Şaşılık
Giriş
Strabismus, halk arasında 'şaşılık' veya 'çapraz gözler' olarak bilinen, gözlerin anormal hizalanması ile karakterize bir durumdur. Bu hizalanma bozukluğu, her iki gözün aynı anda tek bir noktaya odaklanmasını engelleyerek binoküler görme kaybına yol açar.[1] Sapma açısının tüm bakış pozisyonlarında sabit kaldığı konkomitan strabismus, sıklıkla erken çocukluk döneminde ortaya çıkar ve görsel sistemin nörogelişimsel bir bozukluğu olarak kabul edilir. Yakınsak (ezotropya), ıraksak (ekzotropya) veya daha az yaygın olarak dikey hizalanma bozukluğu şeklinde görülebilir. Strabismus genellikle, düzeltici lenslerle hemen düzeltilemeyen ve altta yatan oküler patolojisi olmayan, bir veya her iki gözde görme keskinliğinde azalma olan ambliyopi ile ilişkilidir. Bu durum, göz sapmasının doğrudan bir sonucu olarak veya gözler arasındaki altta yatan görme farkı (anizometropi veya tek taraflı katarakt gibi) şaşılığa yol açtığında meydana gelebilir.[1] Prematürite, annenin sigara içmesi ve gebelik sırasında annenin sağlığının bozuk olması dahil olmak üzere birçok prenatal ve erken yaşam çevresel faktörü ile erken çocukluk dönemindeki yüksek hipermetropik refraksiyon kusurunun strabismus geliştirme riskini artırdığı bilinmektedir.[1]
Biyolojik Temel
Şaşılığın biyolojik temeli, hem genetik hem de çevresel faktörleri içeren karmaşık bir yapıya sahiptir. Çalışmalar, bazı nadir, monogenik alt tiplerin 7p22.1 (STBMS1) gibi belirli lokuslarla bağlantılı olduğu karmaşık bir kalıtım paterni göstermiştir. Ayrıca, sıklıkla zihinsel engellilikle birlikte görülen Mietens–Weber sendromu ve Lamb–Shaffer sendromu gibi çeşitli nadir sendromların da bir özelliğidir.[1] Son dönemde yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sendromik olmayan şaşılık riskine katkıda bulunan yaygın genetik polimorfizmleri tanımlamıştır. Bu tür bir çalışma, 21. kromozomdaki WRB geninin ilk intronunda bir lokus tanımlamış, rs2244352'ı anahtar varyant olarak belirlemiştir. Daha yakın zamanda yapılan araştırmalar, 17q25.3 kromozomundaki NPLOC4–TSPAN10–PDE6G gen kümesi içinde yaygın olarak bulunan bir genetik varyantın şaşılıkla önemli ölçüde ilişkili olduğunu ve rs75078292'in öncü varyant olarak tanımlandığını vurgulamıştır. Bu ilişki, en iyi resesif bir kalıtım modeli ile açıklanmaktadır. Bu lokustaki genetik etkinin kırılma kusurundan bağımsız olduğu ve ambliyopiden minimum düzeyde etkilendiği görülmektedir.[1] Bu küme içerisinde, aday nedensel varyantlar arasında TSPAN10 geninde bir C177Y amino asit sübstitüsyonuna neden olan rs6420484 ve TSPAN10'da çerçeve kaymasına neden olduğu öngörülen 4 baz çifti (bp) delesyonu olan rs397693108 bulunmaktadır. Bu varyantlar, beyin dokularında TSPAN10 gen ekspresyonunun azalmasıyla ilişkilendirilmiş ve bitişik PDE6G ve ARL16 genleri için eQTL etkileri de gözlemlenmiştir. Fonksiyonel çalışmalar, fare retinasında TSPAN10'un kon fotoreseptörlerde, NPLOC4'ün ON-kon bipolar hücrelerde ve PDE6G'nin hem çubuk hem de kon fotoreseptörlerde eksprese edildiğini düşündürmektedir.[1]
Klinik Önemi
Şaşılık, sıklıkla çocukluk çağında başlayan ve genellikle tek gözde görülen görme bozukluğuna yol açan, klinik olarak önemli bir durumdur. UK Biobank gibi büyük ölçekli popülasyon çalışmaları, kendi bildirimine dayalı şaşılık prevalansını yaklaşık %2,0 olarak bildirmiştir. 17q25.3 üzerinde tanımlanan ve NPLOC4–TSPAN10–PDE6G kümesini kapsayan genetik lokus, yaklaşık %8,4'lük bir popülasyona atfedilebilir riske sahiptir ve bu, yatkınlık kazandırmadaki önemli rolünü göstermektedir. Bu lokusun şaşılık ile ilişkisi, klinisyen tarafından teşhis edilmiş çocuk kohortlarında bağımsız olarak doğrulanmıştır.[1]
Sosyal Önem
Doğrudan klinik etkilerinin ötesinde, şaşılık, özellikle kalıcı görme bozukluğuna yol açtığında veya gözle görülür olduğunda, yaşam kalitesini, eğitim başarısını ve psikolojik iyilik halini etkileyerek önemli sosyal öneme sahip olabilir. Erken tanı ve müdahale, görsel sonuçları iyileştirmek ve potansiyel sosyal zorlukları hafifletmek için çok önemlidir. Şaşılığın yaygın polimorfizmler dahil olmak üzere genetik temellerini anlamak, nedensel mekanizmalarına yönelik araştırmalar için yeni yollar açmakta, potansiyel olarak geliştirilmiş tanı araçlarına, hedefe yönelik müdahalelere ve önleyici stratejilere yol açabilir.[1]
Fenotipik ve Metodolojik Hususlar
Bu çalışmanın temel sınırlılığı, UK Biobank kohortunda kendi bildirdiği şaşılığa dayanmasından kaynaklanmaktadır; bu durum, klinisyen tarafından teşhis edilen fenotiplere kıyasla yanlış sınıflandırma yanlılığına yol açabilir. Araştırmacılar, olgular arasında ambliyopi, anizometropi ve asimetrik görme keskinliği gibi komorbid özelliklerin önemli ölçüde zenginleşmesini göstererek ve bu ilişkiyi klinisyen tarafından teşhis edilmiş bir pediatrik kohortta tekrarlayarak kendi bildirimlerini doğrulamış olsalar da, "çocukluktan beri şaşılık veya gözde kayma" şeklindeki geniş tanım, şaşılığın heterojen formlarını kapsayabilir.[1] Bu geniş fenotipleme, başka bir çalışmada daha önce non-akomodatif ezotropi ile ilişkilendirilmiş bir varyantla ilişki bulunmamasıyla kanıtlandığı üzere, belirli şaşılık alt tiplerine özgü genetik varyantları gizleyebilir.[1] Dahası, keşif örneklemindeki oldukça dengesiz vaka-kontrol oranı (1345 vaka ve 65.349 kontrol), Firth yanlılık düzeltmeli lojistik regresyon kullanılarak ele alınmış olsa da, hala istatistiksel zorluklar yaratabilir ve potansiyel olarak etki büyüklüğü tahminlerini etkileyebilir.[1]
Genellenebilirlik ve Genetik Mimari
Çalışmanın bulguları, çoğunlukla UK Biobank'tan gelen Beyaz İngiliz kökenli bir popülasyona dayanmaktadır; bu durum, tanımlanan genetik ilişkilerin diğer etnik veya köken gruplarına genellenebilirliğini sınırlamaktadır. Öncü varyant için allel frekansları çeşitli köken gruplarında sunulmuş olsa da, değişkenlik olduğunu düşündürse de, mevcut ince haritalama çabaları yaklaşık 20 yüksek derecede bağlantılı varyant arasında kesin nedensel varyantı belirleyememiştir; bu da Avrupa dışı popülasyonlarda yapılacak gelecekteki çalışmaların, nedensel varyant tanımlaması için daha yüksek çözünürlük sunabileceğini göstermektedir.[1] Ayrıca, önemli bir lokus tanımlanmış olsa da, şaşılık karmaşık bir özelliktir ve muhtemelen birden fazla genetik ve çevresel katkıda bulunan faktöre sahiptir. Tek bir lokusun keşfi, güçlü ilişkisine (OR ≈ 1.4–1.8) rağmen, şaşılık için genetik mimarinin ve "eksik kalıtımın" önemli bir kısmının açıklanamamış durumda kaldığını ima etmektedir.
