Boyun Tutulması
Giriş
Arka Plan
Boyun tutulması, servikal omurgada rahatsızlık ve kısıtlı hareket açıklığı ile karakterize yaygın bir kas-iskelet sistemi şikayetidir. Sıklıkla, özellikle yanlara doğru, başı çevirmede zorluk olarak kendini gösterir. Sıklıkla akut ve kendi kendini sınırlayıcı olsa da, günlük aktiviteleri önemli ölçüde aksatabilir.[1] Araştırmalar, boyun tutulmasını da içeren daha geniş bir kategori olan boyun ağrısının önemli bir kalıtsal bileşeni olduğunu ve bu duruma genetik bir yatkınlık olduğunu düşündürmektedir.[2], [3]
Biyolojik Temel
Boyun tutulmasının biyolojik temelleri tipik olarak inflamasyon, kas spazmı veya servikal omurlar, bağlar ve kaslar içindeki mekanik sorunları içerir. Genetik düzeyde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), boyun veya omuz ağrısıyla ilişkili spesifik genetik varyantları tanımlamaya başlamıştır. Örneğin, UK Biobank'tan alınan verileri kullanan bir çalışma, kendi bildirimine dayalı, aktivite kısıtlayıcı boyun veya omuz ağrısıyla anlamlı düzeyde ilişkili çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) tanımlamıştır.[1] Bunlar arasında rs62053992 ve rs12453010 gibi varyantlar bulunmakta olup, kromozom 17 üzerindeki rs12453010 keşif kohortunda güçlü bir ilişki göstermiştir.[1] Başka bir SNP olan rs34291892 (veya onun vekili rs4727799) da ilişkilendirilmiştir, ancak ilişkili geninin boyun veya omuz ağrısındaki spesifik rolüne dair sınırlı çalışma bulunmaktadır.[1] Bu genetik bulgular, boyun tutulması ve ilgili ağrıya karşı bireysel yatkınlığın spesifik genomik lokuslardan kısmen etkilenebileceğini düşündürmektedir.
Klinik Önemi
Boyun tutulması, yaygınlığı ve yaşam kalitesi üzerindeki etkisi nedeniyle klinik olarak önemli bir durumdur. Bu durum, hafif bir rahatsızlıktan normal hareketi kısıtlayan ve olağan aktivitelere katılımı engelleyen şiddetli ağrıya kadar değişebilir.[1] Boyun tutulmasına katkıda bulunan genetik faktörleri anlamak, tekrarlayan veya kronik boyun ağrısına yatkın bireyler için potansiyel olarak daha iyi risk değerlendirmesine, kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine ve hedefli tedavilere yol açabilir.
Sosyal Önem
Boyun tutulmasının sosyal önemi, popülasyonlar arasında yaygın görülmesinden ve sağlık hizmeti maliyetleri ile üretkenlik kaybından kaynaklanan ekonomik yükünden ileri gelir. Yaygın bir şikayet olarak boyun tutulması, popülasyonun önemli bir kısmını etkiler ve bireylerin iş yapma, boş zaman etkinliklerine katılma ile genel refahlarını sürdürme yeteneklerini olumsuz yönde etkiler. Boyun ağrısı gibi rahatsızlıklara yönelik genetik araştırmalar, kas-iskelet sağlığına dair daha kapsamlı bir anlayışa katkıda bulunarak, potansiyel olarak halk sağlığı sonuçlarını iyileştirebilir ve kronik ağrının toplumsal etkisini azaltabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Sınırlamalar
Boyun tutulmasının genetik anlayışı, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Temel bir endişe kaynağı, genellikle örneklem büyüklüğü ile kısıtlı olan istatistiksel güçtür; 1183 hastayı içeren bir çalışma gibi keşif çalışmaları, boyun tutulması yatkınlığına katkıda bulunabilecek düşük penetranslı genetik varyantları güvenilir bir şekilde tanımlamak için yetersiz olduğu belirtilmiştir.[4] Bu sınırlama, yanlış negatif bulgu riskini artırarak, potansiyel olarak boyun tutulmasının eksik bir genetik tablosuna yol açabilir.
