek bu temel hücresel mekanizmaları bozabilir.[9] Dahası, MAML2(Mastermind benzeri transkripsiyonel koaktivatör 2), uygun kardiyovasküler gelişim ve yetişkin kardiyak fonksiyonunun düzenlenmesi için vazgeçilmez olan Notch sinyal yolunda önemli bir koaktivatördür.MAML2 yakınındaki rs10765792 varyantı, kalbin elektriksel sisteminin kritik bir yönü olan atriyoventriküler iletimi etkilemekle ilişkilendirilmiştir.[10] ZNF365 (Çinko Parmak Proteini 365), genomik kararlılığı korumak ve kardiyak hücrelerde kontrolsüz hücre büyümesini veya ölümünü önlemek için gerekli olan DNA onarımı ve hücre döngüsü düzenlemesinde yer alan bir proteindir. rs2077316 gibi bir varyant, bu süreçlerin verimliliğini etkileyebilir ve potansiyel olarak miyokardda hücresel strese veya hasara katkıda bulunabilir. NGEF(Nöronal Guanin Nükleotid Değişim Faktörü), kardiyak kasın yapısal bütünlüğü ve elektriksel bağlantısı için hayati öneme sahip olan sitoiskeleti, hücre adezyonunu ve hücre göçünü kontrol eden önemli sinyal molekülleri olan Rho GTPazları düzenler.rs1554218 , NGEF’in aktivitesini değiştirebilir ve böylece kalpteki bu temel hücresel dinamikleri etkileyebilir.[11] Ayrıca, GRIA1(Glutamat İyonotropik Reseptör AMPA Tip Alt Birimi 1), öncelikle nöronal olmasına rağmen, uyarılabilirliği modüle edebilecekleri kardiyak dokuda da rolleri olan AMPA reseptörlerinin bir bileşenini kodlar.rs12189362 varyantı, bu reseptörlerin işlevini veya ekspresyonunu etkileyerek potansiyel olarak kardiyak elektriksel özellikleri etkileyebilir. Son olarak, KCTD1(Potasyum Kanalı Tetramerizasyon Alanı İçeren 1), kardiyak elektriksel aktivite için temel olan iyon kanalı montajını veya düzenlenmesini potansiyel olarak etkileyen protein etkileşimlerinde yer alır.rs16942421 , bu etkileşimleri değiştirebilir, kardiyak elektrofizyolojiyi ince bir şekilde değiştirebilir ve aritmilere ve ani kardiyak arreste yatkınlığa katkıda bulunabilir.[12]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Ani kardiyak arrest (SCA), kalp fonksiyonunun, solunumun ve bilincin ani ve beklenmedik kaybından kaynaklanan karmaşık bir tıbbi acil durumdur. Etyolojisi çok faktörlü olup, genetik yatkınlıkların, altta yatan kardiyak patolojilerin ve çevresel tetikleyicilerin hassas bir etkileşimini içerir. Bu nedensel faktörleri anlamak, risk değerlendirmesi ve önleme için çok önemlidir.
Aritmilere Genetik Yatkınlık
Section titled “Aritmilere Genetik Yatkınlık”Ani kardiyak arrest riskine önemli bir genetik bileşen katkıda bulunur ve aile öyküsü hem ani kardiyak ölüm hem de primer kardiyak arrest için bilinen bir risk faktörüdür.[7] Kalıtılabilirlik çalışmaları, aileler içinde ani kardiyak ölüm için 1,5 ila 2 arasında rölatif riskler göstermiştir.[7] Bu genetik etki, kalıtsal kanalopatiler ve kardiyomiyopatiler gibi nadir Mendel formlarından, birden fazla genetik varyantı içeren daha yaygın poligenik risklere kadar uzanır.[1]Örneğin, QT interval süresini etkileyenler de dahil olmak üzere kardiyak iyon kanal genlerindeki yaygın varyantlar, ani kardiyak ölümle ilişkilendirilmiştir; nitrik oksit sentaz 1 adaptör proteini (NOS1AP) genetik varyasyonları da ilişkilendirilmiştir.[4] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, akut miyokard enfarktüsünde ventriküler fibrilasyon için 21q21’de bulunan gibi yatkınlık lokusları tanımlamıştır.[13] Bir genin etkilerinin başka bir gen tarafından değiştirildiği gen-gen etkileşimleri de genel aritmik riske katkıda bulunabilir ve kalıtsal kardiyak durumların şiddetini ve penetransını etkileyebilir.[14]
Yapısal Kalp Hastalığı ve Komorbiditeler
