Stresle İlişkili Bozukluk

Giriş

Stresle ilişkili bozukluklar, bir bireyin stresli deneyimlere karşı psikolojik ve biyolojik yanıtları arasındaki etkileşimden kaynaklanan çeşitli durumları temsil eder. Bu bozukluklar, depresyon, travma sonrası stres bozukluğu (PTSD) ve anksiyete bozuklukları dahil olmak üzere bir dizi ruh sağlığı sorununu kapsar ve ayrıca kronik fiziksel hastalıkların başlangıcını da etkileyebilir.^[1] Bu durumların altında yatan mekanizmaları anlamak, bireysel refah ve halk sağlığı üzerindeki önemli etkileri nedeniyle çok önemlidir.

Arka Plan

Stresli yaşam olayları (SYO), stresle ilişkili bozuklukların gelişimine katkıda bulunan temel bir çevresel faktördür. Bu olaylar, eşin ölümü, boşanma veya iş kaybı gibi büyük yaşam değişikliklerinden, işsizlik korkusu gibi daha kronik, küçük stres faktörlerine kadar değişebilir.^[2] Sosyal Uyum Değerlendirme Ölçeği (SRRS) gibi araçlar, bu tür olayların kümülatif etkisini ölçmek için kullanılır ve daha yüksek puanlar, stresle ilişkili sorunlar için daha büyük bir riski gösterir.^[2] Bu bozukluklara yatkınlık sadece strese maruz kalma ile belirlenmez, aynı zamanda bireyin genetik yapısı ile de belirlenir ve bu da gen-çevre etkileşimlerinin (GxE) önemini vurgular.^[3]

Biyolojik Temel

Stresle ilişkili bozuklukların biyolojik temelleri, karmaşık genetik, epigenetik ve nörolojik mekanizmaları içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu durumlara karşı hassasiyetle ilişkili genetik varyasyonları belirlemede etkili olmuştur. Örneğin, serotonin taşıyıcı geni, 5-HTT ve polimorfik bölgesi 5-HTTLPR, yaşam stresinin depresyon üzerindeki etkisini düzenlemedeki rolleri nedeniyle kapsamlı bir şekilde incelenmiştir []. COMT (katekol-O-metiltransferaz) ve MAOA (monoamin oksidaz A) gibi diğer genler de endokrin stres yanıtının genetik modülasyonunda rol oynamaktadır []. Örneğin, COMT genotipi, kortikal-limbik bölgelerde D1 reseptörünün kullanılabilirliğini etkileyebilir.^[4] RGS10 gibi yeni adaylar da stresle ilişkili bozukluklardaki potansiyel rolleri açısından araştırılmaktadır.^[2] Nörolojik olarak, stres prefrontal kortikal bilişsel fonksiyon bozukluğuna yol açabilir.^[5]Ayrıca, çevresel stresin neden olduğu DNA metilasyonu gibi epigenetik değişiklikler, hastalık riskine katkıda bulunan faktörler olarak giderek daha fazla kabul görmektedir.^[2] Örneğin, IL2RA genindeki rs6602398 gibi duygu düzenleme bozukluğu ile ilişkili SNP’ler, farklı metilasyon düzenlemesi ile ilişkilendirilmiştir.^[6]

Klinik Önemi

Stresle ilişkili bozukluklar, çeşitli semptomlarla kendini gösterir ve genellikle Center for Epidemiological Studies Depression (CES-D) ölçeği veya psikolojik sıkıntı için K6 ölçeği gibi standart anketler kullanılarak değerlendirilir.^[7] Depresyon ve Travma Sonrası Stres Bozukluğu (TSSB) gibi durumlar doğrudan stres maruziyetiyle bağlantılıdır ve belirli genetik varyantlar bunların şiddetini ve başlangıcını potansiyel olarak etkileyebilir.^[6] Bu bozuklukların genetik yapısı karmaşıktır ve birden fazla geni ve etkileşimi içerir. Örneğin, COMT ile RGS4, G72 (DAOA), GRM3 ve DISC1gibi diğer genler arasındaki istatistiksel epistazinin, sıklıkla stresle şiddetlenen bir bozukluk olan şizofreni riskini etkilediği gözlemlenmiştir.^[8] Bu genetik etkileri anlamak, kişiselleştirilmiş tanı ve tedavi stratejileri için yollar sunar.

Sosyal Önemi

Stresle ilişkili bozuklukların yaygın prevalansı ve önemli morbiditesi, bu bozuklukların derin sosyal önemini vurgulamaktadır. Bu durumlar, Japon ve Afrikalı Amerikalı kohortlarda yapılan çalışmalarla kanıtlandığı gibi, dünya çapında çeşitli popülasyonları etkilemektedir.^[2] Depresyon için yapılan bir pilot genom çapında gen-çevre çalışmasında bulunanlar gibi genetik lokusların (örneğin, rs10510057 , rs13151036 , rs17193334 , rs10834377 , rs12701976 ) tanımlanması, popülasyona özgü genetik risklerin ve gen-çevre etkileşimlerinin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır.^[2] Araştırmacılar, strese yatkınlığa katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörleri aydınlatarak, bu bozuklukların bireysel acılarını ve toplumsal yükünü hafifletebilecek daha etkili önleme programları, hedefe yönelik müdahaleler ve iyileştirilmiş tedaviler geliştirmeyi amaçlamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Stresle ilişkili bozukluklar üzerine yapılan birçok genetik çalışma, beklenen küçük etki büyüklüklerine sahip varyantları tespit etme gücünü sınırlayabilen örneklem büyüklüğü ile ilgili zorluklarla karşı karşıyadır; bu, majör depresif bozukluk (MDD) gibi karmaşık özelliklerde yaygın bir özelliktir.^[9] Yetersiz örneklem büyüklükleri, risk varyantlarının kesin olmayan bir şekilde değerlendirilmesine ve daha büyük konsorsiyum çalışmalarıyla karşılaştırıldığında tespit edilen lokuslar için potansiyel olarak şişirilmiş etki büyüklüklerine yol açabilir.^[9] Bu sınırlama, ilk bulguları doğrulamak ve sağlamlıklarını sağlamak için bağımsız ve daha büyük kohortlarda replikasyona duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.^[6] Önemli ilişkileri belirleme çabalarına rağmen, tekrarlayan erken başlangıçlı MDD gibi daha kalıtsal alt kümelerde bile, genom çapında anlamlı bulgular genellikle elde edilememiştir.^[10] Kohorta özgü önyargılar da, depresif semptomların normal olarak dağılmayabileceği, muhtemelen bazı genetik belirteçler için p-değerlerini etkileyen, varsayımsal olarak sağlıklı çalışan popülasyonlarına odaklanan çalışmalar gibi bulguları etkileyebilir.^[2] Ayrıca, düşük gelirli Afrikalı Amerikalı popülasyonlar gibi belirli demografik gruplardan ağırlıklı olarak alınan örnekler, sağlık eşitsizliklerini ele almak için değerli olmakla birlikte, bulguların diğer soylara genellenebilirliğini sınırlayabilir.^[6] Meta-analizler genellikle allel frekanslarını referans panellerine karşı kontrol etme ve Q-Q grafikleri ve genomik kontrol yoluyla enflasyonu değerlendirme gibi titiz kalite kontrol önlemleri kullanırken.^[7] vaka-kontrol tasarımlarında popülasyon katmanlaşmasıyla ilgili endişeler devam etmektedir.^[11] Ortak ataları doğal olarak hesaba katan aile temelli çalışmalar, bu tür katmanlaşma önyargılarını azaltmak için sağlam bir yaklaşım sunmaktadır.^[11]

Fenotipik Karmaşıklık ve Zorluklar

Stresle ilişkili bozukluk çalışmalarındaki önemli bir sınırlama, semptomları ölçmek için kendi kendine uygulanan değerlendirme anketlerine dayanmaktan kaynaklanmaktadır.^[2] Bu yaklaşım, yanıt yanlılığına yol açarak, genetik varyantlar ve fenotipler arasındaki gerçek ilişkilerin fazla veya eksik tahmin edilmesine neden olabilir.^[2] Psikiyatrik semptomların sübjektif doğası, bireylerin deneyimlerini her zaman doğru bir şekilde tanımlayamayacağı veya bildiremeyebileceği anlamına gelir ve bu da gelecekteki araştırmalarda daha objektif ve kapsamlı ölçümlerin dahil edilmesinin potansiyel faydasını vurgular.^[6] MDD gibi karmaşık fenotiplerin doğal heterojenliği, genetik araştırmaları daha da karmaşık hale getirmektedir.^[10] Farklı bireyler, yakından ilişkili bireylerde bile, çeşitli fenotipik semptomlara yol açan farklı risk varyantı kombinasyonlarına sahip olabilir.^[10] Tipik ve atipik MDD gibi belirli semptom profillerini doğru bir şekilde tanımlamak, genellikle gelişmiş görüntüleme gibi mevcut olmayan veya aşırı pahalı fenotipik verilerin eksikliği nedeniyle zorlu olmaktadır.^[10] Bu nedenle, örneklem büyüklüğünü, potansiyel olarak şiddet ve güvenilirliğin kantitatif skorlarının kullanılması yoluyla hassas fenotip tanımıyla dengelemek kritik bir strateji olmaya devam etmektedir.^[10]

İncelenmemiş Çevresel ve Epigenetik Etkiler

Stresle ilişkili bozukluklar üzerine yapılan birçok genetik çalışma, gen-çevre etkileşimlerinin depresyon gibi durumların yatkınlığında ve patogenezinde yaygın olarak kabul edilen rolüne rağmen, çevresel faktörlerin etkisini kapsamlı bir şekilde değerlendirmemiştir.^[9]Bu önemli çevresel değişkenlerin ihmal edilmesi, çalışmaların ilgili genetik ilişkilendirmeleri tespit etme gücünü azaltabilir ve hastalık etiyolojisinin eksiksiz bir resmini sunmasını engelleyebilir.^[9] Genetik yatkınlıklar ve çevresel stres faktörleri arasındaki etkileşimi anlamak, bu karmaşık bozuklukların bütüncül bir şekilde anlaşılması için önemlidir.