Ayrıca, farklı kohortlar arasındaki genetik bulguların tutarlılığı sağlam sonuçlar için çok önemlidir; ancak replikasyonda zorluklar belirgindir, zira bazı çalışmalar, özellikle farklı ata grupları karşılaştırıldığında, keşif ve replikasyon örnekleri arasındaki genetik varyantlar için zıt etki yönleri bildirmektedir.[5] Araştırmacılar genellikle genomik kontrol enflasyon faktörlerini izleyip raporlasa da (ki bunlar bazı meta-analizlerde küçük (örn. λ = 1,04) olarak gözlemlenmiş, sınırlı popülasyon tabakalaşmasını işaret etmiştir), çalışmalar arası heterojeniteyi tam olarak hesaba katmadan sabit etkili modellerin baskın kullanımı, boyun tutulması yatkınlığı için hala yanlı etki büyüklüğü tahminlerine yol açabilir.[6]
Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik
stiff neck'in bir fenotip olarak doğru tanımlanması ve tutarlı ölçümü, genetik araştırmalarda önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Çalışmalar bu zorluğu, ilgili özellikler olan boyun çevresi gibi faktörleri bile, BMI gibi kovaryatlara göre ayarlama yapılarak ve yapılmayarak analiz ederek göstermektedir; bu durum farklı fenotipik tanımlamalara yol açmaktadır.[6] stiff neck'in değerlendirilmesindeki bu tür değişkenlik —ister sübjektif raporlar, ister klinik muayeneler veya objektif ölçümler aracılığıyla olsun— önemli ölçüm hatası getirebilir; bu durum, belirli kalça geometrisi özelliklerinde %9,1'e varan bildirilen varyasyon katsayılarına benzerdir.[7] Farklı araştırma ortamlarında fenotip belirlenmesindeki bu tutarsızlıklar, stiff neck için sağlam ve tekrarlanabilir genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesini zorlaştırabilir.
Dahası, stiff neck için genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma kohortlarının atalara dayalı bileşimi tarafından sıklıkla sınırlıdır. Bazı araştırmalar çok etnikli katılımcıları dahil etmeye başlamış olsa da, önemli sayıda büyük ölçekli genetik çalışma tarihsel olarak ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır.[8] Bu atalara dayalı önyargı, tanımlanan genetik varyantların farklı popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlar; zira genetik varyant etki yönlerinin keşif ve Çin replikasyon örnekleri arasında farklılık gösterebildiği gözlemlerle kanıtlanmıştır.[5] Bu durum, küresel popülasyonlarda stiff neck genetiğinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağlamak için daha fazla etnik çeşitliliğe sahip kohortlara duyulan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.
Hesaba Katılmamış Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Genetik Karmaşıklık
Yaş, cinsiyet ve kilo gibi bilinen kovaryatları ayarlama çabalarına rağmen, boyun tutulması için yapılan genetik çalışmalar, genetik ilişkileri karıştırıcı etki yapan ölçülmemiş çevresel veya yaşam tarzı faktörlerinden etkilenmeye devam edebilir. Mevcut genetik analizler genellikle temel demografik değişkenleri ve genetik ana bileşenleri hesaba katar, ancak karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesi çoğu zaman eksiktir.[6] Bu ele alınmamış karıştırıcı faktörler, gerçek genetik sinyalleri gizleyebilir veya sahte ilişkiler ortaya çıkarabilir, böylece boyun tutulmasına özgü genetik katkıları izole etmeyi zorlaştırır.
Ayrıca, boyun tutulmasının genetik mimarisi muhtemelen karmaşıktır; küçük etkilere sahip çok sayıda genetik varyantı ve potansiyel olarak karmaşık epistatik etkileşimleri içerir ki bunlar mevcut metodolojilerle tam olarak yakalanamayabilir. Boyun tutulmasına özgü genetik etkileri, ilişkili kas-iskelet ağrısını veya diğer ilgili fenotipleri etkileyenlerden ayırt etmede önemli bir zorluk devam etmektedir; bu durum, kalça geometrisinin genetiğini kemik mineral yoğunluğundan ayırmadaki zorluğa benzerdir.[7] Bu içsel karmaşıklık, kalıcı bilgi boşluklarına ve "eksik kalıtım" fenomenine katkıda bulunur; burada boyun tutulması duyarlılığındaki kalıtsal varyasyonun önemli bir kısmı, şu anda tanımlanmış genetik varyantlarla açıklanamamaktadır.[4]
Varyantlar