Section titled “Yapısal Kalp Hastalığı ve Komorbiditeler”Ani kardiyak arrestin en yaygın altta yatan nedeni yapısal kalp hastalığıdır ve etkilenen bireylerin yaklaşık %80’inde altta yatan koroner arter hastalığı bulunmaktadır.[7] Bu durum genellikle miyokard enfarktüsü olarak kendini gösterir ve kalpte skar dokusu alanları oluşturarak normal elektriksel yolları bozabilir ve yaşamı tehdit eden aritmilere yatkınlık yaratabilir.[15]Diğer önemli komorbiditeler arasında, zayıflamış kalp kasının elektriksel instabiliteye daha yatkın olduğu ve ventriküler aritmiler ve ardından kardiyak arrest riskini artıran kalp yetmezliği yer almaktadır.[16]Kardiyak yapı ve fonksiyondaki yaşa bağlı değişiklikler, örneğin fibrozis ve pacemaker hücre fonksiyonundaki azalma, bu riskleri daha da kötüleştirebilir ve yaşlı bireyleri ani kardiyak arrest ile sonuçlanabilecek çeşitli aritmilere karşı daha duyarlı hale getirebilir.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimleri, ani kardiyak arresti tetiklemek için genellikle genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek kritik bir rol oynar. Sağlıksız beslenme, fiziksel aktivite eksikliği ve sigara içme gibi kötü yaşam tarzı alışkanlıkları, koroner arter hastalığının ve SCA’nın temel nedenleri olan diğer kardiyovasküler durumların gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunur. Ortamdaki partikül madde hava kirliliği gibi çevresel kirleticilere maruz kalmanın, daha ciddi aritmilerden önce gelebilecek ektopinin artmasıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir.[17]Ek olarak, bazı ilaçlar yan etki olarak kardiyak aritmilere neden olabilir; örneğin teofilin toksisitesi kardiyak aritmilere yol açabilir.[18] Bu çevresel stres faktörlerinin kümülatif etkisi, özellikle genetik yatkınlığı olan bireylerde, kritik aritmilerin gelişme eşiğini düşürebilir ve ani kardiyak arreste yol açabilir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Ani kardiyak arrest (SCA), ani kalp fonksiyonu kaybı, solunum ve bilinç kaybı ile karakterize, tipik olarak kalpteki şiddetli bir elektriksel bozukluktan kaynaklanan kritik bir tıbbi acil durumdur. Bu hayatı tehdit eden olay, Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda 300.000’den fazla ölümden sorumludur ve etkilenen bireylerin yaklaşık %80’inde altta yatan koroner arter hastalığı bulunmaktadır.[7] AKA’nın biyolojik temelleri karmaşıktır ve kardiyak elektrofizyoloji, genetik yatkınlıklar ve daha geniş patofizyolojik süreçler arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir.
Kardiyak Elektrofizyoloji: Kalp Ritim Bozukluklarının Temeli
Section titled “Kardiyak Elektrofizyoloji: Kalp Ritim Bozukluklarının Temeli”Kalbin kanı etkili bir şekilde pompalama yeteneği, hassas bir elektriksel iletim sistemine bağlıdır ve bu sistemdeki bozukluklar ani kardiyak arrestin merkezinde yer alır. Hücresel düzeyde, kardiyomiyosit zarlarında bulunan özel kardiyak iyon kanalları aracılığıyla iyonların koordineli hareketi, kalbin ritmini belirleyen elektriksel uyarılar üretir. Sodyum kanalları, kalsiyum kanalları ve potasyum kanalları gibi temel biyomoleküller, düzenli bir kalp atışının sürdürülmesi için gerekli olan kardiyak aksiyon potansiyelinin depolarizasyon ve repolarizasyon fazlarını yöneten kritik proteinlerdir.[4] Bu kanallar genetik mutasyonlar veya diğer faktörler nedeniyle işlevini yitirdiğinde, kalbin elektriksel stabilitesi bozulur ve ventriküler fibrilasyon gibi yaşamı tehdit eden aritmilere yol açar.[13]Elektrokardiyogram üzerindeki QT aralığı gibi elektrofizyolojik ölçümler, kalp hücrelerinin her atımdan sonra elektriksel yüklerini sıfırladığı süreç olan kardiyak repolarizasyonun hayati göstergeleri olarak hizmet eder. QT aralığındaki değişkenlik, ister uzamış ister kısalmış olsun, konjenital sendromları olan, ilaçların neden olduğu etkileri olan veya miyokard enfarktüsünü takiben ani kardiyak ölüm için bilinen bir belirteçtir.[10] Bir diğer önemli ölçü ise, elektriksel uyarıların atriyumlardan ventriküllere gitmesi için geçen süreyi temsil eden PR aralığıdır ve normal aralığı tipik olarak 120 ile 206 milisaniye arasındadır.[10] NOS1AP(nitrik oksit sentaz 1 adaptör proteini) gibi genlerdeki genetik varyantlar, QT aralığı süresindeki değişikliklerle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir ve çeşitli popülasyonlarda ani kardiyak ölümün belirteçleri olarak gösterilmiştir.[5]
Ani Kardiyak Arrestin Genetik Mimarisi