Ayrıca, çevresel stres tarafından modüle edilebilen DNA metilasyonu gibi epigenetik değişikliklerin potansiyel etkisi genellikle incelenmemiştir.^[2]Bazı araştırmalar tek nükleotid polimorfizmleri ile farklı metilasyon arasındaki ilişkileri araştırsa da.^[6] bu dinamik modifikasyonların kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesi genellikle entegre edilmemektedir ve bu da önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.^[2] Gelecekteki araştırmalar, semptomların zamansal başlangıcını iyice araştırmak ve genetik, epigenetik ve çevresel faktörlerin zaman içindeki dinamik etkileşimini yakalamak için prospektif, uzunlamasına çalışma tasarımlarından fayda sağlayacaktır.^[6]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bireyin strese bağlı bozukluklara yatkınlığını ve yanıtını etkilemede önemli bir rol oynar; genellikle beyin fonksiyonu, inflamasyon ve hücresel sinyalizasyonda yer alan temel biyolojik yolları düzenleyerek bu etkiyi gösterirler. PDE4B(Fosfodiesteraz 4B) geni bu konuda merkezi bir öneme sahiptir ve nöronal aktivite ve bağışıklık yanıtları dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerde hayati bir ikinci haberci olan siklik adenozin monofosfatı (cAMP) parçalayan bir enzimi kodlar.PDE4B içinde veya yakınında bulunan rs7528604 , rs2310752 , rs3009872 ve rs6694912 gibi varyantlar, enzimin aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir ve böylece hücre içi cAMP düzeylerini etkileyebilir.^[12]cAMP sinyalizasyonunun düzensizliği, anksiyete ve depresyon gibi strese bağlı durumların patofizyolojisinde güçlü bir şekilde rol oynar ve nöroplastisiteyi, nörotransmitter dengesini ve vücudun inflamatuar yanıtını etkileyerek psikolojik strese karşı savunmasızlığı düzenler.^[12] Gen regülasyonu ve hücresel süreçlerde yer alan diğer genler de stres yanıtına katkıda bulunur. PGBD1 (PiggyBac Transpozaz Türevli 1)‘in genom plastisitesinde ve potansiyel olarak gen regülasyonunda yer aldığı düşünülmektedir ve rs6905391 , rs6901575 ve rs34878803 gibi varyantlar işlevini etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, hücrelerin genomik düzeyde strese nasıl adapte olduğunu etkileyebilir ve stres direnci için kritik olan genlerin kararlılığını veya ekspresyonunu etkileyebilir.^[12] Benzer şekilde, ZSCAN31 (Çinko Parmağı ve SCAN Alanı İçeren 31) bir transkripsiyon faktörüdür, yani diğer genlerin ekspresyonunu düzenlemeye yardımcı olur. ZSCAN31’deki rs853676 , rs853681 ve rs853679 varyantları ile SMIM15P2 ve ZSCAN31 arasında bulunan intergenik varyantlar rs853685 , rs56075693 ve rs34218844 , bu genin düzenleyici aktivitesini değiştirebilir. Değişen ZSCAN31 fonksiyonu, strese yanıt olarak uygunsuz gen ekspresyonuna yol açabilir ve strese bağlı bozukluklarla ilişkili nöral devreleri ve inflamatuar yolları etkileyebilir.^[12] Protein üretmeyen ancak hayati düzenleyici roller oynayan kodlayıcı olmayan RNA’lar da stres üzerindeki genetik etkinin önemli bir alanını temsil eder. NIHCOLE (Depresif bozuklukta değişen ekspresyonla insan beyninde kodlayıcı olmayan RNA), beyin fonksiyonu ve duygu durum bozukluklarında güçlü bir şekilde rol oynayan uzun bir kodlayıcı olmayan RNA’dır ve rs13166408 , rs1372500 ve rs35949602 gibi varyantlar, düzenlemesini veya işlevini doğrudan etkiler. NIHCOLE ve RNU6-334P arasında bulunan intergenik varyantlar rs12658032 , rs1363105 ve rs13166522 de NIHCOLE’nin ekspresyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak nöral plastisite ve strese adaptasyondaki rolünü değiştirebilir.^[12] Başka bir uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA olan LINC03003, rs144447022 varyantını barındırır. LINC03003 gibi LincRNA’ların, çeşitli mekanizmalar yoluyla gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir ve varyasyonlar bu düzenleyici ağları bozabilir, böylece bireyin strese karşı nörobiyolojik yanıtını etkileyebilir ve strese bağlı bozukluk riskine katkıda bulunabilir.^[12] Diğer genetik katkılar, psödogenleri ve daha geniş hücresel işlevlere sahip genleri içeren bölgelerden gelir. RN7SKP120 psödogeni ve TUSC1 (Tümör Baskılayıcı Adayı 1) arasında bulunan intergenik varyant rs113209956 , TUSC1’in ekspresyonunu etkileyebilir. TUSC1 öncelikle hücre büyümesi ve apoptozdaki rolüyle bilinirken, bu süreçler hücresel stres yanıtlarıyla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır ve genetik varyasyonlar, hücresel direnci ve zorlu koşullar altında programlanmış hücre ölümünü etkileyebilir.^[12] Son olarak, COX6A1P4 ve MTND4LP18 psödogenleri arasındaki intergenik bölgede bulunan rs1458103 varyantı, mitokondriyal fonksiyonu dolaylı olarak etkileyebilir. Mitokondri, hücresel enerji üretimi için merkezi öneme sahiptir ve strese karşı oldukça hassastır; işlev bozukluğu, çeşitli psikiyatrik ve strese bağlı durumların gelişiminde bilinen bir faktördür, bu da bu bölgelerdeki varyasyonların stres direncini düzenlemede ince ancak önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.^[12]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs7528604 rs2310752 rs3009872	PDE4B	social inhibition quality, attention deficit hyperactivity disorder, substance abuse anxiety, stress-related disorder anxiety, stress-related disorder, major depressive disorder anxiety disorder, stress-related disorder stress-related disorder
rs6905391 rs6901575 rs34878803	PGBD1	major depressive disorder anxiety, stress-related disorder, major depressive disorder
rs853676 rs853681 rs853679	ZSCAN31	anxiety, stress-related disorder, major depressive disorder staphylococcus seropositivity anxiety, major depressive disorder major depressive disorder, COVID-19
rs853685 rs56075693 rs34218844	SMIM15P2 - ZSCAN31	anxiety, stress-related disorder, major depressive disorder gout
rs6694912	PDE4B	anxiety, stress-related disorder, major depressive disorder anxiety, stress-related disorder
rs12658032 rs1363105 rs13166522	NIHCOLE - RNU6-334P	anxiety, stress-related disorder, major depressive disorder major depressive disorder depressive symptom bipolar disorder, major depressive disorder stroke, major depressive disorder
rs113209956	RN7SKP120 - TUSC1	anxiety disorder, stress-related disorder
rs13166408 rs1372500 rs35949602	NIHCOLE	anxiety, stress-related disorder, major depressive disorder
rs1458103	COX6A1P4 - MTND4LP18	anxiety disorder, stress-related disorder
rs144447022	LINC03003	intelligence anxiety, stress-related disorder, major depressive disorder Inguinal hernia schizophrenia glomerular filtration rate, major depressive disorder

Stresi ve İlişkili Durumları Kavramsallaştırma

Stresle ilişkili bozukluk, bir stresöre maruz kaldıktan sonra önemli sıkıntı ve fonksiyonel bozukluk ile karakterize edilen bir dizi durumu kapsar. ‘Stresle ilişkili bozukluk’ için kesin bir kapsamlı özellik tanımı değişebilirken, “anksiyete” ve “nevrotiklik skoru” gibi ilgili kavramlar, sıklıkla ayrılmaz bileşenler veya yatkınlaştırıcı faktörler olarak incelenir.^[13] Örneğin nevrotiklik, bir bireyin stresle ilişkili durumlara karşı savunmasızlığını etkileyebilen, olumsuz duygular yaşama eğilimini yansıtan bir kişilik özelliğidir.^[14]Tarihsel olarak, “sinirlerden muzdarip olmak” veya “gergin hisler” gibi daha gündelik terimler, şimdi anksiyete ve stres tepkilerinin daha geniş çerçevesinde anlaşılan durumları tanımlamak için kullanılıyordu.^[14] Bu terimlerin entegrasyonu, tanımlayıcı semptomolojiden daha tanımlı psikolojik yapılara doğru gelişen bir anlayışı vurgulamaktadır.