Keşfedilmemiş Çevresel Faktörler ve Fonksiyonel Mekanizmalar
Çalışmada, karıştırıcı faktörleri azaltmak amacıyla yaş, cinsiyet, refraktif kusur ve genetik ana bileşenler dahil olmak üzere birkaç kovaryant için düzeltme yapılmasına rağmen, diğer çevresel veya gen-çevre etkileşimi faktörlerinin potansiyel etkisi kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir. Townsend Yoksunluk İndeksi ile ölçülen sosyoekonomik konum, vakalar ve kontroller arasında yalnızca mütevazı bir fark göstermiştir, ancak diğer yaşam tarzı veya gelişimsel maruziyetler şaşılık etiyolojisinde önemli bir rol oynayabilir.[1] Ayrıca, çalışma ilişkili lokusun fonksiyonel etkisi için eQTL analizi aracılığıyla güçlü kanıtlar sunarken, sinir dokusunda TSPAN10 ve testiste PDE6G ekspresyonunun azaldığını göstererek[1] bu bulgular daha fazla doğrulamaya ihtiyaç duymaktadır. Şaşılık gelişimi için ilgili dokular olan göz dışı kas, retina ve görsel korteks gibi dokular, gen ekspresyon analizi için kullanılan GTEx konsorsiyum verilerine dahil edilmemiştir.[1] Bu nedenle, gelecekteki fonksiyonel çalışmalar, bu lokustaki genlerin çocukluk döneminde görsel sistemin görsel deneyime verdiği tepkiyi nasıl etkilediğine dair kesin mekanizmaları açıklamak için çok önemlidir ve bu, önemli bir bilgi eksikliğini temsil etmektedir.
Varyantlar
Gözlerin yanlış hizalanmasıyla karakterize bir durum olan şaşılığın karmaşık etiyolojisine katkıda bulunan faktörler olarak birkaç lokustaki genetik varyasyonlar tanımlanmıştır. Bunlar arasında, NPLOC4 geni ve ilişkili varyantı rs75078292, şaşılık ile anlamlı bir ilişki göstermiştir. NPLOC4 geni, ubikuitin bağımlı protein katabolizmasında ve endoplazmik retikulum ile Golgi aygıtının organizasyonunda görevli bir ubikuitin tanıma faktörü olan bir NPL4 homoloğunu kodlar.[1] Araştırmalar, rs75078292'in şaşılık ile güçlü bir şekilde bağlantılı bir gen kümesi içinde, resesif kalıtım modeli altında işleyen ve önemli bir risk artışı öneren bir odds oranı ile önde gelen bir varyant olduğunu göstermektedir.[1] rs7405453 ile mükemmel bağlantı dengesizliğinde olan bu varyant, makula kalınlığı ve miyopi ile de ilişkilendirilmiş olup, bu durum, refraksiyon kusuru ve ambliyopiden bağımsız olarak, daha geniş oküler gelişim ve fonksiyon üzerindeki etkisini düşündürmektedir.[2] NPLOC4 proteini ayrıca, retinadaki ON bipolar hücreleri için bir belirteç olan G Protein alt birimi alfa O1 (G0alfa) ile birlikte lokalize olur ve görsel girdi ile göz hareketi kontrolü için kritik olan retinal işlemedeki potansiyel bir rolü işaret etmektedir.[1] Kodlamayan ve psödogen bölgelerdeki diğer varyantlar, örneğin MIR548A1HG: rs375475939 ve AGGF1P8 - FRG2HP: rs34349606, gen ekspresyonunu modüle ederek şaşılık üzerindeki etkilerini gösterebilir. MIR548A1HG, mikroRNA-548a-1'i barındıran uzun bir kodlamayan RNA'dır ve bu tür bölgelerdeki varyasyonlar, bu düzenleyici RNA'ların üretimini veya aktivitesini etkileyerek, oküler gelişim veya göz hizalamasını kontrol eden nörolojik yollar için kritik olan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir. AGGF1P8 ve FRG2HP gibi psödogenler, genellikle genlerin işlevsel olmayan kopyalarıdır, ancak içlerindeki varyantlar bazen işlevsel benzerlerinin ekspresyonunu etkileyebilir veya düzenleyici elementler olarak işlev görerek göz koordinasyonu için hayati olan hücresel süreçleri potansiyel olarak etkileyebilir.[1] Bu tür düzenleyici değişiklikler, oküler kasların, sinirlerin veya görsel işleme merkezlerinin gelişimini ince bir şekilde değiştirebilir ve şaşılığın karakteristik yanlış hizalanmasına katkıda bulunabilir.
Temel hücresel ve metabolik süreçlerde yer alan genlerdeki varyantlar, örneğin PHKB: rs116923583, ABCC11: rs17744237 ve DNAH5: rs116105203, şaşılık yatkınlığında da rol oynayabilir. PHKB, özellikle kaslarda glikojen metabolizması ve enerji temini için kritik bir enzim olan fosforilaz kinazın bir alt birimini kodlar. PHKB varyantlarından kaynaklanan kas enerjisi veya fonksiyonundaki değişiklikler, göz hareketinden sorumlu ekstraoküler kasları doğrudan etkileyebilir. ABCC11 bir taşıyıcı proteini kodlar ve varyantlar, hücresel taşımayı veya detoksifikasyonu etkileyerek oküler dokulardaki hücresel ortamı dolaylı olarak etkileyebilir.[1] Ayrıca, DNAH5, silyaların düzgün işlevi için hayati öneme sahiptir ve öncelikli olarak siliyer diskinezi'deki rolüyle bilinse de, siliyer mekanizmalar hücresel sinyalizasyon ve gelişimde geniş çapta yer alır; bu durum, DNAH5 varyantlarının normal göz hizalaması için gerekli gelişimsel yolları etkileyebileceğini düşündürmektedir.[1] Son olarak, birkaç varyant kritik nöronal ve gelişimsel yollarda rol oynamaktadır. ADARB2 ve LINC00200 yakınında bulunan rs117636134, sinir sistemi gelişimi ve işlevi için kritik olan, ADARB2 aracılığıyla yürütülen RNA düzenleme süreçlerini etkileyebilir. Değişmiş RNA düzenlemesi, göz hareketlerini kontrol eden sinir devrelerinde işlevsiz proteinlere yol açabilir. RGS3: rs72765667, nöronal iletişim ve hücre büyümesi için temel bir süreç olan G-protein kenetli reseptör sinyalizasyonunun düzenlenmesinde rol oynar ve koordineli göz hareketleri için gerekli hassas sinirsel kontrol üzerinde etkileri vardır.