Genetik varyantlar, boyun tutulması gibi kas-iskelet sistemi rahatsızlıkları da dahil olmak üzere karmaşık özelliklere bir bireyin yatkınlığında önemli bir rol oynar. Bu tür rahatsızlıklara birçok faktör katkıda bulunsa da, spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ve etkiledikleri genler, ağrı algısı, inflamasyon ve doku bütünlüğü ile ilgili biyolojik yolları etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme yaklaşımlarını kullanan çalışmalar, boyun ve omuz ağrısının altında yatan genetik mimariyi ortaya çıkarmaya başlamış ve genetik faktörlerin bir kombinasyonunun yatkınlığa katkıda bulunduğunu göstermektedir.[1] rs77866669 ve rs12217499 varyantları, gen ekspresyonundaki düzenleyici rolleri giderek daha fazla kabul gören kodlamayan RNA genleri veya psödogenler ile ilişkilidir. rs77866669, TBX3-AS1 ve UBA52P7 ile bağlantılıdır. TBX3-AS1, gelişimsel süreçlerde ve hücre kaderinde rol oynayan TBX3 geninin ekspresyonunu modüle edebilen uzun kodlamayan bir RNA'dır (lncRNA) ve potansiyel olarak boyun bölgesindeki doku gelişimi veya onarım mekanizmalarını etkileyebilir. UBA52P7 bir psödogen olup, genellikle işlevsiz kabul edilse de, bazı psödogenler protein kodlayan karşılıklarının veya diğer genlerin ekspresyonunu düzenleyerek hücresel süreçleri etkileyebilir. Benzer şekilde, rs12217499, RPL13AP5 ve MIR607 ile ilişkilidir. RPL13AP5 başka bir psödogen olup, MIR607 ise mesajcı RNA'ları hedefleyerek gen ekspresyonunu hassas bir şekilde ayarlayan küçük bir RNA molekülü olan bir mikroRNA'dır. Bu varyantlara bağlı olarak bu düzenleyici elementlerdeki değişiklikler, gen aktivitesinin dengesini incelikle değiştirebilir ve potansiyel olarak inflamasyonu, hücresel stres tepkilerini veya kas fonksiyonunu etkileyebilir; bunların hepsi boyun tutulması deneyimiyle ilgili olan faktörlerdir. Boyun ağrısının kalıtılabilirliği, değişken olmakla birlikte, gelişiminde genetik bir bileşeni olduğunu düşündürmektedir.[2] Diğer varyantlar, rs9641968 ve rs12988164, nöronal gelişim ve fonksiyonda rol oynayan genlerle ilişkilidir. rs9641968, SEMA3C ve EIF4EP4 ile bağlantılıdır. SEMA3C (Semaphorin 3C), sinir büyümesini ve gelişimini yönlendirmesi, anjiyogenezi ve immün yanıtları etkilemesiyle bilinen bir protein ailesinin üyesidir. SEMA3C'deki varyasyonlar, sinir rejenerasyonunu veya boyundaki ağrı ve propriyosepsiyon ile ilgili nöral yolların hassasiyetini etkileyebilir. EIF4EP4 bir psödogen olup, protein sentezi için gerekli olan ökaryotik translasyon başlatma faktörleri ile ilişkilidir. Bu arada, rs12988164, merkezi sinir sisteminde sinaps oluşumu ve işlevi için kritik olan nöronal bir transmembran proteini kodlayan bir gen olan LRRTM4 (Leucine Rich Repeat Transmembrane Neuronal 4) ile ilişkilidir. Sinaptik bütünlük ve uygun nöronal iletişim, motor kontrolü, duyusal işleme ve ağrı modülasyonu için temeldir. Bu nedenle, SEMA3C veya LRRTM4'ü etkileyen varyantlar, potansiyel olarak nöral devre işlevini veya sinir onarım süreçlerini değiştirebilir ve bir bireyin boyun tutulması veya kronik ağrıya yatkınlığına katkıda bulunabilir. Kas-iskelet sistemi ağrı koşullarının altında yatan karmaşık genetik etkileşim, devam eden araştırmaların önemli bir alanıdır.[1]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs77866669 | TBX3-AS1 - UBA52P7 | stiff neck |
| rs12217499 | RPL13AP5 - MIR607 | stiff neck |
| rs9641968 | SEMA3C - EIF4EP4 | stiff neck |
| rs12988164 | LRRTM4 | stiff neck |
Boyun Ağrısı ve İlgili Terminolojinin Tanımlanması
Boyun tutulması, temelde servikal omurgada ağrı ve hareket kısıtlılığı ile karakterizedir. Halk arasında 'boyun tutulması' olarak adlandırılsa da, araştırmalar bu durumu sıklıkla 'boyun veya omuz ağrısı'nı tek bir varlık olarak kapsayan daha geniş bir kavramsal çerçevede ele alır.[1] Bu birleşik terminoloji, boyun ve omuz bölgelerinin anatomik yakınlığı ve ortak innervasyon paternlerinden kaynaklanır; öyle ki bir bölgedeki lezyonlar diğerinde ağrı olarak kendini gösterebilir.[1] Bireyler, ağrının özellikle boyundan mı yoksa omuzdan mı kaynaklandığını doğru bir şekilde tanımlamakta ve ayırt etmekte sıklıkla zorluk yaşar; bu da epidemiyolojik ve genetik çalışmalarda birleşik nomenklatürü daha da pekiştirir.[1] 'Boyun ağrısı' teriminin kendisi, genellikle kafatası tabanından omuzların üst kısmına kadar herhangi bir yerde hissedilen ve sıklıkla tutulma, kas spazmları veya baş ağrıları ile birlikte seyreden rahatsızlığı ifade eder.