Section titled “Ani Kardiyak Arrestin Genetik Mimarisi”Aile öyküsünün 1,5 ila 2 arasında değişen rölatif risklerle önemli bir risk faktörü olması, ani kardiyak arreste yatkınlığın altında önemli bir genetik bileşen olduğunu göstermektedir.[7] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve diğer genetik analizler, belirli gen fonksiyonları, düzenleyici elementler ve gen ekspresyon örüntüleri dahil olmak üzere bu kalıtılabilirliğe katkıda bulunan çok sayıda genetik mekanizma tanımlamıştır.[3] Örneğin, kardiyak iyon kanal genlerindeki yaygın varyantlar, ani kardiyak ölümle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve genetik yapı ile kardiyak elektriksel stabilite arasındaki doğrudan bağlantıyı vurgulamaktadır.[4]Spesifik genler, aritmilere genetik yatkınlıkta önemli oyuncular olarak tanımlanmıştır. Kardiyak sodyum kanal geni olanSCN5A’daki varyantlar, atriyal fibrilasyon, kadınlarda ani kardiyak ölüm ve hatta resesif mutasyonlar mevcut olduğunda konjenital hasta sinüs sendromu dahil olmak üzere çeşitli kardiyak durumlarla ilişkilidir.[19] Ayrıca, akut miyokard enfarktüsünde ventriküler fibrilasyon için GWAS aracılığıyla 21q21’de bir yatkınlık lokusu tanımlanmıştır.[13]Tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ötesinde, kopya sayısı varyasyonları (CNV’ler) da araştırılmıştır ve daha büyük yapısal genomik değişikliklerin de yaşamı tehdit eden aritmi riskine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[7]
Patofizyolojik Bağlamlar ve Sistemik Etkiler
Section titled “Patofizyolojik Bağlamlar ve Sistemik Etkiler”Ani kardiyak arrest, sıklıkla altta yatan kardiyak durumlar ve daha geniş sistemik bozukluklar bağlamında meydana gelir ve doku ve organ düzeyindeki biyoloji ile homeostatik denge arasındaki etkileşimi vurgular. Koroner arter hastalığı, SCA vakalarının yaklaşık %80’ine katkıda bulunan baskın bir altta yatan faktördür ve yapısal kalp hastalığının sıklıkla elektriksel instabiliteden önce geldiğini düşündürmektedir.[7]Koroner arter hastalığının şiddetli bir şekli olan miyokard enfarktüsü de önemli bir risk faktörüdür; QT interval değişkenliği sıklıkla enfarktüs sonrası gözlemlenir ve ani kardiyak ölüm riskine katkıda bulunur.[10] Yapısal kalp hastalığının ötesinde, diğer patofizyolojik süreçler ve sistemik faktörler aritmi riskini etkileyebilir. Örneğin, bazı bireyler ST segment yükselmesi, kısa QT intervali ve ani kardiyak ölüm içeren belirgin bir klinik antite ile başvururlar ve bu durum spesifik kalsiyum kanalı disfonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.[20] Ortamdaki partikül madde hava kirliliği gibi çevresel faktörler de aritmojenez ile ilişkilendirilmiş ve ektopinin (erken kalp atışları) artmasına yol açmıştır.[21]Ek olarak, metabolik bozukluklar, teofilin kaynaklı olanlar gibi ilaç toksisiteleri ve hatta B-tipi natriüretik peptid gibi dolaşımdaki biyomoleküllerin seviyeleri, ventriküler aritmilerin oluşumunu etkileyebilir ve ani kardiyak arrest ile sonuçlanabilen karmaşık etkileşimler ağını göstermektedir.[21]
Moleküler Sinyalleşme ve Kalsiyum Homeostazı
Section titled “Moleküler Sinyalleşme ve Kalsiyum Homeostazı”Hücre içi sinyal yollarının karmaşık dengesi, normal kardiyak fonksiyonun sürdürülmesi için çok önemlidir. Örneğin, trombositten türetilmiş büyüme faktörü (PDGF) sinyalleşmesi, hücresel kalsiyum depolarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.[22] Bu süreç tipik olarak, hücreler içinde hassas kalsiyum modülasyonu için gerekli olan Orai1 kanalının kümelenmeyen bir mekanizmasını içerir. Bununla birlikte, endoplazmik retikulum (ER) stres yaşadığında, PDGF uyarımı Orai1 kümelenmesine yol açabilir, bu da potansiyel olarak kalsiyum homeostazını bozarak hücresel işlev bozukluğuna katkıda bulunur.[22] Bu tür ER stresi kendi başına gen ekspresyonunu ve hücresel yanıtları derinden etkileyebilir, bu da ER sağlığını kritik sinyal kaskadlarına ve genel kardiyak hücre canlılığına bağlayan dinamik bir geri bildirim döngüsünü gösterir.