[1] Benzer şekilde, EXOC2: rs186974323, vezikül trafiği ve sinaps oluşumu için gerekli olan ekzosist kompleksinin bir parçasıdır; bu süreçler görsel sistemdeki sinirsel bağlantıların kurulması ve sürdürülmesi için kritiktir.[1] Son olarak, CSMD1: rs141951718, beyinde yüksek oranda eksprese edilen, kompleman düzenlemesi ve sinaps olgunlaşmasında rol oynayan bir proteini kodlar. CSMD1'deki varyasyonlar, sinaptik plastisiteyi ve gelişimi bozarak, binoküler görme için gerekli sinirsel koordinasyonu doğrudan etkileyebilir ve şaşılığı önleyebilir.[1]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs375475939 | MIR548A1HG | strabismus |
| rs116923583 | PHKB | strabismus |
| rs75078292 | NPLOC4 | strabismus |
| rs34349606 | AGGF1P8 - FRG2HP | strabismus |
| rs17744237 | ABCC11 | strabismus |
| rs117636134 | ADARB2, LINC00200 | strabismus |
| rs116105203 | DNAH5 | strabismus |
| rs72765677 | RGS3 - C14orf119P1 | strabismus |
| rs186974323 | EXOC2 - LINC01622 | strabismus |
| rs141951718 | CSMD1 | strabismus |
Tanım ve Temel Terminoloji
Şaşılık, binoküler görme kaybına yol açan gözlerin anormal hizalanması olarak kesin olarak tanımlanır. Bu durum, halk arasında yaygın olarak "şaşılık" veya "göz kayması" gibi terimlerle anılır.[1] Yaygın bir formu olan konkomitan şaşılık, tüm bakış pozisyonlarında sabit bir oküler deviasyon açısı ile karakterizedir ve genellikle erken çocukluk döneminde ortaya çıkarak görsel sistemin nörogelişimsel bir bozukluğu olarak tanınır.[1] Şaşılığın varlığı, sıklıkla diğer oküler durumlarla ilişkilidir; bunlar arasında ambliyopi (gözlükle düzeltilemeyen zayıf görme nedeniyle sıklıkla "tembel göz" olarak adlandırılır), anizometropi (iki göz arasındaki kırma kusurunda önemli bir fark) ve hipermetropi (uzağı iyi görme) bulunmaktadır.[1]
Sınıflandırma ve Alt Tipler
Şaşılığın sınıflandırılması, esas olarak gözdeki yanlış hizalamanın yönüne göre türleri ayırt eder. Konkomitan şaşılık, en sık olarak gözün içe döndüğü (konverjan) ezotropi ya da gözün dışa döndüğü (diverjan) ekzotropi olarak kategorize edilir.[1] Yatay sapmalar en yaygın olmakla birlikte, dikey yanlış hizalama da birincil bir sapma olarak veya ezotropi ya da ekzotropi ile birlikte görülebilir.[1] Bu sınıflandırmalar içinde klinisyenler, her iki göz açıkken normal görüş koşullarında sürekli görülebilen "manifest şaşılık" ile binoküler görme kesintiye uğradığında belirginleşen "latent sapmalar" veya foriler arasında ayrım yaparlar.[1] Ayrıca şaşılık, daha geniş nosolojik sistemlerin bir parçası olabilir; sıklıkla entelektüel yetersizliğin yanı sıra çeşitli nadir sendromların bir özelliği olarak veya nadir, monogenik bir alt tip olarak bulunabilir.[1]
Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları
Şaşılığın tanısı ve ölçümü tipik olarak belirli klinik kriterler ve standartlaştırılmış yaklaşımlar içerir. Gözlerin yanlış hizalanması, eş zamanlı prizma örtme testi ve alternatif prizma örtme testi gibi testler kullanılarak, hem yakından (33 cm) hem de uzaktan (6 m), düzeltici lenslerle ve lenssiz olarak ölçülür.[1] Deviasyonun büyüklüğü prizma diyoptri (pd) cinsinden ölçülür; aralıklı veya dekompanse vakaları yakalamak için büyük latent deviasyonlar, konverjan deviasyonlar için 10 pd'den büyük ve diverjan deviasyonlar için 15 pd'den büyük olarak operasyonel olarak tanımlanmıştır.[1] Büyük ölçekli araştırma çalışmalarında, şaşılık öz bildirim yoluyla değerlendirilebilir; burada katılımcılar gözlük veya kontakt lens takma nedeni olarak "çocukluktan beri bir gözde şaşılık veya kayma" olduğunu belirtirler.[1] Bu tür öz bildirime dayalı fenotiplerin geçerliliği, ambliyopi, anizometropi ve asimetrik görme keskinliği gibi ilişkili durumların prevalansının analizi ve klinisyen tarafından teşhis edilmiş şaşılığı olan kohortlarda replikasyon yoluyla sıklıkla doğrulanır.[1]
Klinik Bulgular ve İlişkili Oküler Durumlar
Şaşılık, yaygın olarak bir gözde "kayma" veya "dönüklük" olarak adlandırılır, gözlerin aynı yöne bakmadığı oküler yanlış hizalanma ile karakterizedir.[1] Bu durum, genellikle konverjan (ezotropya) veya diverjan (ekzotropya) olan konkomitan şaşılık olarak ortaya çıkabilir; ancak vertikal yanlış hizalanma, hem primer bir sapma olarak hem de horizontal sapmalarla birlikte görülebilir.[1] Klinik fenotipler, normal binoküler görüntüleme sırasında görülebilen belirgin şaşılıktan, 10 prizma diyoptriden (pd) büyük ezoforya veya 15 pd'den büyük ekzoforya gibi büyük latent sapmalara (foriler) kadar uzanır ve bu durumlar aralıklı veya dekompanse vakaları yakalamada daha olasıdır.[1] Bu klinik tablolar sıklıkla çocukluk çağında başlayan, tipik olarak tek gözde görülen görme bozukluğu ile ilişkilidir.