Araştırmada Operasyonel Tanımlar ve Tanı Kriterleri
Araştırma amaçları için, özellikle büyük ölçekli çalışmalarda, boyun ağrısı veya boyun tutulmasının operasyonel tanımı genellikle öz bildirimli semptomlara ve bunların günlük aktiviteler üzerindeki etkisine dayanır. Katılımcılar, son bir ay veya üç ay gibi belirli bir zaman dilimi içinde boyunda veya omuzda aktiviteyi kısıtlayıcı ağrı deneyimlediklerini bildirmeleri halinde tipik olarak vaka olarak tanımlanır.[1] Kontroller ise genellikle bu tür bir ağrı bildirmeyen veya ağrıları normal aktiviteleri engellemeyen, ya da daha kısa süreli olan veya vücudun diğer bölgelerinde olan bireyler olarak tanımlanır.[1] Boyun veya omuz ağrısının kesin şiddeti, sıklığı veya tam konumuyla ilgili detayların tüm çalışmalarda tutarlı bir şekilde belgelenmemesi nedeniyle, bu fenotipleme yaklaşımının genellikle geniş kapsamlı olarak tanımlandığı kabul edilmektedir.[1] Ayrıca, farklı kohortlar arasında vaka ve kontrol tanımlarında farklılıklar bulunmakta olup, bu durum bulgular karşılaştırılırken dikkatli bir değerlendirme gerektirmektedir.[1]
Sınıflandırma ve Klinik Önemi
Boyun tutulması için spesifik klinik sınıflandırma sistemleri farklılık gösterebilse de, durum genellikle süresine göre, sıklıkla akut (kısa süreli) ve kronik (3 aydan uzun süren) ağrı olarak kategorize edilir.[1] Boyun ağrısının klinik önemi, küresel sağlık değerlendirmelerine yansıdığı gibi, büyüktür. Örneğin, 2010 Küresel Hastalık Yükü Çalışması, "boyun veya omuz ağrısını" tek bir varlık olarak toplum üzerindeki genel yükte 21. ve genel engellilik açısından 4. sırada sıralamıştır.[1] Güncellenmiş analizler, yüksek gelirli ve yüksek-orta gelirli ülkelerde boyun ağrısının engellilikle yaşanılan yılların (YLD) ilk beş nedeninden biri olduğunu göstermeye devam etmektedir.[1] Boyun veya omuz ağrısı ile ilişkili risk faktörleri, ileri yaş, kadın cinsiyet, yüksek vücut kitle indeksi (BMI), önceki yaralanma, yorucu meslek ve diyabet mellitüsü içeren biyopsikososyal bir modele uymaktadır.[1] Genetik faktörlerin de bir rol oynadığı anlaşılmaktadır; çalışmalar boyun ağrısı için kalıtsallık olduğunu göstermektedir.[1]
Klinik Belirtiler ve Fenotipik Spektrum
Sıklıkla boyun veya omuz ağrısı olarak karakterize edilen boyun tutulmasının klinik tablosu, günlük aktiviteleri önemli ölçüde etkileyebilen bir rahatsızlık spektrumunu kapsar. Geniş ölçekli popülasyon çalışmalarında, vakalar sıklıkla, örneğin son bir ay gibi belirli bir zaman dilimi içinde olağan işlevleri kısıtlayan öz bildirime dayalı ağrı ile tanımlanır.[1] Diğer yaygın bir klinik sunum şekli, boyun veya omuz bölgesinde ya sürekli ya da aralıklı olarak yaşanan ve üç aydan uzun süren kronik ağrı veya rahatsızlığı içerir.[1] Daha geniş bir tanım, üç aylık bir süre içinde boyun veya omuzlarda bildirilen herhangi bir ağrıyı kapsayarak, bu fenotipin klinik olarak nasıl gözlemlendiği ve incelendiğindeki çeşitliliği vurgular.[1]
Tanımlama ve Değerlendirme Yöntemleri
Boyun tutulmasının değerlendirilmesi, araştırma ortamlarında yapılandırılmış anketler aracılığıyla öznel bildirimlere öncelikli olarak dayanır. Katılımcılara tipik olarak ağrının varlığı ve yeri ile olağan aktivitelerini engelleyip engellemediği sorulur.[1] Örneğin, tanı araçları mevcut ağrı, süresi (örn. üç aydan fazla) ve boyun veya omuz gibi belirli anatomik konumlar hakkında sorular içerebilir.[1] Bu yöntemler büyük kohortlarda geniş fenotiplemeye olanak sağlarken, ağrının kesin yeri, şiddeti veya sıklığı gibi ayrıntılı objektif ölçümler tutarlı bir şekilde belgelenmemektedir; bu durum, hassas klinik karakterizasyondan ziyade geniş tanımlı bir sınıflandırmaya yol açmaktadır.[1]
Demografik ve Fenotipik Heterojenite