Protein Kalite Kontrolü ve Yıkımı
Section titled “Protein Kalite Kontrolü ve Yıkımı”Ubiquitin Proteazom Sistemi (UPS), proteostazı korumak için kritik olan ve kardiyovasküler hastalıkların patogenezinde rol oynayan temel bir düzenleyici mekanizmayı temsil eder. UPS’in artan aktivite ile karakterize edilen düzensizliği, insan karotis aterosklerozu gibi durumlarda gözlemlenmiştir; burada artmış inflamasyonla ilişkilidir ve aterosklerotik plakların dengesizleşmesine katkıda bulunur.[23] Bu karmaşık sistem, kardiyak gelişim ve fonksiyon için hayati öneme sahip gen ekspresyonu üzerinde sıkı kontrol uygulayarak, kardiyak spesifik transkripsiyon faktörlerinin yıkımını spesifik olarak hedefleyen ve kolaylaştıran Fbxo25 gibi E3 ligazlarının hassas etkisine dayanır.[24] Bunu tamamlayıcı olarak, ubiquitin-spesifik deubiquitinazlar (DUB’lar), hedef proteinlerden ubiquitin zincirlerini ayırarak protein stabilitesini ve döngüsünü etkileyerek UPS’yi düzenlerken, SGT1 gibi bileşenler SCF ubiquitin ligaz komplekslerinin ayrılmaz alt birimleri olarak işlev görür ve kalpteki protein kaderini yöneten sofistike post-translasyonel kontrolün altını çizer.[25]
Kardiyak Enerji Metabolizması ve Substrat Kullanımı
Section titled “Kardiyak Enerji Metabolizması ve Substrat Kullanımı”Sağlam kardiyak fonksiyonun sürdürülmesi, yüksek verimli ve uyarlanabilir enerji metabolizmasına kritik derecede bağımlıdır ve kalp, yakıt için çeşitli substratları ustalıkla kullanır.[26]Bu metabolik yollardaki bozukluklar, bireyleri kalp yetmezliği ve dolayısıyla ani kardiyak arrest dahil olmak üzere kardiyovasküler patolojilere yatkın hale getirebilir. Örneğin, dikarboksilik asilkarnitinlerin sentezi, lipid metabolizmasının önemli bir yönüdür ve miyokardiyal hücreler için önemli bir enerji kaynağı sağlar.[27] Bu metabolik yolların akış kontrolündeki herhangi bir bozukluk, enerjiye bağlı miyokardiyal stresi ve oksidatif stresi hızlandırabilir; bu durumlar, kalp yetmezliğinin ilerlemesine önemli katkıda bulunan faktörler olarak kabul edilmektedir.[28] Ayrıca, SLC27A6 gibi genler, sol ventrikül hipertrofisinde potansiyel olarak önemli olarak tanımlanmıştır ve yağ asidi taşınmasında veya kullanımında bir rol oynadığını düşündürmektedir; bu rolün tehlikeye girmesi durumunda, maladaptif kardiyak yeniden şekillenmeye ve ciddi enerji dengesizliğine yol açabilir.[29]
Kardiyak Hastalıkta Genetik ve Sistemik Düzensizlik
Section titled “Kardiyak Hastalıkta Genetik ve Sistemik Düzensizlik”Ani kardiyak arrest, sıklıkla kalıtsal genetik yatkınlıkların ve sistemik yolak düzensizliğinin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır ve kardiyovasküler sistem içindeki karmaşık ağ etkileşimlerinin ortaya çıkan özellikleri olarak kendini gösterir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, insidental kalp yetmezliği riskinin artması ve kardiyak yapı ve fonksiyondaki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda genetik varyantı başarıyla tanımlamış ve kardiyak sağlığın altında yatan önemli genetik düzenleyici bileşeni vurgulamıştır.[19] Örneğin, MYRIP ve TRAPPC11 dahil olmak üzere belirli genler, sol ventrikül hipertrofisi ile ilişkilendirilmiştir ve bu genlerin düzensizliği patolojik kardiyak yeniden şekillenmeye katkıda bulunur.