İşlevsel Tanımlar ve Stres Faktörleri ve Semptomların Değerlendirilmesi

İşlevsel tanımlar, stresin ve belirtilerinin nasıl tanımlandığını ve ölçüldüğünü belirleyen araştırma ve klinik uygulama için çok önemlidir. Örneğin, belirli bir stres faktörü, “Son 2 yılda hastalık/yaralanma/ölüm stresi” olarak işlevsel olarak tanımlanabilir ve maruz kalma için açık, zamanla sınırlı bir kriter sağlar.^[15]İlişkili semptomların değerlendirilmesi genellikle “depresyon skoru” veya “son 2 haftada yorgunluk/uyuşukluk sıklığı” gibi yapıları ölçmeyi içerir.^[16]Ağrı, bir diğer önemli ve sıklıkla ölçülen semptomdur ve “Son ayda yaşanan boyun veya omuz ağrısı”, “Tüm vücutta ağrı”, “Mide veya karın ağrısı” ve “Yüz ağrısı” gibi spesifik değerlendirmeler stresi şiddetlendirebilir veya strese katkıda bulunabilir.^[15] yaklaşımlar, “3-geri görevi” gibi görevlerin, kaygı ve stresten etkilendiği bilinen bir fonksiyon olan çalışma belleğini (WM) değerlendirmek için kullanıldığı bilişsel fonksiyonlara kadar uzanır.^[13]

Sınıflandırma ve Çerçeveler

Stresle ilişkili bozukluklar için sınıflandırma sistemleri, bu durumların karmaşıklığını yansıtacak şekilde genellikle hem kategorik hem de boyutsal yaklaşımları içerir. Kategorik tanımlar, “Hastalık/yaralanma/yas stresi”^[15]veya “uzun süreli hastalık/sakatlık/düşkünlük”^[15] ya da doğrudan veya dolaylı stresle ilişkili sonuçlar olabilen “Doktor tarafından teşhis edilmiş sakatlık”^[14] gibi önemli bir stres faktörünün varlığını veya yokluğunu belirleyebilir. Aksine, boyutsal yaklaşımlar, semptomların ve özelliklerin şiddetini veya yoğunluğunu ölçmek için “depresyon skoru” veya “nevrotiklik skoru” gibi “skorları” kullanır ve bireysel farklılıkların ve semptom derecelendirmelerinin daha nüanslı bir şekilde anlaşılmasını sağlar.^[16]Stresle ilişkili bozukluklar için spesifik biyobelirteçler detaylandırılmamış olsa da, öznel iyi oluş halinden (SWB) spesifik ağrı raporlarına kadar çeşitli fiziksel ve psikolojik parametrelerin, kapsamlı bir tanı ve araştırma resmine katkısı vardır.^[15]

Duygusal ve Bilişsel Bozukluklar

Stresle ilişkili bozuklukların klinik belirtileri genellikle önemli duygusal ve bilişsel bozukluklar olarak kendini gösterir. Bireyler, duygular tarafından bunalmış hissetmekten, günlük durumları felaket veya kriz olarak algılamaktan ve duygusal baskı altındayken sağlıklı kararlar vermede zorluk yaşamaktan şikayet edebilirler; bu durum duygu düzenlemesindeki bozukluğu gösterir.^[6] Travma sonrası stres bozukluğuna (PTSD) özgü semptomlar arasında travmatik olayı yeniden yaşama, hatırlatıcılardan aktif olarak kaçınma ve aşırı uyarılmışlık hali bulunur.^[6] Yaygın pozitif duygu eksikliği veya artmış negatif duygu gibi depresif semptomlar da yaygın klinik fenotiplerdir.^[7] Bu subjektif deneyimler tipik olarak 7 puanlık Likert ölçeğinde puanlanan ve yüksek iç tutarlılık (α=0,94) gösteren 12 maddelik Duygu Düzenleme Ölçeği (EDS) gibi öz bildirim ölçümleri kullanılarak değerlendirilir.^[6] 17 maddelik bir öz bildirim olan Modifiye Edilmiş TSSB Semptom Ölçeği (mPSS), iki haftalık bir süre boyunca TSSB semptomlarının sıklığını daha da ölçer.^[6] Depresif semptomlar için, Epidemiyolojik Çalışmalar Merkezi Depresyon Ölçeği’nin (CES-D) Japonca versiyonu ve 21 maddelik Beck Depresyon Envanteri-II (BDI-II) yaygın olarak kullanılan tarama ve değerlendirme araçlarıdır.^[2] Semptomların sunumu değişebilse de, travma yaşamış bazı bireyler önemli düzeyde sıkıntı veya kaygı göstermeyebilir ve bu da mPSS gibi ölçeklerde sıfır semptom sayısına neden olabilir.^[17] Cinsiyetler arasında benzer ortalama duygu düzenleme puanlarına rağmen, araştırmalar duygu düzenlemesi için altta yatan biyolojik yolların erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösterebileceğini ve bunun da semptom ifadesini ve tanısal örüntüleri etkileyebileceğini göstermektedir.^[6] Bu ölçümlerin tanısal önemi yüksektir; örneğin, CES-D majör depresyon için bir tarama aracı olarak hizmet eder ve mPSS ve BDI-II’den elde edilen puanlar sırasıyla TSSB ve depresyon için DSM-IV-TR tanılarını bilgilendirebilir.^[2] Ayrıca, duygu düzenleme bozukluğu mevcut depresyon (rpb = 0,54) ve TSSB (r = 0,43) ile güçlü korelasyonlar göstererek tanısal ve prognostik değerini vurgulamaktadır.^[6]

Davranışsal ve Somatik Sunumlar

Stresle ilişkili bozukluklar, genellikle bir bireyin günlük işlevselliğini ve genel sağlığını etkileyen bir dizi davranışsal ve somatik sunumu kapsar. Davranışsal belirtiler, yoğun duygu dönemlerinde kötü kararlar almayı içerebilir ve bu da duygu düzenlemesinin bilişsel ve davranışsal yönlerini yansıtır.^[6] CES-D ölçeğinin belirli alanları tarafından değerlendirilenler gibi somatik şikayetler de tanınan bir fenotiptir.^[7] Şiddetin kritik bir yönü olan fonksiyonel bozukluk, MOS 36-Öğeli Kısa Form Sağlık Anketi (SF-36) veya daha kısa versiyonu olan SF-12 gibi araçlar kullanılarak objektif olarak ölçülebilir; bu araçlar Mental Bileşen Özeti (MCS) ve Fiziksel Bileşen Özeti (PCS) skorları verir.^[18] Bu ölçümler, bir bireyin psikiyatrik semptom şiddeti göz önüne alındığında beklenen fonksiyonel bozukluk skorundan sapmasını değerlendirerek fonksiyonel risk veya dayanıklılık indeksi sağlar.^[18] Sunumdaki bireyler arası değişkenlik dikkat çekicidir; örneğin, görünüşte sağlıklı çalışan popülasyonları içinde, CES-D ile değerlendirilen depresif semptomlar normal bir dağılım göstermeyebilir ve genellikle skor aralığının alt ucunda zirve yapar.^[2]Bu tür atipik dağılımlar, semptom şiddetinin ve tanı eşiklerinin yorumlanmasını etkileyebilir. Cinsiyet farklılıkları da gözlemlenir; kadınlar, iltihaplanma ile ilişkili belirli otoimmün bozukluklara daha yatkındır ve burada hastalık şiddeti cinsiyet hormonu durumuyla dalgalanabilir, bu da biyolojik faktörler ve stresle ilişkili somatik semptomlar arasında karmaşık bir etkileşim olduğunu gösterir.^[6]Stresli yaşam olayları ölçeğinde 300 veya daha fazla yüksek bir skor, önemli bir uyarı işaretidir ve büyük stresi ve hastalık geliştirme veya sağlık değişiklikleri yaşama olasılığının %80 olduğunu gösterir; bu da bu sunumların prognostik öneminin altını çizer.^[2]

Stres Yanıtının Fizyolojik ve Genetik Göstergeleri

Gözlemlenebilir semptomların ötesinde, stresle ilişkili bozukluklar karmaşık fizyolojik yanıtları içerir ve giderek genetik ve biyokimyasal göstergeler aracılığıyla anlaşılmaktadır. Vücudun endokrin stres yanıtı, COMT (katekol-O-metiltransferaz) gibi genlerdeki genetik varyasyonların modülasyonunu etkilemesiyle önemli bir bileşendir.^[19] Örneğin, COMT genotipi, [11C]NNC112 kullanılarak pozitron emisyon tomografisi (PET) ile ölçülen kortikal-limbik D1 reseptörünün mevcudiyetini tahmin edebilir ve stresle ilişkili nörobiyolojinin daha objektif, biyobelirteç bazlı bir değerlendirmesini sunar.^[19] Stresle ilişkili bozukluklar için bir diğer umut verici aday, bu durumlardaki potansiyel rolü nedeniyle vurgulanan RGS10’dur.^[2] Stresli yaşam olaylarına maruz kalma, stresli yaşam olayları ve stresli yaşam olaylarına yanıt ölçeği gibi ölçeklerle değerlendirilen birçok stresle ilişkili bozukluğun teşhisi için temel bir unsurdur.^[17]Stres maruziyetinin şiddeti ölçülebilir ve bu tür ölçeklerde 300 veya daha yüksek bir skor, büyük stresin kritik bir tanı göstergesi olup, hastalık veya sağlık değişiklikleri riskinin arttığını öngörür.^[2] Stres yanıtındaki değişkenlik, yaş ve cinsiyet gibi faktörlerden etkilenir ve analizler genellikle bu demografik özelliklere göre ayarlanır.^[7] Kadınlarda seks hormonu durumunun inflamasyonla ilişkili otoimmün durumların şiddeti üzerindeki etkisi, stres yanıtındaki biyolojik heterojenliği daha da örneklendirir.^[6] Duygu düzenleme bozukluğu ile ilişkili olan ve travmatize olmuş popülasyonlarda mevcut depresyon ve TSSB ile önemli ölçüde ilişkili olan rs6602398 SNP’si gibi spesifik genetik varyasyonların tanımlanması, stres kırılganlığının genetik temellerine dair önemli tanısal ve prognostik bilgiler sağlar.^[6]