Şaşılık için önemli bir tanısal korelasyon, gözlüklerle düzeltilemeyen ve başka bir oküler patoloji olmaksızın bir veya iki gözde düşük görme keskinliği olarak tanımlanan ambliyopi ile sık ilişkisidir.[1] Kendi bildirdiği şaşılığı olan bireyler, kontrollere kıyasla kendi bildirdiği ambliyopinin 11,3 kat daha yüksek prevalansını göstermektedir.[1] Bir diğer yaygın komorbidite, iki göz arasındaki kırılma gücünün önemli ölçüde farklılık gösterdiği anizometropidir; şaşılık vakaları 1,00 diyoptri (D) veya daha fazla anizometropinin 2,5 kat daha yüksek prevalansını göstermektedir.[1] Ayrıca, şaşılık vakaları genellikle daha hipermetropik bir kırılma kusuru (medyan +2,46 D, kontrollere kıyasla +0,21 D) ve gözlük veya kontakt lens kullanmaya başlama yaşının belirgin şekilde daha erken olması (tipik olarak ≤7 yaş) ile ortaya çıkar.[1] Asimetrik görme keskinliği (GK farkı ≥ 0,2 logMAR) dahil olmak üzere bu komorbiditelerin varlığı, kendi bildirdiği şaşılık fenotiplerinin geçerliliğini güçlü bir şekilde desteklemektedir.[1]
Ölçüm ve Tanı Yaklaşımları
Şaşılığın değerlendirilmesi, oküler yanlış hizalanmayı karakterize etmek için hem sübjektif raporları hem de objektif klinik ölçümleri içerir. Genellikle gözlük takma nedeni olarak "çocukluktan beri gözde şaşılık veya kayma" olup olmadığını soran anketler aracılığıyla toplanan şaşılığın öz bildirimi, geniş popülasyon çalışmalarında başlangıç tanısal gösterge olarak hizmet eder.[1] Bu öz bildirimleri doğrulamak için araştırmacılar, öz bildirilen vakalarda önemli ölçüde aşırı temsil edilen ambliyopi, anizometropi ve asimetrik görme keskinliği gibi ilişkili oküler özelliklerin eşzamanlılığını analiz ederler.[1] Klinik olarak, oküler yanlış hizalanma, hem yakın (33 cm) hem de uzak (6 m) mesafede, takılıysa düzeltici lenslerle ve lenssiz olarak uygulanan eşzamanlı prizma örtme testi ve alternatif prizma örtme testi kullanılarak hassas bir şekilde nicelendirilir.[1] Bu objektif ölçüm yaklaşımları, şaşılığın manifest (normal görüşte mevcut) olarak sınıflandırılmasına ve sapmanın prizma diyoptrisi (pd) cinsinden nicelendirilmesine olanak tanır.[1] Yatay sapmalar, ezotropi (konverjan) veya ekzotropi (diverjan) olarak kategorize edilir ve önemli latent sapmaları tanımlamak için belirli eşikler (örn. ezofori için >10 pd, ekzofori için >15 pd) kullanılır.[1] Refraktif kusur otorefraksiyon kullanılarak ölçülür ve anizometropi gibi durumlar, gözler arasındaki küresel eşdeğer refraktif kusur farkıyla nicelendirilir.[1] Görme keskinliği değerlendirilir ve gözler arasında karşılaştırılır; ≥0,2 logMAR farkı önemli asimetriyi gösterir.[1] Bu tür kapsamlı ölçümler, doğru tanı, fenotip karakterizasyonu ve gerçek şaşılık vakalarını kontrollerden ayırmak için kritik öneme sahiptir; bu durum, klinisyen tarafından teşhis edilmiş çocuk kohortlarında genetik ilişkilendirmelerin replikasyonu ile gösterilmiştir.[1]
Değişkenlik ve Fenotipik Çeşitlilik
Şaşılık, yaş, refraktif durum ve spesifik deviasyon tipi gibi faktörlerden etkilenerek sunumunda önemli ölçüde değişkenlik ve heterojenite gösterir. Konkomitan şaşılık genel olarak ezotropi ve ekzotropi olarak kategorize edilirken, kesin başlangıç yaşı ve spesifik tipi tüm değerlendirme yöntemlerinde her zaman belirlenemez; bu durum, çeşitli alt tipleri kapsayan geniş bir "kendi bildirdiği şaşılık" fenotipine yol açar.[1] Örneğin, genetik varyantların şaşılık ile ilişkisi refraktif duruma göre farklılık gösterebilir; hipermetrop bireylerde güçlü bir ilişki (OR=1.64) ve emmetroplarda belirgin bir ilişki (OR=1.88) gösterirken, miyop bireylerde daha zayıf bir ilişki (OR=1.11) görülmektedir.[1] Bu durum, şaşılığın genetik temelleri ve klinik belirtilerinin farklı refraktif profiller arasında önemli ölçüde değişebileceğini düşündürmektedir.
Ayrıca, klinik görünüm bireyler arası farklılıklar gösterebilir; bazı vakalar ağırlıklı olarak ezotropi olarak, diğerleri ise ekzotropi olarak ortaya çıkarken, ikincisi bazen ezotropi için daha önceki cerrahi düzeltmenin bir sonucu olabilir.[1] Gözlük gereksiniminin erken başlangıç yaşı (vakalar arasında ortanca 5 yaşa karşılık, kontrol grubunda daha ileri yaş) ve sıklıkla ilişkili çocukluk çağı başlangıçlı görme bozukluğu, tanısal önemindeki yaşa bağlı örüntüleri vurgulamaktadır.[1] Yatay deviasyonlar en yaygın olsa da, vertikal yanlış hizalama ya primer olarak ya da yatay deviasyonlarla kombinasyon halinde görülebilir ve fenotipik çeşitliliğe katkıda bulunur.[1] Bu değişkenliği anlamak, doğru tanı ve tedavi stratejilerini kişiselleştirmek için kritik öneme sahiptir.
Genetik Yatkınlık
Strabismus (şaşılık), hem yaygın hem de nadir kalıtsal varyantların bireyin yatkınlığına katkıda bulunduğu, önemli bir genetik bileşene sahip karmaşık bir özellik olarak kabul edilmektedir. Dikkate değer bir keşif, kromozom 17q25.3 üzerindeki NPLOC4-TSPAN10-PDE6G gen kümesi içinde yer alan, yaygın olarak görülen bir genetik varyant olan rs75078292'ı içermektedir.[1] Bu varyantın popülasyona atfedilebilir riski yaklaşık %8,4 olup, strabismusa yatkınlık kazandırmadaki önemli rolünü göstermektedir.[1] Bu spesifik lokus için kalıtım paterni, minor allel için homozigot olan bireylerin durumu geliştirme riskinin önemli ölçüde arttığı resesif bir modelle en iyi şekilde açıklanmaktadır.[1] Bu gen kümesi üzerinde yapılan ileri araştırmalar, TSPAN10 geninde C177Y sübstitüsyonuna neden olan rs6420484 ve TSPAN10'da çerçeve kaymasına yol açacağı öngörülen 4-bp'lik bir indel olan rs397693108 dahil olmak üzere güçlü aday nedensel varyantlar tanımlamıştır.[1] Bu varyantlar, beyin dokularında azalmış TSPAN10 gen ekspresyonu ile ilişkilidir ve komşu PDE6G ve ARL16 genleri için de benzer eQTL etkileri gözlemlenmiştir; bu da strabismus riskinin bu genlerden biri veya birkaçı aracılığıyla aracılık edilebileceğini ve TSPAN10'un en olası nedensel eGen olduğunu düşündürmektedir.[1] Bu spesifik lokusun ötesinde, diğer çalışmalar kromozom 7p üzerindeki bir lokus gibi ek strabismus yatkınlık lokusları tanımlamış, bu da birden fazla genetik faktörün gelişimine katkıda bulunduğu durumun poligenik yapısını vurgulamıştır.[3]
Gelişimsel ve Çevresel Etkiler
Şaşılık sıklıkla erken çocukluk döneminde kendini gösterir ve görsel sistemin nörogelişimsel bir bozukluğu olarak kabul edilir; bu da erken yaşam süreçlerinin etiyolojisinde kritik öneme sahip olduğunu ima eder. Şaşılık geliştirme riskini artıran çeşitli doğum öncesi ve erken yaşam çevresel faktörleri tanımlanmıştır. Bunlar arasında prematürelik, gebelik sırasında annenin sigara içimine maruz kalması ve gebelik dönemi boyunca annenin sağlık sorunları yer almaktadır.[4] Bu erken etkiler, görsel sistem gelişiminin hassas süreçlerini bozarak gözlerin yanlış hizalanmasına yol açabilir.
Ayrıca, erken çocukluk döneminde mevcut olan yüksek hipermetropik kırılma kusuru, şaşılık için başka önemli bir çevresel risk faktörüdür.[4] Bu düzeltilmemiş hipermetropi, görsel sistemi zorlayarak potansiyel olarak gözlerin yanlış hizalanmasının gelişimine katkıda bulunabilir. Townsend Yoksunluk Endeksi ile ölçülen sosyoekonomik faktörler, şaşılığı olan ve olmayan bireyler arasında sadece ılımlı bir fark göstermesine rağmen, çeşitli gelişimsel ve çevresel faktörlerin birleşik etkisi, durumun multifaktöriyel doğasının altını çizmektedir.[1]
Etkileşimler ve İlişkili Oküler Durumlar
Şaşılığın gelişimi yalnızca izole genetik veya çevresel faktörler tarafından belirlenmez, aksine genellikle karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden kaynaklanır. Tanımlanan genetik lokus, özellikle NPLOC4-TSPAN10-PDE6G kümesi, çocukluk dönemindeki görsel deneyime karşı görsel sistemin tepkisini etkilediği düşünülmektedir.[1] Bu durum, genetik yatkınlıkların bir bireyin görsel sisteminin çevresel uyaranları nasıl işlediğini ve bunlara nasıl adapte olduğunu modüle edebileceğini, böylece belirli erken yaşam maruziyetleri veya görsel zorlukların varlığında şaşılık riskini potansiyel olarak kötüleştirebileceğini veya hafifletebileceğini düşündürmektedir.