Boyun tutulmasının ortaya çıkışı, farklı demografik gruplar ve bireysel özellikler arasında değişkenlik gösterir. Çalışmalar, boyun veya omuz ağrısı vakaları bildiren bireylerin kontrollere kıyasla daha yaşlı ve daha yüksek Vücut Kitle İndeksi'ne (BMI) sahip olma eğiliminde olduğunu gözlemlemiştir.[1] Ayrıca, boyun ağrısının kalıtılabilirliğinin yaşa bağlı olduğu ve genetik etkilerin yaşlı yaş gruplarında potansiyel olarak azalabileceği belirtilmektedir.[1] Çeşitli kohortlar arasında değişen vaka tanımları —geçen ay aktiviteyi kısıtlayan ağrıdan üç aydan uzun süren kronik ağrıya kadar— boyun tutulmasının nasıl deneyimlendiği ve rapor edildiğindeki fenotipik çeşitliliği ve bireyler arası farklılığı vurgulamaktadır.[1]
Klinik İlişkilendirmeler ve Genetik Korelasyonlar
Boyun tutulması veya boyun ya da omuz ağrısı, bir dizi başka sağlık ve yaşam tarzı faktörüyle önemli klinik korelasyonlar göstermekte olup, karmaşık altta yatan mekanizmaların varlığını düşündürmektedir. Genetik korelasyon analizleri, depresif semptomlar, nevrotizm ve majör depresif bozukluk dahil olmak üzere ruh sağlığı ve kişilik fenotipleriyle pozitif ilişkilendirmeler ortaya koymuştur.[1] Bu bulgular, nörolojik ve psikolojik bileşenlerin kronik ağrı durumlarına önemli katkıda bulunan faktörler olduğu görüşünü desteklemektedir.[9] Ek olarak, sigara içme durumu, uyku süresi, bel-kalça oranı gibi yaşam tarzı faktörleri ve hatta eğitim düzeyi ile ilk doğum yaşı ile genetik korelasyonlar tespit edilmiş olup, birbirine bağlı özelliklerden oluşan geniş bir ağı vurgulamaktadır.[1]
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Boyun veya omuz ağrısı olarak kendini gösteren boyun tutulması (stiff neck), popülasyon tabanlı ikiz çalışmalarıyla belirlenen kalıtım tahminleriyle önemli bir genetik bileşen sergilemektedir. Örneğin, Danimarkalı ikizler üzerinde yapılan araştırmalar, boyun ağrısı üzerinde kalıtsal bir etki olduğunu göstermekle birlikte, bu genetik etkinin yaş ilerledikçe azalma eğiliminde olduğunu belirtmektedir.[2] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), rs34291892, rs62053992 ve rs12453010 dahil olmak üzere boyun veya omuz ağrısıyla ilişkili spesifik kalıtsal varyantları tanımlayarak bu genetik yatkınlığı daha da netleştirmiştir.[1] Bu bulgular, birden fazla genetik lokusun bir bireyin boyun tutulması geliştirme yatkınlığına katkıda bulunduğu poligenik bir risk mimarisine işaret etmektedir.
İkiz tabanlı kalıtım tahminleri ile SNP tabanlı analizlerden elde edilenler arasındaki gözlenen fark, tipik GWAS'larda tam olarak yakalanamayan nadir genetik varyantların etkileri ve genel riski modüle eden karmaşık gen-gen etkileşimleri gibi çeşitli faktörlere bağlanabilir.[1] Mevcut araştırmalarda boyun tutulmasının spesifik Mendeliyen formları detaylandırılmamış olsa da, GWAS aracılığıyla bu genetik lokusların tanımlanması, boyun ve omuz bölgesindeki ağrı algısını, kas-iskelet bütünlüğünü veya inflamatuar yanıtları etkileyebilecek temel biyolojik yollara işaret etmektedir. Bu genetik varyantların kesin fonksiyonel rollerini ve özelliğe olan kolektif etkilerini doğrulamak için genellikle daha fazla araştırma gereklidir.[1]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, boyun tutulmasının gelişiminde ve kalıcılığında kritik rol oynamaktadır. Çalışmalar, boyun veya omuz ağrısı bildiren bireylerin, ağrısız kontrol gruplarına kıyasla genellikle daha yaşlı olduğunu ve daha yüksek Vücut Kitle İndeksi'ne (BMI) sahip olduğunu göstermektedir; bu da yaşa bağlı fizyolojik değişikliklerin ve artan vücut ağırlığının kas-iskelet gerginliğine ve rahatsızlığına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[1] Sigara içmek gibi yaşam tarzı seçimleri de boyun veya omuz ağrısı ile genetik bir korelasyon göstermekte, belirli davranışsal kalıpların genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek riski artırabileceğini ima etmektedir.[1] Ayrıca, uyku süresi gibi faktörler de genetik bir korelasyon sergilemekte, uyku kalitesi ve miktarının ağrıya yatkınlık ve iyileşme üzerindeki potansiyel etkisini vurgulamaktadır.