[29]Metabolomik kantitatif özellik lokusu (mQTL) haritalamasının entegrasyonu, Ubiquitin Proteazom Sistemi gibi sistemlerin kardiyovasküler hastalık patogenezindeki rolünün altını çizmekte ve genetik varyasyonların metabolik ve proteomik ağları nasıl derinden etkileyebileceğini, sonunda başarısız olabilecek telafi mekanizmalarına yol açabileceğini ve böylece ani kardiyak olaylara duyarlılığı artırabileceğini göstermektedir.[23]
Kardiyak İlaç Hedeflerindeki Genetik Varyasyonlar
Section titled “Kardiyak İlaç Hedeflerindeki Genetik Varyasyonlar”KCNQ1 ve SCN5A gibi kardiyak iyon kanal genlerindeki genetik varyantların ani kardiyak ölüm ve uzamış QT süresi ile ilişkili olduğu bulunmuştur.[30] Bu spesifik iyon kanalları, kardiyak elektriksel aktivite için temeldir ve yaşamı tehdit eden aritmilerin yönetimi ve önlenmesinde kullanılan çeşitli antiaritmik ilaçlar için önemli hedefleri temsil eder. Benzer şekilde, nitrik oksit sentaz 1 adaptör proteini (NOS1AP) içindeki genetik varyasyonlar ani kardiyak ölümle bağlantılıdır ve ayrıca QT interval süresini etkiler.[5] Bu bulgular, ilaç hedefi olarak görev yapan veya ilgili sinyal yollarını modüle eden proteinlerdeki kalıtsal farklılıkların, bir bireyin kardiyak müdahalelere terapötik yanıtını nasıl etkileyebileceğinin altını çizmektedir.
Kardiyak Repolarizasyon Üzerine Farmakodinamik Etkiler
Section titled “Kardiyak Repolarizasyon Üzerine Farmakodinamik Etkiler”En az on genomik lokusta bulunan yaygın genetik varyantlar, QT aralığının süresini etkilediği belirlenmiştir.[6]Kardiyak repolarizasyonun kritik bir elektrokardiyografik ölçüsü olan QT aralığı, birçok kardiyovasküler ilaç için önemli bir farmakodinamik son noktadır, çünkü uzaması torsades de pointes ve diğer yaşamı tehdit eden aritmilerin riskini artırabilir. Bu genetik lokuslardaki değişkenlik, kardiyak elektriksel stabilitenin değişmesine yatkınlığı düşündürmektedir; bu da kardiyak ritmi modüle etmek için tasarlanmış ilaçların etkililik ve güvenlik profilini etkileyebilir. Bu nedenle, temel kardiyak elektrofizyoloji üzerindeki bu genetik etkileri anlamak, repolarizasyonu etkileyen ilaçlara yanıt olarak bireysel değişkenliği tahmin etmek için değerlidir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12429889 | KLF12 - LINC00402 | sudden cardiac arrest |
| rs4665058 | BAZ2B | sudden cardiac arrest |
| rs7307780 | SNORA70 - RN7SL734P | sudden cardiac arrest |
| rs16866933 | ZNF385B | sudden cardiac arrest |
| rs6730157 | RAB3GAP1, ZRANB3 | gut microbiome sudden cardiac arrest neurofibrillary tangles docosahexaenoic acid |
| rs10765792 | MAML2 | sudden cardiac arrest |
| rs2077316 | ZNF365 | sudden cardiac arrest |
| rs1554218 | NGEF | sudden cardiac arrest |
| rs12189362 | GRIA1 | sudden cardiac arrest |
| rs16942421 | KCTD1 | sudden cardiac arrest |
Ani Kardiyak Arrest Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Ani Kardiyak Arrest Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak ani kardiyak arrestin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde ani kalp sorunları öyküsü var; benim de riskim yüksek mi?