Şaşılık, sıklıkla diğer oküler durumlarla da ilişkilidir; bu durumlar şaşılığın başlangıcına katkıda bulunabilir veya onun bir sonucu olarak ortaya çıkabilir. Bir veya iki gözde düşük görme keskinliği ile karakterize ambliyopi, yaygın bir komorbiditedir.[5] Bu azalmış görme, şaşılığın kendisinin ikincil bir etkisi olabileceği gibi, anizometropi (gözler arasında eşit olmayan refraktif kusur) veya tek taraflı katarakt gibi önceden var olan durumlar da ikincil olarak şaşılık gelişimine yol açabilir.[5] Refraktif kusur bilinen bir komorbidite olmasına rağmen, rs75078292 ile genetik ilişki bundan bağımsız bulunmuştur; bu da bu spesifik genetik risk faktörünün refraktif durumu basitçe etkilemenin ötesindeki mekanizmalar aracılığıyla şaşılığa katkıda bulunduğunu göstermektedir.[1] Bununla birlikte, yüksek hipermetropi şaşılık prevalansını önemli ölçüde artırarak, refraktif durum ile göz hizalaması arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.[1]
Şaşılığın Biyolojik Arka Planı
Yaygın olarak şaşılık veya "göz kayması" olarak bilinen strabismus, tek, üç boyutlu bir görüntü algılamak için her iki gözü birlikte kullanma yeteneği olan binoküler görmeyi bozan anormal bir göz hizalanmasıdır. Bu durum genellikle erken çocukluk döneminde ortaya çıkar ve görsel sistemin bir nörogelişimsel bozukluğu olarak kabul edilir.[1] Şaşılık, bir gözün içe döndüğü yakınsak (ezotropya) veya bir gözün dışa döndüğü ıraksak (ekzotropya) olarak ortaya çıkabilir, ancak dikey yanlış hizalanmalar da görülebilir.[1] Sıklıkla ambliyopi ile ilişkilidir; bu, bir veya her iki gözde gözlükle düzeltilemeyen görme keskinliğinin azalmasıyla karakterize bir durum olup, genellikle yanlış hizalanmanın bir sonucu olarak veya anizometropi veya katarakt gibi altta yatan görme bozuklukları nedeniyle gelişir.[1] Prematürite, gebelik sırasında anne sağlığı ve erken çocukluk dönemindeki yüksek hipermetropik kırılma kusuru gibi çevresel faktörlerin şaşılık riskini artırdığı bilinmektedir.[6]
Genetik Yatkınlık ve Tanımlanmış Lokuslar
Şaşılığın kalıtım paterni, hem genetik hem de çevresel etkileri içeren karmaşık bir yapıya sahiptir. Şaşılığın 7p22.1 (STBMS1) gibi belirli lokuslarla bağlantılı nadir, monogenik formları mevcut olsa da, genel popülasyonda yaygın olarak görülen genetik varyasyonlar da yatkınlığa önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kromozom 21 üzerindeki WRB (triptofan açısından zengin bazik protein) geninin ilk intronundaki bir bölge de dahil olmak üzere, sendromik olmayan şaşılıkla ilişkili çeşitli lokuslar tanımlamıştır.[1] Dikkate değer bir keşif, kromozom 17q25.3 üzerindeki NPLOC4-TSPAN10-PDE6G gen kümesi içinde yer alan ve şaşılık riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş yaygın bir genetik varyanttır.[1] Özellikle, rs75078292 adlı bir öncü varyant ve bu küme içindeki yüksek bağlantı dengesizliği gösteren diğer varyantlar, şaşılıkla anlamlı bir ilişki sergilemekte olup, resesif bir kalıtım modeli en iyi uyumu sağlamaktadır.[1] Aday fonksiyonel varyantlar arasında, TSPAN10 geninde C177Y amino asit sübstitüsyonuna neden olan non-sinonim bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP), rs6420484, ve TSPAN10'da çerçeve kaymasına neden olduğu tahmin edilen 4 baz çifti indel, rs397693108, bulunmaktadır.[1] Bu genetik değişikliklerin, kritik görsel sistem dokularında gen ifadesini ve dolayısıyla protein fonksiyonunu etkileyerek şaşılık riskini aracılık ettiği düşünülmektedir.[1]
Gen İfadesi Düzenlenmesi ve Moleküler Yollar
NPLOC4-TSPAN10-PDE6G kümesi içindeki genetik varyantlar, yakındaki genlerin ekspresyon seviyelerini etkileyen ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler) olarak işlev görerek etkilerini gösterir. Örneğin, şaşılıkla ilişkili risk alleli, serebellum ve insan serebellar hemisferi dahil olmak üzere beyin dokularında TSPAN10'un azalmış ekspresyonu ile ilişkilendirilmiştir.[1] TSPAN10 ekspresyonundaki bu azalma, hatalı mRNA izoformlarının anlamsız mutasyon aracılı bozunması (NMD) gibi mekanizmalarla tutarlıdır ve mevcut fonksiyonel TSPAN10 proteininin miktarı üzerinde doğrudan bir etki olduğunu düşündürmektedir.[1] TSPAN10'un ötesinde, risk alleli kümedeki diğer genler üzerinde de eQTL etkileri sergilemekte, testiste PDE6G ekspresyonunun azalmasını ve tiroidde ARL16 mRNA seviyelerini etkilemektedir.[1] Bu dokuya özgü etkilerin şaşılık gelişimine olan kesin ilişkisi daha fazla çalışma gerektirse de, TSPAN10 beyin dokusu ekspresyonuyla güçlü ilişkisi nedeniyle bu küme içindeki en olası nedensel eGen olarak kabul edilmektedir.[1] Bu genlerin değişmiş ekspresyonu, uygun görsel sistem gelişimi ve işlevi için kritik olan sinyal yollarında ve hücresel fonksiyonlarda potansiyel bozulmalara işaret etmektedir.