[1] Sosyoekonomik faktörler de işin içindedir; boyun veya omuz ağrısı ile üniversite eğitimi tamamlama, eğitim yılları ve ilk doğum yaşı gibi göstergeler arasında genetik korelasyonlar gözlemlenmiştir.[1] Bu korelasyonlar, daha geniş sosyoekonomik belirleyicilerin risk faktörlerine maruz kalmayı veya önleyici ve tedavi edici kaynaklara erişimi etkileyebileceğini düşündürmektedir. Depresif semptomlar, nevrotizm, majör depresif bozukluk ve koroner arter hastalığı dahil olmak üzere komorbid sağlık durumları, boyun veya omuz ağrısı ile genetik olarak korelasyonludur; bu da ortak altta yatan biyolojik yolları veya bir durumun diğerini kötüleştirebileceği karşılıklı bir ilişkiyi işaret etmektedir.[1] Bu çeşitli çevresel, yaşam tarzı ve komorbid faktörlerin etkileşimi, boyun tutulmasının multifaktöriyel yapısını vurgulamaktadır.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Etkiler
Boyun tutulmasının ortaya çıkışı, yalnızca genetik veya çevresel faktörler tek başına belirlenmeyip, aksine onların karmaşık etkileşimleri aracılığıyla gerçekleşir. Örneğin, boyun ağrısının kalıtsallığının yaşa bağlı olduğu, genetik etkilerin bireyler yaşlandıkça daha az belirgin hale geldiği bilinmektedir.[2] Bu durum, ilerleyen yaşla birlikte birikimli çevresel maruziyetlerin ve fizyolojik yıpranmanın, ağrıya katkıda bulunmada genetik yatkınlıklardan giderek daha fazla ağır basabileceğini düşündürmektedir. İkiz çalışmaları, kalıtsallığı tahmin etmek için değerli olsa da, genetik yatkınlığın belirli çevresel tetikleyiciler tarafından modüle edildiği karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin etkilerini de yakalayabilir.[1] Bu etkileşimler, genetik yatkınlığı olan bireylerin, belirli mesleki talepler, kötü ergonomik koşullar veya özel yaşam tarzı alışkanlıkları gibi belirli çevresel stres faktörlerine maruz kaldıklarında ancak boyun tutulması geliştirebileceklerini ima eder. Genetik etkilerin yaşa bağımlı doğası, aynı zamanda yaşam süresi boyunca gen ifadesi veya regülasyonundaki, boyun ağrısına yatkınlığı etkileyebilecek gelişimsel değişikliklere de işaret etmektedir.[1] Bu dinamik gen-çevre etkileşimlerini anlamak, boyun tutulması etiyolojisine kapsamlı bir bakış açısı için çok önemlidir.
Biyolojik Arka Plan
Servikal omurgada ağrı ve hareket kısıtlılığı ile karakterize olan boyun tutulması, karmaşık bir biyolojik temele sahip yaygın bir kas-iskelet sistemi şikayetidir. Sıklıkla akut bir sorun olarak algılansa da, genetik faktörler ve altta yatan biyolojik süreçler, bir bireyin yatkınlığında ve bu tür durumların kronik doğasında önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere araştırmalar, genetik varyantların kas-iskelet sistemi sağlığına ve ağrı algısına katkıda bulunan biyolojik yolları ve hücresel işlevleri etkileyebileceğini göstermektedir.[1]
Kas-İskelet Sağlığı Üzerine Genetik Etkiler
Genetik mekanizmalar, boyun ağrısı gibi rahatsızlıklara yatkınlığa katkıda bulunur. İkiz çalışmaları, boyun ağrısında kalıtsal bir bileşen olduğunu göstermiştir; bu da bir bireyin genetik yapısının bu duruma olan yatkınlığını etkileyebileceğini düşündürmektedir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, kas-iskelet ağrısı dahil olmak üzere kompleks özelliklerle ilişkili olan, insan genomu genelindeki spesifik genetik varyantları belirlemeyi amaçlar. Bu çalışmalar, bir fenotipte yer alan biyolojik yolları aydınlatmak için gen fonksiyonlarını, düzenleyici elementleri ve gen ekspresyonu paternlerini analiz eder.[1] Örneğin, kemik mineral yoğunluğu (BMD) veya kas-iskelet sisteminin diğer yapısal bileşenlerinde yer alan genleri etkileyen varyantlar, boyun sağlığını dolaylı olarak etkileyebilir. Genel genetik mimari, boyun bölgesindeki çeşitli dokuların nasıl geliştiğini, bütünlüğünü nasıl koruduğunu ve strese nasıl yanıt verdiğini etkiler.