Stresle İlişkili Hastalıkların Nedenleri

Stresle ilişkili hastalıkların etiyolojisi karmaşık ve çok faktörlüdür; genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler, gelişimsel deneyimler ve çeşitli düzenleyici faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Bu hastalıklar tipik olarak tek bir nedenden kaynaklanmaz, bunun yerine, bir bireyin stresle başa çıkma kapasitesini kümülatif olarak etkileyen savunmasızlıkların ve tetikleyicilerin bir araya gelmesinden kaynaklanır.

Genetik Yatkınlık ve Nörobiyolojik Yollar

Genetik yatkınlık, bir bireyin stresle ilişkili bozukluklara karşı savunmasızlığında önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), majör depresyon ve semptomlarıyla bağlantılı çeşitli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır.^[2] Bununla birlikte, çalışmalar arasında tutarlı duyarlılık genlerini belirlemek zor olmuştur.^[2] Örneğin, RGS10 geni, stresle ilişkili bozukluklar bağlamında daha fazla araştırılmaya değer umut verici bir aday olarak ortaya çıkmıştır.^[2] Bireysel varyantların ötesinde, çoklu genler arasındaki etkileşim, epistaz olarak bilinir, duyarlılığa katkıda bulunur; örneğin, COMT geni ile RGS4, G72, GRM3 ve DISC1’deki polimorfizmler arasındaki istatistiksel epistazın şizofreni riskini etkilediği gözlemlenmiştir.^[8] Bu genetik faktörler genellikle stres yanıtlarını düzenleyen nörobiyolojik yolları etkiler. 5-HTT, COMT ve MAOA gibi genlerdeki polimorfik varyasyonlar, endokrin stres yanıtının genetik modülasyonunda rol oynar.^[20] COMT genotipi özellikle kortikal-limbik D1 reseptör kullanılabilirliğini öngörmektedir.^[4] Bu tür genetik varyasyonlar, beynin strese karşı direncini etkileyebilir, çünkü moleküler mekanizmalar prefrontal korteksin stres kaynaklı bozulmasının altında yatar.^[5] Gürültü gibi dış stres faktörleri, prefrontal kortikal bilişsel işlevi doğrudan bozabilir ve bu sinir devrelerinin savunmasızlığını vurgular.^[21]

Çevresel Stres Faktörleri ve Gelişimsel Etkiler

Çevresel stres faktörleri, stresle ilişkili bozuklukların gelişiminde çok önemlidir ve stresli yaşam olayları (SYO’lar) depresyon gibi durumlar için iyi bilinen bir risk faktörüdür.^[2] Eşin ölümü, boşanma veya kişisel yaralanma gibi SYO’ların şiddeti ve sayısı, depresif dönemlerin başlangıcı ile doz-yanıt ilişkisi gösterir.^[2] Hem yakın hem de uzak stres faktörleri katkıda bulunsa da, son 12 ay içinde meydana gelen olaylar depresyon başlangıcı ile en doğrudan etiyolojik öneme sahip olma eğilimindedir, ancak daha önceki olayların etkileri birikebilir.^[2] İşsizlik korkusu gibi kronik, görünüşte küçük stres faktörleri de bir bireyin genel stres yüküne ve sonraki sağlık risklerine önemli ölçüde katkıda bulunabilir.^[2] Akut olayların ötesinde, daha geniş çevresel bağlamlar ve gelişimsel deneyimler, stresle ilişkili bozukluklara karşı duyarlılığı derinden şekillendirir. Düşük gelir gibi sosyoekonomik faktörler, stresle ilişkili bozukluklarda genetik risk açısından incelenen popülasyonlar arasında yaygındır.^[6] bu da sosyal dezavantaj ile artan duyarlılık arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, çocukluk çağı olumsuzlukları ve diğer olumsuz olaylar dahil olmak üzere erken dönem yaşam etkileri, yetişkin psikiyatrik bozukluklarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[22] Bu uzak stres faktörleri, bir bireyin yaşam seyri boyunca psikopatoloji üzerinde uzun süreli etkiler gösterebilir ve genellikle genel riski artırmak için daha yakın zamandaki stresli deneyimlerle toplamsal olarak hareket eder.^[2]

Gen-Çevre Etkileşimleri ve Epigenetik Mekanizmalar

Stresle ilişkili bozuklukların gelişimi, genellikle yalnızca genetik faktörlere veya çevresel stres faktörlerine atfedilemez, bunun yerine karmaşık gen-çevre (G × Ç) etkileşimlerinden kaynaklanır. Bireysel genetik yatkınlıklar, bir bireyin stresli olaylara duyarlılığını ve tepkisini düzenler; bu da belirli allellerin veya genotiplerin, bir kişiyi çevresel tetikleyicilerin etkilerine karşı daha fazla veya daha az duyarlı hale getirebileceği anlamına gelir.^[2] İyi çalışılmış bir örnek, serotonin taşıyıcı genindeki (5-HTTLPR) polimorfizmdir; bu polimorfizmin, yaşam stresinin depresyon riski üzerindeki etkisini düzenlediği gösterilmiştir.^[23] Meta-analizler bu etkileşimi daha da destekleyerek, 5-HTTLPR geninin stresli yaşam olaylarıyla birleştiğinde depresyon riskini önemli ölçüde etkilediğini doğrulamıştır.^[24]Bu karmaşık G × Ç etkileşimleri, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesindeki değişiklikleri içeren epigenetik mekanizmalar yoluyla ortaya çıkabilir. Çevresel stres, özellikle kronik veya şiddetli maruz kalma, DNA metilasyonu gibi epigenetik modifikasyonları tetikleyebilir.^[2] Farklı şekilde düzenlenebilen bu metilasyon değişiklikleri, özellikle erken yaşta yaşanan olumsuzluklar olmak üzere, yaşam deneyimlerinin stres yanıt sistemlerinde uzun vadeli değişikliklere yol açabileceği ve depresyon gibi bozukluklar için riski artırabileceği bir yol olarak giderek daha fazla kabul görmektedir.^[2] Bu mekanizmaları anlamak, çevresel faktörlerin bir bireyin strese karşı savunmasızlığı üzerinde nasıl kalıcı bir biyolojik iz bıraktığını açıklamak için çok önemlidir.

Diğer Modüle Edici Faktörler

Genetik ve çevresel etkilerin ötesinde, stresle ilişkili bozuklukların tezahürüne ve seyrine katkıda bulunan çeşitli başka faktörler de bulunmaktadır. Diğer psikiyatrik durumlarla komorbidite önemli bir husustur; zira stres tepkilerinde yaygın bir özellik olan duygu düzenleme bozukluğu, travma öyküsü olan popülasyonlarda mevcut depresyon ve travma sonrası stres bozukluğu (PTSD) ile güçlü ilişkiler göstermektedir.^[6] Bu birlikte görülen durumlar, stresle ilişkili bozuklukların yükünü artırabilir ve tedavi yollarını karmaşık hale getirebilir.

Yaş da bir rol oynamaktadır; çalışmalar yaş ile depresif belirtilerin prevalansı ve stresli olayların etkisi arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.^[2]Ayrıca, özellikle duygu düzenlemesinde belirgin olan cinse özgü farklılıklar da bulunmaktadır ve bu farklılıklar kırılganlığı etkileyebilir. Örneğin, kadınlar inflamasyonla bağlantılı belirli otoimmün bozukluklara karşı daha yüksek bir eğilim gösterirler ve hastalık şiddeti hamilelik veya menopoz gibi seks hormonu durumuyla dalgalanabilir.^[6] Bu fizyolojik farklılıklar, biyolojik cinsiyetin bir bireyin strese tepkisini ve ilgili bozuklukların gelişimini nasıl modüle edebileceğini vurgulamaktadır.^[6]

Stresle İlişkili Bozuklukların Biyolojik Arka Planı

Stresle ilişkili bozukluklar, sıklıkla genetik yatkınlıklar ve çevresel etkileşimlerden etkilenen, moleküler, hücresel ve sistemik düzeyleri kapsayan karmaşık biyolojik mekanizmaları içerir. Bu bozukluklar, nöroendokrin düzenlemede, nörotransmitter dengesinde, bağışıklık fonksiyonunda ve beyin devrelerinde meydana gelen bozulmalarla karakterizedir ve bunların tümü strese karşı değişen fizyolojik ve psikolojik yanıtlara katkıda bulunur.