Section titled “1. Ailemde ani kalp sorunları öyküsü var; benim de riskim yüksek mi?”Evet, ailede ani kardiyak ölüm veya arrest öyküsü, bilinen bir risk faktörüdür. Çalışmalar, önemli bir kalıtılabilirliğe işaret etmektedir; bu da riskinizin böyle bir öyküsü olmayan birine göre 1,5 ila 2 kat daha yüksek olabileceği anlamına gelir. Bu, aileler aracılığıyla aktarılan genetik bir yatkınlığa işaret etmektedir.
2. Bir DNA testi ani kardiyak arrest riskim olup olmadığını söyleyebilir mi?
Section titled “2. Bir DNA testi ani kardiyak arrest riskim olup olmadığını söyleyebilir mi?”Genetik araştırmalar, KCNQ1, SCN5A ve NOS1APgibi genlerde ani kardiyak arrest ile ilişkili belirli varyantlar tanımlamıştır. Bir DNA testi bu varyantların bazılarını belirleyebilse de, kişisel riskinizin tam resmi karmaşıktır ve birçok genetik ve yaşam tarzı faktörünü içerir. Bu konuyu bir genetik uzmanı veya kardiyolog ile görüşmek en iyisidir.
3. Avrupalı değilim; bu, kalp riski anlayışımı değiştirir mi?
Section titled “3. Avrupalı değilim; bu, kalp riski anlayışımı değiştirir mi?”Evet, değiştirebilir. Ani kardiyak arrest üzerine yapılan genetik araştırmaların çoğu, Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır. Bu, bu çalışmalarda tanımlanan genetik varyantların, genetik çeşitlilikteki farklılıklar nedeniyle diğer atalara ait gruplarda aynı etkilere sahip olmayabileceği veya hatta bulunmayabileceği anlamına gelir. Tam bir anlayış için çeşitli popülasyonlarda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
4. Bazı sağlıklı görünen insanlar neden aniden bir kalp sorunu nedeniyle yere yığılır?
Section titled “4. Bazı sağlıklı görünen insanlar neden aniden bir kalp sorunu nedeniyle yere yığılır?”Çoğu zaman, bu ani çökmeler, kalbin pompalama fonksiyonunu durduran, yaşamı tehdit eden aritmiler olarak adlandırılan kalpteki şiddetli elektriksel bozukluklardan kaynaklanır. Bazı kişilerde altta yatan koroner arter hastalığı bulunurken, önemli bir genetik katkı da bireyleri aksi takdirde sağlıklı görünseler bile bu elektriksel sorunlara yatkın hale getirebilir.
5. Aile öyküm olsa bile ani kalp durmasını önleyebilir miyim?
Section titled “5. Aile öyküm olsa bile ani kalp durmasını önleyebilir miyim?”Genetik yapınızı değiştiremezsiniz, ancak aile öykünüzü anlamak önleme açısından çok önemlidir. Yüksek riskli olarak tanımlanırsanız, doktorlar QT süreniz gibi kalbinizin elektriksel aktivitesini izleyebilir ve önleyici stratejileri tartışabilir. Çok yüksek riskli kişiler için, implante edilebilir kardiyoverter-defibrilatörler (ICD’ler) tehlikeli ritimleri düzeltmek için önemli bir müdahaledir.
6. Genetik yatkınlığım varsa erken belirtileri nelerdir?
Section titled “6. Genetik yatkınlığım varsa erken belirtileri nelerdir?”Ani kardiyak arrest, ani bir elektriksel arıza olduğundan, olaydan hemen önce genellikle hiçbir uyarı işaretine sahip değildir. Ancak, ölçülebilen kardiyak elektriksel aktivitenin önemli bir göstergesi, QT sürenizdir. Genetik bir yatkınlığınız varsa, doktorunuz kendinizi iyi hissetseniz bile bunu ve diğer kalp ölçümlerinizi izleyebilir.