İskelet Bütünlüğü ve Bağ Dokusu Dinamikleri
Boynun yapısal bütünlüğü, kemiklerin (omurlar), kıkırdağın, ligamentlerin ve tendonların karmaşık bir etkileşimine dayanır. Genetik varyantlar, bu dokuların gelişimini ve sürdürülmesini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, WLS (wntless Wnt ligand salgı aracısı) ve CCDC170 gibi spesifik genler, omurga ve femur boynu dahil olmak üzere çeşitli iskelet bölgelerindeki kemik mineral yoğunluğu ile ilişkilendirilmiştir.[10] Bu genler, uygun kemik oluşumu ve yeniden şekillenmesi için hayati öneme sahip olan hücre adezyonu ve sinyal yolları gibi kritik hücresel süreçleri düzenler. Bu tür yollardaki bozukluklar, potansiyel olarak genetik varyantlardan etkilenerek, değişmiş kemik yapısı veya gücüne yol açabilir, böylece servikal omurganın yük taşıma kapasitesini ve esnekliğini etkileyebilir. Ayrıca, Progressive ankylosis proteini (ANK), osteoblast ve osteoklast aktivitesinde rol oynayarak kemik oluşumu ve yeniden şekillenmesini kontrol eder ve anahtar biyomoleküllerin iskelet sağlığını nasıl etkilediğini gösterir.[11]
Kas Fizyolojisi ve Nöromüsküler Etkileşimler
Boyundaki trapezius ve sternocleidomastoid gibi iskelet kasları, hareket ve stabilite için hayati öneme sahiptir. Bunların düzgün işlevi, kas farklılaşmasını ve metabolizmasını yönetenler de dahil olmak üzere karmaşık moleküler ve hücresel yollara bağlıdır. Örneğin, Alpha-actinin 4, iskelet kası farklılaşması sırasında sitokrom c promotör aktivitesinin düzenlenmesinde BAT1 ile etkileşime girerek kas gelişimi için kritik olan moleküler bir yolu vurgular.[11] Genetik varyantlar, bu tür proteinlerin ekspresyonunu veya işlevini etkileyerek, potansiyel olarak değişmiş kas yapısına, kontraktilitesine veya onarım mekanizmalarına yol açabilir. Ayrıca, Selenoprotein N gibi genlerdeki mutasyonlarla bağlantılı veya MBNL1 tarafından düzenlenen sapkın eklemeyi içeren müsküler distrofi gibi durumlar, genetik faktörlerin sert omurga fenotiplerine ve kas işlev bozukluğuna nasıl yol açabileceğini göstermektedir; bu da boyun bölgesinde sertlik ve ağrı olarak ortaya çıkabilir.[11]
Hücresel Düzenleme ve Doku Homeostazisi
Kas-iskelet sistemi içinde doku homeostazisini sürdürmek, karmaşık düzenleyici ağlar ve hücresel işlevleri içerir. WLS gibi genlerden etkilenen Wnt sinyal yolu gibi sinyal yolları, kemik ve diğer bağ dokularda hücre proliferasyonu, farklılaşması ve doku onarımı için temeldir.[10] Promoter ve enhancer histon işaretleri gibi epigenetik modifikasyonlar, osteoblastlar dahil olmak üzere belirli hücre tiplerindeki gen ifade paternlerini düzenleyebilir ve kemik metabolizmasındaki işlevlerini etkileyebilir.[6] Genetik varyantlar, bu düzenleyici ağları bozarak homeostatik dengesizliklere veya yaralanma ya da strese karşı bozulmuş telafi edici yanıtlara yol açabilir. Moleküler ve hücresel düzeydeki bu bozulmalar, boyunda sertlik, ağrı ve işlev kaybının gelişimine toplu olarak katkıda bulunabilir.
İskelet ve Bağ Dokusu Homeostazı
Servikal omurganın ve çevresindeki bağ dokularının yapısal bütünlüğü, karmaşık moleküler yollar aracılığıyla sürdürülür. Kemik mineral yoğunluğunu (BMD) ve kemik geometrisini etkileyen genetik faktörler kritik öneme sahiptir; WLS ve CCDC170/ESR1 gibi lokuslar, BMD için yatkınlık lokusları olarak tanımlanmıştır. Küresel Hastalık Yükü Çalışması 2010, boyun veya omuz ağrısını genel hastalık yüküne en yüksek 21. katkıda bulunan ve dünya çapında sakatlığın 4. önde gelen nedeni olarak sıralamıştır. Güncellenmiş 2016 verileri ise boyun ağrısını, yüksek ve üst-orta gelirli ülkelerde sakatlıkla yaşanılan yılların ilk beş nedeninden biri olarak ayrıca vurgulamıştır.[1] Bu önemli etki, etkili önleme ve yönetim stratejilerine olan ihtiyacın altını çizmektedir.
Çeşitli demografik ve yaşam tarzı faktörleri, boyun veya omuz ağrısı geliştirme riskinin artmasıyla sürekli olarak ilişkilendirilmektedir. Bunlar arasında ileri yaş, kadın cinsiyet ve daha yüksek vücut kitle indeksi (BMI) bulunmaktadır.[1] Ek olarak, önceki yaralanmalar, yoğun fiziksel aktivite gerektiren mesleklerde çalışma ve diabetes mellitus gibi belirli tıbbi durumlar risk faktörleri olarak tanımlanmıştır.[1] Bu değiştirilebilir ve değiştirilemez faktörleri anlamak, hedefe yönelik halk sağlığı müdahaleleri ve klinisyenlerin yüksek risk altındaki bireyleri belirlemesi için çok önemlidir; bu da günlük aktivitelerde proaktif danışmanlık ve ergonomik düzenlemelere olanak tanır.