Stres Tepkisinde Nöroendokrin ve İmmünolojik Yollar

Vücudun strese karşı birincil tepkisi, kortizol gibi glukokortikoid hormonların salınımını düzenleyen karmaşık bir nöroendokrin sistem olan hipotalamik-pituitary-adrenal (HPA) ekseni tarafından yönetilir. Kronik stres altında, normalde HPA eksenini düzenleyen negatif geri bildirim mekanizmaları bozulabilir ve bu da sürekli olarak yüksek glukokortikoid konsantrasyonlarına yol açabilir; bu durum nörotoksik etkilere sahip olabilir ve depresyonun başlamasına katkıda bulunabilir.^[25] Bu eksende önemli bir biyomolekül olan glukokortikoid reseptörünün (GR) bozulmuş işlevi de majör depresif bozuklukta (MDD) gözlemlenen HPA ekseni hiperaktivitesi ile ilişkilidir.^[26]Büyük ölçüde hücre içi reseptör aracılı sinyal yolu ile örtüşen steroid hormon reseptör sinyal yolu, antidepresan tedavilerin etkinliği ile yakından ilişkilidir.^[26] HPA ekseninin ötesinde, sistemik inflamasyon stresle ilişkili bozukluklarda önemli bir rol oynar. İnterlökin-6 (IL-6) gibi inflamatuvar sitokinler, MDD ile bağlantılıdır ve stres sırasında yükselebilir, bu da nörobiyolojik süreçleri etkiler.^[9] Örneğin, interlökin 2 reseptör alfa genindeki (IL2RA) genetik varyantlar, duygu düzenleme bozukluğu, depresyon, travma sonrası stres bozukluğu (PTSD) ve artmış intihar girişimi riski ile ilişkilidir.^[6] İnflamasyon ve duygu durum bozuklukları arasındaki etkileşim iyi belgelenmiştir ve inflammasom yolu özellikle psikolojik stresi, depresyonu ve sistemik hastalıkları birbirine bağlar.^[27] Ayrıca, kadınların geliştirmeye daha yatkın olduğu inflamasyonla ilişkili otoimmün bozuklukların şiddeti, seks hormonu durumu ile değişebilir ve bu da duygu düzenlemesinde cinse özgü biyolojik yollar olduğunu düşündürmektedir.^[6]

Stres Duyarlılığının Genetik ve Epigenetik Modülatörleri

Genetik duyarlılıktaki bireysel farklılıklar, stresli yaşam olaylarına (SLE’ler) maruz kalmanın depresyon gibi stresle ilişkili bozuklukların gelişimine yol açıp açmadığını önemli ölçüde etkiler.^[2] Bu kavram, gen-çevre (GxE) etkileşiminin merkezinde yer alır ve burada belirli genetik varyasyonlar, bir bireyin çevresel stres faktörlerine duyarlılığını değiştirebilir.^[2] Örneğin, serotonin taşıyıcı genindeki (5-HTT veya SLC6A4) polimorfizmlerin, yaşam stresinin depresyon riski üzerindeki etkisini düzenlediği gösterilmiştir.^[23] Benzer şekilde, katekol-O-metiltransferaz (COMT) ve monoamin oksidaz A (MAOA) kodlayan genlerdeki polimorfik varyasyonlar, 5-HTT ile birlikte, endokrin stres yanıtının genetik modülasyonunda rol oynar.^[20] Epistasis veya birden fazla gen arasındaki etkileşim de riske katkıda bulunur; örneğin, COMT, şizofreni riskini etkilemedeRGS4, G72 (DAOA), GRM3 ve DISC1 gibi genlerle istatistiksel epistaz gösterir.^[8] Bu iyi çalışılmış genlerin ötesinde, stresle ilişkili bozukluklar bağlamında başka aday genler de ortaya çıkmıştır. BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör), depresyon için tanınan bir aday gendir.^[2] RGS10 (G-protein Sinyalleme Düzenleyicisi 10), son araştırmalara dayanarak stresle ilişkili bozukluklar için umut verici bir aday olarak vurgulanmıştır.^[2] Ek olarak, 20q13.12’de WFDC11 (WAP Four-Disulfide Core Domain 11) geninin yukarı akışında bulunan bir lokus, özellikle rs6073833 , psikolojik sıkıntı ile ilişkilendirilmiştir.^[9] Genetik yapı ayrıca ZNF354C gibi transkripsiyon faktörlerini de içerir ve buradaki varyantlar, interferon bazlı tedavinin neden olduğu depresyonla ilişkilidir.^[25] Kritik olarak, çevresel stres, DNA metilasyon değişiklikleri gibi epigenetik modifikasyonları indükleyebilir ve bu değişikliklerin stresle ilişkili bozukluklar riskindeki rolleri giderek daha fazla kabul görmektedir.^[2]

Nörotransmitter Sistemleri ve Beyin Devre İşlev Bozukluğu

Stres, nörotransmitter sistemlerini ve özellikle bilişsel işlev ve duygu düzenlemesi için kritik olan prefrontal korteksi önemli ölçüde etkiler. Stresin neden olduğu prefrontal kortikal bozukluğun altında yatan moleküler mekanizmalar, akıl hastalıklarında önemli bir çalışma alanıdır.^[5] Araştırmalar, gürültü stresinin bile prefrontal kortikal bilişsel işlevi bozabileceğini göstermektedir.^[21] Katekolamin metabolizmasını etkileyen COMT genotipi, kortikal-limbik D1 reseptörünün kullanılabilirliğini etkileyerek, stres yanıtıyla ilgili beyin bölgelerinde dopamin sinyalini düzenlemedeki rolünü vurgulamaktadır.^[4] Ekstranöronal alımın veya katekol-O-metil transferazın bozulması, katekolaminlere karşı aşırı duyarlılığa yol açarak nörotransmitter dengesini daha da bozabilir.^[28] Serotonin taşıyıcısı (5-HTT), serotonin geri alımında hayati bir rol oynar ve polimorfizmleri, stresli koşullar altında depresyona yatkınlığı etkileyebilir.^[23] Monoaminlerin ötesinde, duygusal tepkiler için merkezi bir beyin bölgesi olan amigdala, stresle ilişkili bozukluklarda değişmiş uyarılabilirlik ve sinaptik plastisite gösterir; PAM (Peptidylglycine Alpha-Amidating Monooxygenase) gibi proteinler bu uyarılabilirliğin düzenleyicileri olarak işlev görür.^[26]Ayrıca, kalsiyum sinyal yolu, MDD, bipolar bozukluk ve şizofreni dahil olmak üzere çeşitli psikiyatrik bozuklukların patofizyolojisinde yer alan önemli bir moleküler mekanizmadır.^[6] Bu yol içindeki genler, özellikle duygu işleme ve yönetici işlevlerde yer alanlar olmak üzere, yapısal ve fonksiyonel beyin devreleri ile ilişkilidir.^[6]

Hücresel Homeostazi ve Düzenleyici Ağlar

Hücresel düzeyde, stres homeostatik süreçleri bozabilir ve çeşitli düzenleyici ağları aktive edebilir. Reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi ve antioksidan savunmalar arasındaki dengesizlikle karakterize edilen oksidatif stres, depresif bozukluklarla ilişkilidir.^[29] Transkripsiyon düzenleyici faktörü ZBTB3 (Çinko Parmağı ve BTB Alanı İçeren Protein 3), antioksidatif enzimlerin transkripsiyonel düzenlenmesinde rol oynar ve potansiyel olarak ROS yolunu etkileyerek oksidatif strese hücresel yanıtta rol oynar.^[25] ZBTB3 ayrıca, hücresel stres yanıtlarını nöroendokrin sinyallemeye bağlayarak, hipokampal nöronlarda glukokortikoid reseptörü (GR) ile etkileşime girerek gen transkripsiyonunu GR’ye bağımlı bir şekilde düzenler.^[25] Hücresel düzenleyici ağlardaki bozulmalar, antidepresanların etkilerini aracılık ettiği bilinen nörojenez, yani yeni nöronların oluşumu gibi temel biyolojik süreçleri etkileyebilir.^[26] UPF1 (Saçma Transkriptler Homologunun Düzenleyicisi), HMGB1 (Yüksek Hareketlilik Grubu Kutusu 1) ve FOXC1 (Forkhead Kutusu C1) gibi genler, nöral kök hücrelerinin nöronlara farklılaşmasında ve genel nöral gelişimde rol oynar ve bu da onların stresle ilişkili nöroplastisitedeki potansiyel rollerini düşündürmektedir.^[26] Ek olarak, trombositten türetilmiş büyüme faktörü (PDGF) sinyali ve peroksizom proliferatör ile aktive edilmiş reseptör (PPAR) sinyali gibi diğer sinyal yolları, psikolojik sıkıntı ve MDD ile ilişkilendirilmiştir ve bu da stresten etkilenen daha geniş bir hücresel düzenleyici mekanizma ağını göstermektedir.^[9]

Nöroendokrin ve Reseptör Aracılı Sinyalizasyon

Stresle ilişkili bozukluklar, özellikle tekrarlayan stres maruziyeti sırasında, nöroendokrin eksenlerin, özellikle hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) ekseni ve hipotalamik-hipofiz-tiroid (HPT) ekseninin önemli ölçüde düzensizleşmesini içerir.^[30]HPA ekseninin aşırı işlevi, depresyonun patogenezinde rol oynayan aşırı kortizol seviyelerine yol açabilir.^[31] Bu nöroendokrin sistemler, homeostazı korumak için çok önemlidir ve bunların düzensizliği, stresle ilişkili durumların patofizyolojisinde temel bir mekanizmayı temsil eder.