7. Kalp hastalığım varsa, aile öyküm ani kardiyak arrest (AKA) riski için daha mı önemlidir?
Section titled “7. Kalp hastalığım varsa, aile öyküm ani kardiyak arrest (AKA) riski için daha mı önemlidir?”Her iki faktör de önemlidir. AKA vakalarının yaklaşık %80’i altta yatan koroner arter hastalığını içerirken, güçlü bir aile öyküsü riskinizi bağımsız olarak önemli ölçüde artırır. Her ikisine de sahipseniz, bu, genetik faktörlerin mevcut kalp rahatsızlığınızla etkileşime girerek tehlikeli aritmilere karşı savunmasızlığı artırabileceği birleşik bir riski gösterir.
8. Kalbimin Elektriksel Ritmi Genetiğimle Bağlantılı mı?
Section titled “8. Kalbimin Elektriksel Ritmi Genetiğimle Bağlantılı mı?”Kesinlikle. Kalbinizin elektriksel aktivitesinin zamanlaması, örneğin QT süresi, genetiğinizden önemli ölçüde etkilenir. KCNQ1 ve SCN5A gibi kardiyak iyon kanallarını kontrol eden genlerdeki varyantlar, kalbinizin her atımdan sonra nasıl repolarize olduğunda doğrudan rol oynar ve bu da ritmini ve stabilitesini etkileyebilir.
9. Yüksek Riskli İsem, Hangi Önleyici Seçeneklere Sahibim?
Section titled “9. Yüksek Riskli İsem, Hangi Önleyici Seçeneklere Sahibim?”Yüksek riskli olarak tanımlanan bireyler için (çoğunlukla azalmış ejeksiyon fraksiyonu, semptomatik kalp yetmezliği veya uzamış QRS aralığı gibi faktörlere dayanarak), implante edilebilir kardiyoverter-defibrilatörler (ICD’ler) birincil müdahaledir. Bu cihazlar, yaşamı tehdit eden aritmileri tespit edip düzelterek sonuçları önemli ölçüde iyileştirebilir.
10. Ani kardiyak arrest riski altında olanların kim olduğunu belirlemek neden bu kadar zor?
Section titled “10. Ani kardiyak arrest riski altında olanların kim olduğunu belirlemek neden bu kadar zor?”Zor çünkü AKA birçok faktörden etkilenir ve genetik çalışmalar sınırlamalarla karşı karşıyadır. Araştırmalar genellikle belirli popülasyonlara odaklanır, bu da bulguların geniş bir şekilde uygulanmasını zorlaştırır ve kalp özelliklerinin kesin tanımı değişebilir. Ayrıca, genetik ilişkiler bulunduğunda bile, birçok yaygın genetik farklılık arasında kesin nedensel varyantı belirlemek zordur.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Sen-Chowdhry, S., and W. J. McKenna. “Sudden cardiac death in the young: the impact of inherited cardiovascular disease.”Textbook of Cardiovascular Medicine, CD/online content ed., Lippincott Williams and Wilkins Press, 2007.
[2] Jouven, X., et al. “Predicting sudden death in population: Paris prospective study I.” Circulation, vol. 99, 1999, pp. 1978–1983.
[3] Knollmann, B. C., and D. M. Roden. “A genetic framework for improving arrhythmia therapy.” Nature, vol. 451, 2008, pp. 929–936.
[4] Albert, C. M., et al. “Cardiac sodium channel gene variants and sudden cardiac death in women.”Circulation, vol. 117, 2008, pp. 16–23.
[5] Kao, W. H. Linda, et al. “Genetic Variations in Nitric Oxide Synthase 1 Adaptor Protein Are Associated With Sudden Cardiac Death in US White Community-Based Populations.” Circulation, vol. 119, no. 7, 2009, pp. 940–951.
[6] Newton-Cheh, C., et al. “Common variants at ten loci influence QT interval duration in the QTGEN Study.”Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 399–406.
[7] Murray SS. “Genome-wide association of implantable cardioverter-defibrillator activation with life-threatening arrhythmias.” PLoS One, 2012. PMID: 22247754.
[8] Noseworthy, P. A., and C. Newton-Cheh. “Genetic determinants of sudden cardiac death.” Circulation, vol. 118, 2008, pp. 1854–1863.
[9] Agopian AJ. “Genome-Wide Association Studies and Meta-Analyses for Congenital Heart Defects.” Circ Cardiovasc Genet, 2018. PMID: 28468790.
[10] Denny JC. “Identification of genomic predictors of atrioventricular conduction: using electronic medical records as a tool for genome science.” Circulation, 2010. PMID: 21041692.