İlişkili Genlerin Hücresel Fonksiyonları ve Retinal Biyolojisi
İlişkili küme içindeki genler tarafından kodlanan proteinler, özellikle oküler dokularda çeşitli roller üstlenir. TSPAN10 (Tetraspanin-10), retinada ifade edilen bir zar proteinidir ve özellikle kon fotoreseptör iç ve dış segmentleriyle birlikte lokalizedir.[1] Kafa sinirleri, retina ve beyin gibi nöronal dokulardaki spesifik fonksiyonları tam olarak anlaşılamamış olsa da, tetraspaninler genellikle hücre adezyonu, migrasyonu ve farklılaşmasında rol oynar; bu da retinal hücrelerde yapısal bütünlük veya sinyalizasyonda bir rol üstlendiğini düşündürmektedir.[1] TSPAN10'daki C177Y sübstitüsyonunun fonksiyonel sonuçları olacağı tahmin edilmektedir; bu durum, korunmuş ekstraselüler döngü sisteinlerini etkilememesine rağmen protein yapısını veya etkileşimini potansiyel olarak değiştirebilir.[1] NPLOC4 (NPL4 homologu, ubikuitin tanıma faktörü), fare retinasındaki ON-kon bipolar hücrelerinde ifade edilir ve dendritik uçlarının bir belirteci olan G0alpha ile birlikte lokalizedir.[1] Tahmini fonksiyonları arasında metal iyonu bağlanması, protein bağlanması ve ubikuitin bağlanması yer alır; bu da ubikuitin bağımlı protein katabolizmasında veya endoplazmik retikulum ve Golgi aygıtının organizasyonunda potansiyel bir rol oynadığını göstermektedir.[1] PDE6G (fosfodiesteraz 6G), çubuk fototransdüksiyonunda anahtar bir enzim olan cGMP-fosfodiesterazın inhibitör γ-alt birimini kodlar ve hem çubuk hem de kon fotoreseptörlerde ifade edilir.[1] Işık algısındaki rolünün ötesinde, PDE6G aynı zamanda GRK2 aracılığıyla MAPK (mitojenle aktive olan protein kinaz) sinyalizasyonunu da düzenler ve daha geniş hücresel iletişim yollarındaki katılımını vurgular.[1] PDE6G'deki mutasyonların nadir görülen retinitis pigmentosa formlarına neden olduğu bilinmekte, bu da retinal sağlık açısından önemini vurgulamaktadır.[1]
Görsel Sistem Gelişimi için Patofizyolojik Etkiler
NPLOC4-TSPAN10-PDE6G kümesindeki varyantlardan kaynaklanan moleküler ve hücresel bozukluklar, şaşılığın temelini oluşturan patofizyolojik süreçlere muhtemelen katkıda bulunmaktadır. Şaşılığın bir nörogelişimsel bozukluk olduğu göz önüne alındığında, retinal fotoreseptörlerde, bipolar hücrelerde veya diğer nöronal dokularda değişmiş gen ekspresyonu ve protein fonksiyonu, görsel sistemin hassas gelişimini ve koordinasyonunu bozabilir.[1] Örneğin, TSPAN10'un kon fotoreseptörlerindeki ve NPLOC4'ün ON-kon bipolar hücrelerindeki rolü, kusurların görsel bilginin görsel yolun en erken aşamalarında işlenmesini etkileyebileceğini düşündürmektedir.[1] Ayrıca, PDE6G'nin fototransdüksiyon ve MAPK sinyal yollarındaki katılımı, düzensizliğinin daha geniş retinal disfonksiyona yol açabileceğini ve potansiyel olarak nöronal sağkalımı, sinaptik plastisiteyi veya binoküler görme için gerekli olan karmaşık iletişim ağını etkileyebileceğini göstermektedir.[1] Önemlisi, NPLOC4-TSPAN10-PDE6G lokusunun şaşılık ile ilişkisi, refraktif kusur ve ambliyopi gibi yaygın komorbiditelerden bağımsız görünmekte olup, hastalık mekanizmasına farklı ve doğrudan bir katkı düşündürmektedir.[1] Bu durum, oküler gelişim ve fonksiyonu etkileyen genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini ve bunun sonucunda gözlenen gözlerin yanlış hizalanmasını vurgulamaktadır.
Genetik Regülasyon ve Gen Ekspresyonu Disregülasyonu
Şaşılık yatkınlığı, kromozom 17q25.3 üzerindeki NPLOC4-TSPAN10-PDE6G gen kümesi içinde yer alan yaygın bir genetik varyanttan önemli ölçüde etkilenmektedir. Özellikle, öncül varyant rs75078292, diğer yüksek düzeyde bağlantılı varyantlarla birlikte, bu durumla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[1] Tanımlanan iki önde gelen aday nedensel varyant, TSPAN10 geninde bir C177Y amino asit değişimine neden olan rs6420484 ve TSPAN10'da bir çerçeve kaymasına yol açtığı öngörülen 4-bp delesyonu olan rs397693108'dir.[1] Bu genetik değişiklikler, özellikle beyin dokularında TSPAN10 gen ekspresyonunda bir azalma ile bağlantılıdır ve değişmiş transkripsiyon veya mRNA stabilitesinin hastalık riskine katkıda bulunduğu kritik bir gen regülasyon yolu olduğunu göstermektedir.[1] TSPAN10 en olası nedensel eGen olarak kabul edilirken, risk alleli ayrıca belirli dokularda bitişik genler olan PDE6G ve ARL16'nın ekspresyonu üzerinde cis-eQTL etkileri sergilemektedir.[1] Bu durum, tek bir genetik lokusun, potansiyel olarak paylaşılan düzenleyici elementler veya kromatin organizasyonu aracılığıyla birden fazla genin ekspresyonunu geniş ölçüde etkileyebileceği karmaşık bir düzenleyici ortamı düşündürmektedir. Ortaya çıkan gen ekspresyonu disregülasyonu, özellikle TSPAN10'un azalmış seviyeleri, normal görsel sistem gelişimi için gerekli olan aşağı akış moleküler yollarını muhtemelen bozmakta ve değişmiş gen regülasyonunu şaşılıkta hastalığa özgü temel bir mekanizma olarak konumlandırmaktadır.[1]
Hücresel Sinyalleşme ve Retinal Fonksiyon
İlişkili kümenin bir parçası olan PDE6G geni, fototransdüksiyon yollarında anahtar bir enzim olan cGMP-fosfodiesterazın inhibitör γ-alt birimini kodlar.[1] Çubuk fotoreseptör sinyalleşmesindeki iyi bilinen rolünün ötesinde, PDE6G'nin ayrıca GRK2 (G proteinine bağlı reseptör kinaz 2) ile etkileşimi aracılığıyla MAPK (mitojenle aktive olan protein kinaz) sinyal yolunu düzenlediği bilinmektedir.[1] Bu durum, PDE6G'nin ışık algılamanın ötesinde hücresel yanıtları etkilediği, potansiyel olarak görsel sistemdeki nöronal gelişimi veya plastisiteyi etkileyebileceği kritik bir sinyal kaskadını vurgular. Düzensiz PDE6G ekspresyonuna bağlı cGMP metabolizmasındaki veya MAPK sinyalleşmesindeki bozukluklar, göz hizalanması ve binoküler görüş için gerekli olan hassas dengeyi bozabilir.
Bir tetraspanin olan TSPAN10, retina, kraniyal sinirler ve beyin dahil olmak üzere nöronal dokularda eksprese edilir ve fare retinasında koni fotoreseptör belirteçleriyle birlikte lokalize olur.[1] Tetraspaninlerin, hücre zarlarında protein komplekslerini organize ederek hücre adezyonunu, göçünü ve sinyalleşmesini etkilediği bilinmektedir; ancak TSPAN10'un nöronal dokulardaki bu süreçlerdeki spesifik rolleri hala araştırılmaktadır.[1] rs6420484 tarafından neden olunan TSPAN10'daki C177Y sübstitüsyonu, bir sistein kalıntısını etkiler; bu durum potansiyel olarak protein yapısını veya etkileşimlerini değiştirebilir, böylece hücresel sinyalleşme veya membran organizasyonundaki işlevini etkileyebilir.[1]
Protein Modifikasyonu ve Metabolik Düzenleme
İlgili küme içinde yer alan NPLOC4 geni, bir ubikuitin tanıma faktörü olan NPL4 homoloğunu kodlar.[1] Tahmin edilen fonksiyonları arasında metal iyonu bağlanması, protein bağlanması ve ubikuitin bağlanması bulunur; bu da protein döngüsü ve hücresel atık yönetimi için kritik bir metabolik yolak olan ubikuitin bağımlı katabolizmada önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.[1] Ek olarak, NPLOC4'ün protein sentezi, modifikasyonu ve taşınması için hayati öneme sahip olan endoplazmik retikulum (ER) ve Golgi organizasyonunda yer aldığı düşünülmektedir.[1] Bu nedenle, NPLOC4'ün düzensizliği, hücresel kalite kontrol mekanizmalarını bozarak, yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine veya temel görsel sistem bileşenlerinin biyosentezi ve taşınmasında aksaklıklara yol açabilir.