Adrenal ve tiroid düzenlemesinin ötesinde, diğer reseptör sistemleri de nöronal sinyalleşmede ve ruh halinde kritik roller oynar. Metabotropik glutamat reseptörleri, ruh hali bozukluklarının kontrolünde çok önemlidir; bunların aktivasyonu, nöronlarda belirginSp-family transkripsiyon faktörleri olan Sp3 ve Sp4’ün kalpain aracılı yıkımına yol açabilen hücre içi sinyalizasyon kaskadlarına yol açar.^[32] Hücre içi sinyalizasyon kaskadları ayrıca, çeşitli hücresel yanıtları düzenleyen PP2A ve PP2C gibi fosfatazların yanı sıra PI3K, PDK1, PKA, PKC, PKG, RTK ve STK gibi bir dizi kinazı da içerir.^[33] Transkripsiyon faktörü CREB (cAMP yanıt elementi bağlayıcı protein), nöronal plastisite ve koruma için gerekli olan çok yönlü bir düzenleyici olarak kabul edilir ve strese karşı uzun vadeli hücresel adaptasyonları etkiler.^[34]

Enflamatuvar ve Bağışıklık Sistemi Yolları

Enflamasyon, duygu durum bozuklukları ve majör depresyona önemli bir katkıda bulunmaktadır; çalışmalar, inflamatuvar süreçler ve duygu durumu arasındaki etkileşimleri vurgulamaktadır.^[27] Sitokinler, bağışıklık yanıtlarının temel aracıları olarak, doğrudan majör depresyonun patolojisiyle bağlantılıdır.^[35] İnflamazom, hücre içi bir protein kompleksi, psikolojik stres, depresyon ve daha geniş sistemik hastalıkları birbirine bağlayan kritik bir yol olarak işlev görür.^[36]Bağışıklık yanıtı ayrıca, şizofreni gibi durumlarda rolü incelenenC-reaktif protein gibi proteinleri de içerir ve bu durum, psikiyatrik bozukluklarda bağışıklık belirteçlerinin daha geniş bir katılımını gösterir.^[37] Kynurenine aminotransferase IIgenindeki C401T polimorfizmi gibi genetik varyasyonlar, örneğin menenjitli hastalarda değişmiş bağışıklık yanıtlarıyla ilişkilendirilmiştir ve bu da hastalık bağlamlarında bağışıklık fonksiyonunu etkileyen genetik bir yatkınlığa işaret etmektedir.^[38] Bağışıklık sistemi ve nörolojik fonksiyon arasındaki bu karmaşık etkileşim, stresle ilişkili patolojinin sistemik doğasının altını çizmektedir.

Metabolik Yeniden Programlama ve Oksidatif Stres

Metabolik yollar stresten derinden etkilenir; burada kinurenin yolu, metabolitlerinin merkezi sinir sistemi bozukluklarında rol oynadığı önemli bir örnektir.^[30] Yapısı, ifadesi ve işlevi insan ve kemirgen beyinlerinde karakterize edilmiş olan kinurenin aminotransferazlar gibi temel enzimler, bu yol boyunca akışı düzenler.^[39] Alfa-aminoadipate aminotransferazı (AADAT) kodlayan insan geni de kinurenin metabolizmasında rol oynar ve bu biyokimyasal yolların karmaşıklığını daha da gösterir.^[40] Oksidatif stres, reaktif oksijen türleri üretimi ve antioksidan savunmalar arasındaki dengesizliği içeren depresif bozukluklara katkıda bulunan bir diğer kritik mekanizmadır.^[29] Örneğin, nöronlar ve astrositlerdeki süperoksit dismutaz-2 kappaB elementinin farklı transkripsiyonel kontrolü, oksidatif zorluklara karşı spesifik hücresel yanıtları vurgular.^[41] Mitokondriyal genlerdeki yaygın kalıtsal varyasyonlar, tip 2 diyabet veya ilgili glisemik özelliklerle ilişkiler açısından tutarlı bir şekilde zenginleştirilmemiş olsa da, mitokondriyal fonksiyon ve enerji metabolizmasının genel bütünlüğü, stres altında hücresel dayanıklılık için çok önemlidir.^[42]

Hücresel Stres Yanıtları ve Düzenleyici Mekanizmalar

Endoplazmik retikulum (ER) stresi gibi hücresel stres yanıtları, nörodejenerasyonda ve potansiyel olarak stresle ilişkili bozukluklarda rol oynayan temel mekanizmalardır.^[43] ER içinde yanlış katlanmış proteinlerin birikimi, katlanmamış protein yanıtını tetikler; bu yanıt, yüksek düzeyde düzenlenen adaptif bir yoldur ve eğer aşırı yüklenirse hücre ölümüne yol açabilir.^[44]Protein modifikasyonu ve yıkım yolları da hayati öneme sahiptir; buna örnek olarak, glutamat reseptör aktivasyonunun transkripsiyon faktörleriSp3 ve Sp4’ün kalpain aracılı yıkımına neden olması verilebilir.^[41] Gen regülasyonu, interferon bazlı tedaviden kaynaklanan depresyonla ilişkili ZNF354C varyantlarının tanımlanması da dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalarla sıkı bir şekilde kontrol edilir.^[25] POK transkripsiyonel baskılayıcıları da fonksiyonel düzenlemede rol oynar.^[45] Ayrıca, mikroRNA’lar ve bunların efektörleri, ruh halini değiştiren müdahalelerin seçici ve ortak uzun vadeli hedeflerini temsil eder ve bu da gen ekspresyon modülasyonundaki önemini gösterir.^[46] Mağaza ile çalışan kanalları oluşturmak için TRPC kanallarını heteromultimerize eden STIM1 gibi proteinler ve STIM1’i çoklu taşıyıcılara hedefleyen ortağı POST tarafından aracılık edilen kalsiyum sinyali, hücresel iletişim ve strese yanıt için çok önemli bir ağ oluşturur.^[47] Bu birbirine bağlı yollar, strese karşı fizyolojik ve patolojik yanıtların altında yatan karmaşık sistem düzeyindeki entegrasyonu göstermektedir.

Büyük Kohortlarda Yaygınlık ve Boylamsal Desenler

Popülasyon çalışmaları, stresle ilişkili bozuklukların yaygınlığını ve insidansını ve bunların çeşitli popülasyonlardaki korelasyonlarını kapsamlı bir şekilde araştırmıştır. Genellikle biyobanka verilerinden ve boylamsal tasarımlardan yararlanan geniş ölçekli kohort çalışmaları, bu durumların zamansal örüntülerine ilişkin kritik bilgiler sağlamaktadır. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) meta-analizleri, yaygın bir stresle ilişkili bozukluk olan geniş depresyon fenotipleriyle ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamıştır.^[48] Bu tür çalışmalar, Erasmus Üniversitesi Tıp Merkezi, Columbia Üniversitesi ve Helsinki Üniversitesi gibi kurumlardan katılımcılar da dahil olmak üzere çok sayıda Avrupa ve Amerikan kohortundan verileri bir araya getirerek istatistiksel gücü ve bulguların genellenebilirliğini artırmaktadır.^[48]Doğrudan bozukluk teşhislerinin ötesinde, büyük kohortlar ayrıca “nevrotizm”, “öznel iyi oluş” ve kendi bildirdiği stres seviyeleri (örn. “son 2 yılda hastalık/yaralanma/yas stresi yok”) gibi ilgili faktörleri de ölçerek popülasyon içindeki ruh sağlığı göstergelerinin kapsamlı bir görünümünü sunmaktadır.^[15] Daha ileri epidemiyolojik araştırmalar, bu bozuklukları etkileyen demografik ve sosyoekonomik faktörleri incelemektedir. Sıklıkla stresten etkilenen bir faktör olan uyku süresini inceleyen çalışmalar, 126.926 kişiyi içeren çoklu ataya dayalı bir analiz gibi geniş popülasyonlarda yapılmıştır.^[49] Şanghay’dan Reykjavik’e ve Amsterdam’dan New Orleans’a kadar uzanan popülasyonlardan elde edilen bu kapsamlı analizler, uyku düzenlerinin ve dolayısıyla potansiyel olarak stresle ilişkili sağlık sonuçlarının farklı demografik gruplar ve coğrafi bölgeler arasında nasıl değiştiğinin incelenmesine olanak tanımaktadır.^[49] Bu tür geniş ve çeşitli örneklerin kullanılması, sağlam epidemiyolojik ilişkileri belirlemek ve stresle ilişkili durumların popülasyon düzeyindeki yükünü anlamak için çok önemlidir.