[11] Wain LV. “Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure.”Nat Genet, 2011. PMID: 21909110.
[12] Sotoodehnia, N., et al. “Common variants in 22 loci are associated with QRS duration and cardiac ventricular conduction.” Nat Genet, vol. 42, no. 12, Dec. 2010, pp. 1068-76. PMID: 21076409.
[13] Bezzina, C. R., et al. “Genome-wide association study identifies a susceptibility locus at 21q21 for ventricular fibrillation in acute myocardial infarction.”Nat Genet, vol. 42, 2010, pp. 688–691.
[14] Darbar, D., et al. “Familial atrial fibrillation is a genetically heterogeneous disorder.” J Am Coll Cardiol, vol. 41, 2003, pp. 2185–2192.
[15] Myerburg, R. J. “Implantable cardioverter-defibrillators after myocardial infarction.” N Engl J Med, vol. 359, 2008, pp. 2245–2253.
[16] Desai, Hrishikesh, et al. “Risk factors for appropriate cardioverter-defibrillator shocks, inappropriate cardioverter-defibrillator shocks, and time to mortality in 549 patients with heart failure.”Am J Cardiol, vol. 105, 2010, pp. 1336–1338.
[17] Liao, D., et al. “Ambient particulate air pollution and ectopy–the environmental epidemiology of arrhythmogenesis in Women’s Health Initiative Study, 1999-2004.” J Toxicol Environ Health A, vol. 72, 2009, pp. 30–38.
[18] Napier, Mark D., and Michael D. Cohen. “Cardiac arrhythmias during theophylline toxicity. A prospective continuous electrocardiographic study.”CHEST Journal, vol. 98, 1990, pp. 672–678.
[19] Smith NL, et al. “Association of genome-wide variation with the risk of incident heart failure in adults of European and African ancestry: a prospective meta-analysis from the cohorts for heart and aging research in genomic epidemiology (CHARGE) consortium.”Circulation: Cardiovascular Genetics, vol. 7, no. 3, 2014, pp. 265-273.
[20] Levy, D., et al. “Genome-wide association study of blood pressure and hypertension.”Nat Genet, 2009.
[21] Napier, M. D., et al. “Genome-wide association study and meta-analysis identify loci associated with ventricular and supraventricular ectopy.”Sci Rep, vol. 8, no. 1, Apr. 2018, p. 5569. PMID: 29618737.
[22] McKeown L, et al. “Platelet-derived growth factor maintains stored calcium through a nonclustering Orai1 mechanism but evokes clustering if the endoplasmic reticulum is stressed.” Molecular and Cellular Biology, vol. 32, no. 23, 2012, pp. 4880-4890.
[23] Kraus WE, et al. “Metabolomic Quantitative Trait Loci (mQTL) Mapping Implicates the Ubiquitin Proteasome System in Cardiovascular Disease Pathogenesis.”PLoS Genet, vol. 11, no. 11, 2015, p. e1005534.
[24] Jang JW, et al. “A novel Fbxo25 acts as an E3 ligase for destructing cardiac specific transcription factors.” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 405, no. 3, 2011, pp. 419-424.
[25] Reyes-Turcu FE, Ventii KH, Wilkinson KD. “Regulation and cellular roles of ubiquitin-specific deubiquitinases.” Annual Review of Biochemistry, vol. 78, 2009, pp. 363-402.
[26] Pascual F, Coleman RA. “Fuel availability and fate in cardiac metabolism: a tale of two substrates.” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids, vol. 1861, no. 10, 2016, pp. 1425-1433.
[27] Johnson DW. “Synthesis of dicarboxylic acylcarnitines.” Chemistry and Physics of Lipids, vol. 129, no. 2, 2004, pp. 109-119.
[28] Scolletta S, Biagioli B. “Energetic myocardial metabolism and oxidative stress: let’s make them our friends in the fight against heart failure.”Heart Failure Reviews, vol. 15, no. 6, 2010, pp. 647-657.
[29] Irvin MR, et al. “Whole-Exome Sequencing and hiPSC Cardiomyocyte Models Identify MYRIP, TRAPPC11, and SLC27A6of Potential Importance to Left Ventricular Hypertrophy in an African Ancestry Population.”Frontiers in Genetics, vol. 12, 2021, p. 627197.
[30] Albert, C. M., et al. “Common variants in cardiac ion channel genes are associated with sudden cardiac death.” Circ Arrhythm Electrophysiol, vol. 3, 2010, pp. 222–229.