NPLOC4'ün ubikuitinasyon yolaklarında yer alması, protein stabilitesi ve yıkımı üzerindeki hassas kontrolün nöronal sağlık ve fonksiyon için esas olduğu daha geniş bir düzenleyici mekanizmaya işaret etmektedir.[1] Bu süreçlerdeki değişiklikler, retinal nöronların ve bağlantılarının yapısal bütünlüğünü veya işlevsel verimliliğini tehlikeye atarak şaşılığın nörogelişimsel yönlerine katkıda bulunabilir. Dahası, PDE6G'nin cGMP metabolizmasındaki rolü, fotoreseptörler içindeki enerji ve sinyal iletiminde bir akı kontrol noktasını temsil eder; burada düzensizliği, bu kritik görsel hücrelerin enerji dengesini ve tepkiselliğini etkileyebilir.[1]
Görsel Nörogelişimde Sistem Düzeyi Entegrasyon
Şaşılık, görsel sistemin bir nörogelişimsel bozukluğu olarak kabul edilir; bu da altta yatan mekanizmalarının birden fazla hücre tipi ve yolak arasındaki karmaşık etkileşimleri içerdiğini ima eder.[1] İlişkili kümedeki genler, retina içinde belirli ifade paternleri sergileyerek farklı nöronal popülasyonlardaki rollerini işaret eder. TSPAN10 koni fotoreseptörlerinde lokalize iken, NPLOC4 ON bipolar ara nöronlarda, özellikle dendritik uçlarında G0alpha ile birlikte lokalize olarak bulunur.[1] PDE6G hem çubuk hem de koni fotoreseptörlerinde ifade edilir.[7] Bu karmaşık hücresel lokalizasyon, her genin uygun işlevinin görsel bilginin entegre işlenmesi için kritik olduğu bir etkileşim ağını vurgular.[1] Tanımlanan genetik varyantların öne sürdüğü gibi, bu genlerden herhangi birinin disregülasyonu, retina içinde ve daha geniş görsel yolaklarda yolaklar arası çapraz konuşma bozukluklarına veya bozulmuş ağ etkileşimlerine yol açabilir. Bu tür bozukluklar, göz hizalamasını ve binoküler görmeyi etkileyen, kırma kusurundan bağımsız ve ambliyopi tarafından yalnızca minimal düzeyde hafifletilen ortaya çıkan özellikler olarak kendini gösterebilir; bu da bu genetik yolakların şaşılık üzerindeki birincil nörogelişimsel etkisini vurgular.[1]
Genetik Yatkınlık ve Risk Gruplandırması
Genetik faktörler, genellikle erken çocukluk döneminde ortaya çıkan, görsel sistemin nörogelişimsel bir bozukluğu olan şaşılığa yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır.[1] NPLOC4-TSPAN10-PDE6G gen kümesi içinde yer alan, yaygın olarak görülen bir genetik varyant olan rs75078292, şaşılık riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Bu ilişki, minör allel için homozigot olan bireylerin durumu geliştirme olasılığında önemli ölçüde daha yüksek bir odds oranı (yaklaşık 1.4–1.8) sergilediği resesif kalıtım modeli altında özellikle belirgindir.[1] Bu lokus için popülasyona atfedilebilir risk %8,4 olarak tahmin edilmekte olup, genel şaşılık prevalansına önemli katkısının altını çizmektedir.[1] Bu genetik bilgi, şaşılık için yüksek genetik riske sahip bireylerin tanımlanmasını sağlayarak risk gruplandırması için değerli bir araç sunmaktadır. Risk değerlendirmesinin daha da iyileştirilmesi, refraktif kusur durumunun dikkate alınmasıyla sağlanabilir; zira genetik ilişki, hipermetrop bireylerde (OR=1.64) belirgin şekilde güçlü ve emmetroplarda (OR=1.88) de mevcutken, miyop bireylerde belirgin değildir.[1] Bu tür kişiselleştirilmiş risk profilleri, özellikle erken başlangıçlı hipermetropi gibi klinik göstergelerle birleştirildiğinde, şaşılıkla ilişkili uzun vadeli görme bozukluklarını önlemek veya hafifletmek için hedeflenmiş tarama programlarını ve daha erken müdahaleleri kolaylaştırabilir.[1]
Klinik Tanı ve İlişkili Oküler Durumlar
Şaşılık, kapsamlı tanısı ve yönetimi için kritik öneme sahip çeşitli eşlik eden oküler durumlarla sıkça ilişkilidir. Şaşılığı olan bireylerde ambliyopi prevalansı anlamlı ölçüde daha yüksektir; bu "tembel göz" durumunun oranı kontrollere kıyasla 11,3 kat daha fazladır.[1] Benzer şekilde, iki göz arasındaki kırma gücünde belirgin bir fark olarak tanımlanan anizometropi, şaşılık vakalarında 2,5 kat daha yaygındır.[1] Bu komorbiditeler, asimetrik görme keskinliği ile birlikte, şaşılığı olan bireylerde güçlü bir şekilde aşırı temsil edilmekte olup, bu göstergelerin tanı ve izlemdeki klinik faydasını doğrulamaktadır.[1] Ayrıca, şaşılık vakaları daha hipermetropik bir kırma kusuru (medyan +2.46 D, kontrollere kıyasla +0.21 D) ve düzeltici gözlük takmaya başlama yaşının daha erken olması (medyan 5 yıl, kontrollere kıyasla 10 yıl) ile karakterizedir.[1] Erken çocukluk dönemindeki yüksek hipermetropik kırma kusuru, şaşılık için iyi bilinen bir risk faktörüdür ve etkilenen bireylerdeki güçlü varlığı, erken oftalmolojik muayenelerin önemini vurgulamaktadır.[1] Bu birbiriyle ilişkili oküler özelliklerin tanınması, doğru tanı, görsel yolak tutulumunun şiddetini değerlendirme ve binoküler görmeyi korumayı ve ikincil komplikasyonları önlemeyi amaçlayan tedavi stratejilerine rehberlik etme açısından kritik öneme sahiptir.
Moleküler Mekanizmalar ve Daha Geniş Oküler Sağlık Etkileri
NPLOC4-TSPAN10-PDE6G gen kümesi içinde şaşılıkla ilişkili genetik varyantların tanımlanması, potansiyel temel moleküler mekanizmalar hakkında değerli bilgiler sunmaktadır.[1] Fare retinasında yapılan immünolokalizasyon çalışmaları, NPLOC4'ün ON bipolar internöronların dendritik uçları için bir belirteç olan G0alpha ile, TSPAN10'un ise koni fotoreseptör iç ve dış segmentleri için bir belirteç olan Peanut Agglutinin Lectin (PNA) ile birlikte lokalize olduğunu ortaya koymaktadır.[1] Bu bulgular, bu kümedeki genlerin retinal nöronal fonksiyonda ve fotoreseptör bütünlüğünde rol oynayabileceğini, potansiyel olarak göz hizalanmasını ve görsel işlemeyi yöneten karmaşık nörogelişimsel süreçleri etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Şaşılığın ötesinde, bu genetik lokustaki varyantlar, pleiotropik etkilere işaret ederek daha geniş bir oküler durum yelpazesiyle ilişkilendirilmiştir. Örneğin, öncü şaşılık varyantı ile mükemmel bağlantı dengesizliğinde olan bir varyant makula kalınlığı ile ilişkilidir ve NPLOC4 içindeki diğer SNP'ler yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) ve göz rengi ile bağlantılıdır.[1] Bir TSPAN10 varyantı, insan retinasındaki mikrovasküler çap ile de ilişkilidir.[1] Şaşılık ile olan ilişki bu daha geniş oküler patolojilerden büyük ölçüde bağımsız olsa da, bu bulgular toplu olarak NPLOC4-TSPAN10-PDE6G kümesinin oküler gelişim ve sağlığın çeşitli yönleri için kritik öneme sahip olduğunu düşündürmekte, ortak genetik yollar ve potansiyel terapötik hedefler üzerine araştırmaların önünü açmaktadır.