Popülasyonlar Arası Karşılaştırmalar ve Köken-Spesifik Etkiler

Stresle ilişkili bozukluklara katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörleri anlamak, popülasyonlar arası karşılaştırmaları ve köken-spesifik etkilerin incelenmesini gerektirir. Çoklu kökenli genetik çalışmalar, belirli popülasyon grupları tarafından tabakalaşmış olabilecek lokusları ve etkileşimleri belirlemek için giderek daha fazla kullanılmaktadır. Örneğin, Çin, İzlanda ve çeşitli Avrupa ve Amerika bölgelerindekiler de dahil olmak üzere, farklı coğrafi konumlardan 126.000’den fazla kişiyi içeren çoklu kökenli bir uyku-SNP etkileşim analizi, etkileri uyku süresine bağlı olan lipid lokuslarını ortaya çıkarmıştır.^[49] Bu çalışma öncelikle lipid metabolizmasına odaklanmış olsa da, çoklu kökenli tasarımı ve geniş örneklem boyutu, stresle ilişkili fenotipleri ve bunların çeşitli atalara dayalı geçmişlerdeki genetik temellerini araştırmaya uygulanabilir metodolojiyi göstermektedir. Benzer şekilde, geniş depresyon fenotipleri için yapılan meta-analizler, Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki çok sayıda uluslararası kurum arasındaki işbirliklerini içermiştir ve bu da farklı popülasyonlarda geçerli olabilecek veya popülasyona özgü varyasyonları vurgulayabilecek genetik ilişkilerin daha geniş bir şekilde değerlendirilmesini sağlamıştır.^[48] Bu çabalar, araştırma bulgularının geniş çapta uygulanabilir olmasını sağlamak ve farklı etnik gruplardaki benzersiz genetik veya çevresel maruziyetler nedeniyle ortaya çıkabilecek sağlık eşitsizliklerini belirlemek için hayati öneme sahiptir.

Popülasyon Düzeyindeki Çalışmalarda Metodolojik Hususlar

Stresle ilişkili bozuklukların popülasyon düzeyinde sağlam bir şekilde anlaşılması, geniş ölçekli çalışma tasarımları ve titiz veri toplama dahil olmak üzere karmaşık metodolojik yaklaşımlara dayanır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve genellikle yüz binlerce bireyi içeren meta-analizler, depresyon veya ilgili risk faktörleri gibi karmaşık özelliklerle genetik ilişkileri belirlemede merkezi öneme sahiptir. Örneğin, geniş depresyon fenotipleri için yapılan analizler, ilişkilendirmeleri tespit etmek için artan istatistiksel güç sağlayarak, birden fazla büyük kohorttan elde edilen verileri toplamıştır.^[48]Bu tür çalışmalar genellikle, 16 Avrupa kohortunda lipid düzeyleri ve koroner kalp hastalığı riski üzerine yapılan çalışmalara katkıda bulunanlar gibi, iyi karakterize edilmiş popülasyon kohortlarından katılımcıları içerir ve bu da geniş ölçekli genetik epidemiyoloji için işbirlikçi altyapıyı gösterir.^[50]Bu çalışmalar, çeşitli popülasyonlardan örnekler alarak ve katkıda bulunan kohortlar arasında metodolojik olarak benzer tasarımlar kullanarak temsil yeteneğini ve genellenebilirliği dikkatlice değerlendirir. Örneğin, şizofreni üzerine yapılan araştırmalar, genel popülasyondan taranan kontrollerle desteklenen, Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü’nün depo tabanlı üç metodolojik olarak tutarlı çalışmasından elde edilen vakaları kullanmış ve sağlam ve karşılaştırılabilir bir veri seti sağlamıştır.^[51] Bu kapsamlı örneklem büyüklükleri ve çok merkezli işbirlikleri, ince etkileri tespit etme ve genellenebilirliği artırma gücünü artırırken, araştırmacılar ayrıca tutarlı fenotiplemenin önemini de kabul etmektedir; genellikle stres, nevrotizm veya uyku süresi gibi özellikler için kendi kendine bildirilen ölçümlere güvenmekte ve bu da dikkatli yorumlama gerektirmektedir.^[15]

Stresle İlişkili Bozukluk Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak stresle ilişkili bozukluğun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Ebeveynlerim sürekli stresli; ben de mi öyle olacağım?

Mutlaka değil, ancak daha yüksek bir yatkınlığınız olabilir. 5-HTT ve COMT gibi genlerdeki varyasyonlar da dahil olmak üzere genetik yapınız, vücudunuzun ve zihninizin strese nasıl tepki verdiğini etkileyebilir. Bununla birlikte, kendi yaşam deneyimleriniz ve bunlarla nasıl başa çıktığınız (gen-çevre etkileşimleri), stresle ilgili bir bozukluk geliştirip geliştirmemenizde önemli bir rol oynar.

2. Stres neden beni bu kadar endişelendiriyor da arkadaşım iyi?

Bunun nedeni muhtemelen genetik yapınızdaki farklılıklar ve bu genlerin çevrenizle nasıl etkileşime girdiğidir. Örneğin, 5-HTT geninin 5-HTTLPRbölgesindeki varyasyonlar, bazı kişileri yaşam stresinin etkisine karşı daha duyarlı hale getirebilir ve bu da farklı genetik varyantlara sahip diğerlerine kıyasla daha güçlü bir anksiyete tepkisine yol açabilir.

3. Sürekli iş stresim beni gerçekten fiziksel olarak hasta edebilir mi?

Evet, kesinlikle edebilir. Kronik stres sadece zihinsel değildir; çeşitli kronik fiziksel hastalıkların başlangıcını etkileyebilir. Genetik yatkınlığınız, devam eden stresli yaşam olaylarıyla birleştiğinde, zamanla fiziksel sağlık sorunları riskinizi artıran epigenetik değişiklikler de dahil olmak üzere biyolojik değişikliklere yol açabilir.

4. Kötü bir olaydan sonra, neden düşüncelerimle diğerlerinden daha fazla mücadele ediyorum?

Bireysel genetik yapınız, travmatik olaylardan nasıl etkilendiğinizi ve nasıl iyileştiğinizi önemli ölçüde etkileyebilir. Belirli genetik varyantlar, stres maruziyetinden sonra TSSB veya depresyon gibi durumların şiddetini ve başlangıcını modüle edebilir ve bu da bazı kişileri diğerlerinden daha kalıcı, müdahaleci düşüncelere veya duygusal disregülasyona karşı daha savunmasız hale getirebilir.

5. Stresli Hissederken Neden Odaklanmakta Zorlanıyorum?

Stres aslında beyninizin odaklanma ve karar verme gibi şeylerden sorumlu olan prefrontal kortikal bilişsel işlevini bozabilir. COMT gibi genlerdeki bazı genetik varyasyonlar, beyninizin strese nasıl tepki verdiğini etkileyebilir ve potansiyel olarak sizi bu bilişsel zorluklara karşı daha duyarlı hale getirebilir.

6. Ailemin geçmişi stres sorunları riskimi etkiler mi?

Evet, genetik kökeniniz rol oynayabilir. Japon ve Afrikalı Amerikalı kohortlar da dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda yapılan araştırmalar, psikolojik sıkıntı ve depresyonla ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamıştır. Bu popülasyona özgü genetik riskler, geçmişinizin benzersiz duyarlılığınızı ve strese nasıl tepki verdiğinizi etkileyebileceği anlamına gelir.

7. Günlük Alışkanlıklarım Stres Genlerimin Çalışma Şeklini Gerçekten Değiştirebilir mi?

Bir bakıma, evet! Çevreniz ve günlük alışkanlıklarınız, DNA dizisinin kendisini değiştirmeden genlerinizin nasıl ifade edildiğini değiştirebilen DNA metilasyonu gibi epigenetik değişikliklere neden olabilir. Bu, genleriniz değişmese de, strese yanıt olarak nasıl “açılıp kapandıkları”nın yaşam tarzınızdan etkilenebileceği anlamına gelir.

8. Kardeşim stresle iyi başa çıkıyor, ama ben başa çıkamıyorum. Neden bu farklılık?

Aynı aile içinde bile, bireysel genetik varyasyonlar ve benzersiz yaşam deneyimleri farklı stres tepkilerine yol açar. Siz ve kardeşiniz farklı gen kombinasyonları miras alırsınız ve bu ince farklılıklar, ayrı kişisel geçmişlerinizle birlikte, her birinizin strese ne kadar dayanıklı veya savunmasız olduğuna katkıda bulunur.

9. Ailemde varsa, stres bozukluklarını önlemek için bir şeyler yapabilir miyim?

Kesinlikle. Genlerinizi değiştiremezsiniz ancak genetik yatkınlıklarınızı anlamak, daha hedefli önlemeye olanak tanır. Stres yönetimi tekniklerine odaklanmak, destek aramak ve sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek, gen-çevre etkileşimlerini olumlu yönde etkileyebilir ve potansiyel olarak kalıtsal riskinizi azaltabilir.

10. Stresin duygusal olarak kontrolümü kaybetmeme neden olabileceği doğru mu?

Evet, stres kesinlikle duygusal olarak dengesiz hissetmeye katkıda bulunabilir. IL2RA genindeki rs6602398 gibi spesifik SNP’ler gibi genetik varyasyonlar, özellikle stresli deneyimlerle birleştiğinde, duygu düzenleme bozukluğu ile ilişkilendirilmiştir. Bu genetik faktörler, beyninizin baskı altında duyguları nasıl işlediğini ve yönettiğini etkileyebilir.

---

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.

Sorumluluk reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Renzaho, A.M., et al. “Stressful life events and the onset of chronic diseases among Australian adults: findings from a longitudinal survey.” BMC Public Health, vol. 19, no. 1, 2019, p. 1175.

[2] Otowa, T. “The First Pilot Genome-Wide Gene-Environment Study of Depression in the Japanese Population.” PLoS One, vol. 11, no. 8, 2016, e0161211. PMID: 27529621.

[3] Brown, G.W., and T.O. Harris. “Depression and the serotonin transporter 5-HTTLPR polymorphism: a review and a hypothesis concerning gene-environment interaction.” J Affect Disord, vol. 111, no. 1, 2008, pp. 1-12.

[4] Slifstein, M., et al. “COMT genotype predicts cortical-limbic D1 receptor availability measured with [11C]NNC112 and PET.” Mol Psychiatry, vol. 13, no. 9, 2008, pp. 821-823.

[5] Hains, A.B., and A.F. Arnsten. “Molecular mechanisms of stress-induced prefrontal cortical impairment: implications for mental illness.” Learn Mem, vol. 15, no. 8, 2008, pp. 551-564.

[6] Powers, A. “A Genome-Wide Association Study of Emotion Dysregulation: Evidence for Interleukin 2 Receptor Alpha.” J Psychiatr Res, vol. 84, 2017, pp. 119-126. PMID: 27643478.

[7] Demirkan, A. “Somatic, Positive and Negative Domains of the Center for Epidemiological Studies Depression (CES-D) Scale: A Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies.” Psychol Med, vol. 46, no. 10, 2016, pp. 2095-2108. PMID: 26997408.

[8] Nicodemus, K.K., et al. “Evidence for statistical epistasis between catechol-O-methyltransferase (COMT) and polymorphisms in RGS4, G72 (DAOA), GRM3, and DISC1: influence on risk of schizophrenia.”Hum Genet, vol. 120, no. 6, 2007, pp. 889-906.

[9] Koshimizu, H., et al. “Genome-wide association study identifies a novel locus associated with psychological distress in the Japanese population.” Transl Psychiatry, vol. 9, no. 1, 2019, p. 38.

[10] Wray, N. R., et al. “Genome-wide association study of major depressive disorder: new results, meta-analysis, and lessons learned.”Molecular Psychiatry, vol. 16, no. 4, 2011, pp. 367-78.

[11] Aberg, K. A., et al. “A comprehensive family-based replication study of schizophrenia genes.”JAMA Psychiatry, vol. 70, no. 9, 2013, pp. 883-90.

[12] Benjamin EJ et al. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. PMID: 17903293

[13] Chen, C. et al. CPNE3 moderates the association between anxiety and working memory.Sci Rep (2021).

[14] Fontanillas, P. et al. Genome-wide association study of pain sensitivity assessed by questionnaire and the cold pressor test.Pain (2022).

[15] Clifford, R. E. et al. Genetic architecture distinguishes tinnitus from hearing loss. Nat Commun (2024).

[16] Choe, E. K. et al. Leveraging deep phenotyping from health check-up cohort with 10,000 Korean individuals for phenome-wide association study of 136 traits. Sci Rep (2022).

[17] Melroy-Greif, W. E. “Genome-Wide Association Study of Post-Traumatic Stress Disorder in Two High-Risk Populations.” Twin Res Hum Genet, 2017, PMID: 28262088.

[18] McGrath, L. M. “Genetic Predictors of Risk and Resilience in Psychiatric Disorders: A Cross-Disorder Genome-Wide Association Study of Functional Impairment in Major Depressive Disorder, Bipolar Disorder, and Schizophrenia.”Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, vol. 162B, no. 8, 2013, pp. 883-894. PMID: 24039173.

[19] Potkin, S. G. “A Genome-Wide Association Study of Schizophrenia Using Brain Activation as a Quantitative Phenotype.”Schizophr Bull, vol. 35, no. 5, 2009, pp. 993-1000. PMID: 19023125.

[20] Jabbi, M. et al. “Convergent Genetic Modulation of the Endocrine Stress Response Involves Polymorphic Variations of 5-HTT, COMT and MAOA.” Mol Psychiatry, vol. 12, no. 5, 2007, pp. 483-490.

[21] Arnsten, A.F., and P.S. Goldman-Rakic. “Noise stress impairs prefrontal cortical cognitive function in monkeys: evidence for.”J Neurosci, vol. 28, no. 32, 2008, pp. 8178-8188.

[22] Kessler, Ronald C., C. G. Davis, and Kenneth S. Kendler. “Childhood adversity and adult psychiatric disorder in the US.”

[23] Caspi, A., et al. “Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.” Science, vol. 301, no. 5631, 2003, pp. 386-389.

[24] Risch, Neil, et al. “Interaction between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), stressful life events, and risk of depression a meta-analysis.” JAMA, vol. 301, 2009, pp. 2462–2471.

[25] Matsunami, K et al. “Genome-Wide Association Study Identifies ZNF354C Variants Associated with Depression from Interferon-Based Therapy for Chronic Hepatitis C.”PLoS One, 2016.

[26] Fabbri, Chiara, Federico D. Perlis, David W. Craig, et al. “New insights into the pharmacogenomics of antidepressant response from the GENDEP and STAR*D studies: rare variant analysis and high-density imputation.” *Pharmacogenomics J.* 2018; PMID: 29160301.

[27] Rosenblat, JD et al. “Inflamed moods: a review of the interactions between inflammation and mood disorders.” Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2014.

[28] Trendelenburg, Ullrich, and K. H. Graefe. “Supersensitivity to catecholamines after impairment of extraneuronal uptake or catechol-O-methyl transferase.” Federation Proceedings. 1975;34:1971–1974.

[29] Michel, T. M., D. Pulschen, and J. Thome. “The role of oxidative stress in depressive disorders.” Current phar-.

[30] Vamos, E et al. “The role of kynurenines in disorders of the central nervous system: possibilities for neuroprotection.” J Neurol Sci, 2009.

[31] Stokes, P. E. “The potential role of excessive cortisol induced by HPA hyperfunction in the pathogenesis of depression.”European neuropsychopharmacology: the journal of the European College of Neurop-.

[32] Pilc, A et al. “Mood disorders: Regulation by metabotropic glutamate receptors.”Biochemical Pharmacology, 2008.

[33] Gelernter, J et al. “Genome-wide association study of nicotine dependence in American populations: identification of novel risk loci in both African-Americans and European-Americans.” Biol Psychiatry, 2015.

[34] Sakamoto, K et al. “CREB: a multifaceted regulator of neuronal plasticity and protection.” J Neurochem, 2011.

[35] Schiepers, O. J. G., M. C. Wichers, and M. Maes. “Cytokines and major depression.” Progress in neuro-psychophar-.

[36] Iwata, M et al. “The inflammasome: pathways linking psychological stress, depression, and systemic illnesses.” Brain Behav Immun, 2013.

[37] Singh, B et al. “Role of C-reactive protein in schizophrenia: an overview.”Psychiatry Res, 2014.

[38] de Souza, FR et al. “Association of kynurenine aminotransferase II gene C401T polymorphism with immune response in patients with meningitis.”BMC Med Genet, 2010.

[39] Han, Q et al. “Structure, expression, and function of kynurenine aminotransferases in human and rodent brains.”Cell Mol Life Sci, 2009.

[40] Goh, DL et al. “Characterization of the human gene encoding alpha-aminoadipate aminotransferase (AADAT).” Mol Genet Metab, 2002.

[41] Mao, X et al. “Differential transcriptional control of the superoxide dismutase-2 kappaB element in neurons and astrocytes.” J Biol Chem, 2006.

[42] Segre, AV et al. “Common inherited variation in mitochondrial genes is not enriched for associations with type 2 diabetes or related glycemic traits.” PLoS Genet, 2010.

[43] Rao, RV et al. “Misfolded proteins, endoplasmic reticulum stress and neurodegeneration.” Curr Opin Cell Biol, 2004.

[44] Ryu, EJ et al. “Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in cellular models of Parkinson’s disease.”J Neurosci, 2002.

[45] Costoya, JA. “Functional analysis of the role of POK transcriptional repressors.” Briefings in functional.

[46] Zhou, R et al. “Evidence for Selective microRNAs and their Effectors as Common Long-Term Targets for the Actions of Mood.”

[47] Yuan, J. P., W. Zeng, G. N. Huang, et al. “STIM1 heteromultimerizes TRPC channels to determine their function as store-operated channels.” Nat Cell Biol. 2007; 9(6):636–645.

[48] Direk, N., et al. “An Analysis of Two Genome-wide Association Meta-analyses Identifies a New Locus for Broad Depression Phenotype.” Biol Psychiatry, vol. 82, no. 2, 2017, pp. 116-124.

[49] Noordam, R., et al. “Multi-ancestry sleep-by-SNP interaction analysis in 126,926 individuals reveals lipid loci stratified by sleep duration.” Nat Commun, vol. 10, no. 1, 2019, p. 5129.

[50] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2008, pp. 47-55.

[51] Shi, J., et al. “Common variants on chromosome 6p22.1 are associated with schizophrenia.”Nature, vol. 460, no. 7256, 2009, pp. 753-757.