Şaşılık Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak şaşılığın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimde şaşılık varsa, çocuklarım bunu miras alır mı?
Evet, şaşılıkta genetik bir bileşen bulunmaktadır. Karmaşık olmakla birlikte, araştırmalar ailesel bir bağlantı olduğunu, yani ailelerde kalıtsal olabileceğini göstermektedir. Belirli genetik varyantlar, tıpkı NPLOC4–TSPAN10–PDE6G gen kümesindekiler gibi, riski önemli ölçüde artırabilir ve bazen resesif bir kalıtım paterni izleyebilir. Bu nedenle, ebeveynlerinizde varsa, çocuklarınızın daha yüksek bir şansı olabilir, ancak bu bir kesinlik değildir.
2. Hamilelik alışkanlıklarım çocuğumun şaşılığına neden oldu mu?
Bu karmaşık bir konudur, ancak bazı erken yaşam faktörlerinin riski artırdığı bilinmektedir. Örneğin, prematürelik, anne adayının sigara içmesi ve hamilelik sırasında annenin geçirdiği bazı hastalıklar, bir çocuğun şaşılık geliştirme olasılığının artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bunlar, bir çocuğun genetik yatkınlığı ile etkileşime girebilen çevresel faktörlerdir.
3. Kardeşimde şaşılık var ama bende yok; bu fark neden?
Aynı aile içinde bile, genetik ifade ve çevresel maruziyetler farklılık gösterebilir. NPLOC4–TSPAN10–PDE6G kümesindeki gibi yaygın genetik varyantlar riske katkıda bulunsa da, varyantlara sahip olan herkes şaşılık geliştirmeyecektir. Diğer genler, çevresel faktörler, hatta şans, bir kardeşin etkilenip diğerinin etkilenmemesinde rol oynayabilir.
4. Görünümün Ötesinde: Şaşılığım Günlük Hayatımı Nasıl Etkiler?
Şaşılık, görünümün ötesinde günlük hayatınızı önemli ölçüde etkileyebilir. Genellikle, özellikle tek gözde görme azalmasına yol açar ve binoküler görmenizi (gözlerinizin birlikte nasıl çalıştığını) etkileyebilir. Erken dönemde ele alınmazsa, bu durum eğitim başarısını, psikolojik iyi oluşu ve genel yaşam kalitesini etkileyebilir.
5. Çocuğumun şaşılık geliştirmesini önleyebilir miyim?
Çocuğunuzun genetik yatkınlığını değiştiremeseniz de, bilinen çevresel risk faktörlerini ele almak yardımcı olabilir. Gebelik sırasında anne adayının sigara içmesinden kaçınmak ve iyi anne sağlığını sağlamak önemlidir. Çocukluk döneminde yüksek kırma kusurlarının erken teşhisi ve düzeltilmesi de riski veya şiddeti azaltabilir.
6. Şaşılığımı anlamak için DNA testi yaptırmalı mıyım?
Genetik testler, şaşılık için daha fazla bilgi verici hale gelmektedir. Riske önemli ölçüde katkıda bulunan, NPLOC4–TSPAN10–PDE6G kümesindekiler gibi spesifik genetik varyantları belirleyebilir. Genetik profilinizi anlamak, gelecekteki araştırmalara, kişiselleştirilmiş müdahalelere veya aile planlaması tartışmalarına potansiyel olarak yardımcı olabilir; ancak henüz tipik bir standart tanı aracı değildir.
7. Beyaz Britanyalı değilim; kökenim şaşılık riskimi değiştirir mi?
Evet, genetik risk faktörleri farklı soy grupları arasında farklılık gösterebilir. Şaşılık için tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, ağırlıklı olarak Beyaz Britanyalı popülasyonlar üzerinde yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Ana varyantın allel frekansları gruplar arasında farklılık gösterse de, soya özgü riskleri tam olarak anlamak ve nedensel varyantları belirlemek için Avrupalı olmayan popülasyonlarda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
8. Şaşılığımdan genlerim mi yoksa çevrem mi daha çok sorumlu?
Şaşılık, hem genlerden hem de çevreden etkilenen karmaşık bir durumdur. 17q25.3 kromozomundaki gibi yaygın genetik varyantlar önemli bir popülasyona atfedilebilir riske sahipken, prematürelik veya hamilelik sırasında annenin sağlığı gibi çevresel faktörler de rol oynar. Bir bireyin riskini belirleyen genellikle bu faktörlerin bir kombinasyonudur.
9. Tembel gözüm ve şaşılığım her zaman bağlantılı mı?
Çok sık bağlantılıdırlar. Yaygın olarak "tembel göz" olarak bilinen ambliyopi, şaşılığın sık görülen bir sonucudur. Gözler yanlış hizalandığında, beyin sapan gözden gelen görüntüyü baskılayabilir, bu da o gözde görme keskinliğinin azalmasına yol açar. Ancak ambliyopi, gözler arasındaki numara farkının büyük olması gibi başka görme farklılıkları nedeniyle de ortaya çıkabilir.
10. Yüksek numaralı gözlük kullanmak şaşılığımı etkiler mi?
Evet, erken çocukluk döneminde yüksek hipermetropik (uzağı iyi görebilen) kırılma kusuru, şaşılık gelişimi, özellikle de içe dönük tipleri (ezotropya) için bilinen bir risk faktörüdür. Bu durum, gözlerin net görebilmek için sürekli aşırı odaklanmaya çalışmasından kaynaklanabilir, bu da içe dönmeye yol açabilir. Bu tür kırılma kusurlarının erken düzeltilmesi önemlidir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalarına dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Plotnikov D, et al. "A commonly occurring genetic variant within the NPLOC4-TSPAN10-PDE6G gene cluster is associated with the risk of strabismus." Human Genetics, vol. 138, 2019, pp. 723–737.
[2] Gao, X. R., Huang, H., & Kim, H. "Genome-wide association analyses identify 139 loci associated with macular thickness in the UK Biobank cohort." Human Molecular Genetics, 2019.
[3] Parikh, V. et al. "A strabismus susceptibility locus on chromosome 7p." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2003.
[4] Atkinson, J. et al. "Prevalence of and early-life influences on childhood strabismus: findings from the millennium cohort study." Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 1996.
[5] Robaei, D. et al. "Prevalence and causes of amblyopia and strabismus in a population-based sample of 6-year-old children." Ophthalmology, 2010.
[6] Pathai, S., Cumberland, P. M., & Rahi, J. S. "Prevalence of and early-life influences on childhood strabismus: findings from the millennium cohort study." Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 2010.
[7] Dvir, L., et al. "Autosomal-Recessive Early-Onset Retinitis Pigmentosa Caused by a Mutation in PDE6G, the Gene Encoding the Gamma Subunit of Rod cGMP Phosphodiesterase." Am J Hum Genet, vol. 87, no. 2, 2010, pp. 258–264.