Genetik Yatkınlık ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi
Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), boyun veya omuz ağrısının genetik temellerini aydınlatmaya başlamış, ortaya çıkışıyla ilişkili spesifik genetik varyantları tanımlamıştır. Örneğin, çalışmalar rs34291892, rs62053992 ve rs12453010 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ile önemli ilişkilendirmeler bulmuştur.[1] Bu bulgular farklı popülasyonlarda daha fazla replikasyon gerektirse de, FOXP2 geni de dahil olmak üzere bu tür genetik belirteçlerin tanımlanması, semptom başlangıcından önce boyun tutulmasına genetik yatkınlığı olan bireyleri belirlemeye yardımcı olarak kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi için potansiyel yollar sunmaktadır.[1] Boyun ağrısına genetik bir bileşenin varlığı, kalıtılabilirliğini tahmin eden ikiz çalışmalarıyla desteklenmektedir, ancak bazı araştırmalar yaşlı popülasyonlarda daha küçük bir genetik etki olduğunu öne sürmektedir.[2] Bu varyantlardan türetilen genetik risk skorlarının klinik uygulamaya entegre edilmesi, risk sınıflandırmasını geleneksel demografik ve yaşam tarzı faktörlerinin ötesinde iyileştirebilir. Bu durum, yüksek riskli bireyler için daha kişiselleştirilmiş önleme stratejileri ve daha erken müdahale sağlayabilir, ancak genetik çalışmalardaki boyun ağrısı için mevcut fenotipleme tanımları geniştir ve optimal klinik fayda için daha kesin karakterizasyon gerektirmektedir.[1]
Komorbiditeler ve Örtüşen Fenotipler
Boyun tutulması ve boyun ağrısı, bir dizi diğer karmaşık sağlık ve davranışsal fenotiple önemli genetik korelasyonlar sergileyerek, daha geniş bir sağlık ortamı içindeki birbirine bağlılığını vurgulamaktadır. Depresif semptomlar, nevrotizm ve majör depresif bozukluk gibi zihinsel sağlık durumlarıyla, ayrıca koroner arter hastalığı ve bel-kalça oranı gibi kardiyovasküler risk faktörleriyle güçlü pozitif genetik korelasyonlar gözlemlenmiştir.[1] Bu ilişkiler, paylaşılan biyolojik yolları veya çevresel etkileri düşündürmekte olup, boyun ağrısı şikayetiyle başvuran hastaların zihinsel ve kardiyovasküler sağlığı göz önünde bulunduran bütünsel bir değerlendirmeden faydalanabileceği anlamına gelmektedir.
Dahası, sosyoekonomik durum ve bilişsel fonksiyon göstergeleriyle, zeka, eğitim süresi, üniversite mezuniyeti ve ilk doğum yaşı dahil olmak üzere, ters genetik korelasyonlar mevcuttur.[1] Daha fazla eğitim süresine sahip veya üniversite mezuniyetini tamamlayan bireylerin boyun veya omuz ağrısı bildirme olasılığı daha düşük olma eğilimindedir; bu durum potansiyel olarak yaşam tarzı, mesleki maruziyetler veya önleyici bakıma erişimdeki farklılıkları yansıtmaktadır.[1] Bu örtüşen fenotipleri tanımak, kapsamlı hasta bakımına ışık tutabilir, klinisyenleri yaygın komorbiditeler için tarama yapmaya ve kronik boyun ağrısı yaşayan bireylerde daha geniş sağlık belirleyicilerini ele almaya teşvik edebilir.
Prognoz ve Klinik İzlem Stratejileri
Akut ve kronik boyun ağrısında klinik seyri ve prognostik faktörleri anlamak, etkili hasta yönetimi ve tedavi yanıtını tahmin etmek için esastır. Çalışmalar, kolu, boynu ve omuzu etkileyen travmatik olmayan şikayetlerde iyileşmeme için prognostik göstergeleri araştırmış, hangi hastaların zamanla kalıcı semptomlar yaşama olasılığının daha yüksek olduğuna dair içgörüler sağlamıştır.[12] Bu faktörleri erken dönemde belirlemek, klinisyenlere hastaları iyileşme olasılıklarına göre tabakalandırmada rehberlik edebilir; bu da kronik ağrı riski daha yüksek olanlar için daha agresif veya özel müdahalelere olanak tanıyarak uzun süreli sakatlığı potansiyel olarak önleyebilir.
Boyun tutulmasının uzun vadeli sonuçları, anlık rahatsızlığın ötesine geçerek yaşam kalitesini ve fonksiyonel bağımsızlığı etkiler. Bu nedenle izlem stratejileri, yalnızca ağrı şiddetini değil, aynı zamanda fonksiyonel kısıtlılıkları, psikolojik iyilik halini ve ilişkili komorbiditelerin ilerlemesini de kapsamalıdır. Mevcut genetik bulgular öncelikli olarak risk değerlendirmesi için olsa da, gelecekteki araştırmalar bu genetik belirteçleri tanısal kullanıma entegre ederek boyun ağrısı alt tiplerini ayırt etmeye veya belirli tedavilere bireysel yanıtları tahmin etmeye yardımcı olabilir, böylece tedavi seçimi ve izlem protokollerini optimize edebilir.[13]
Boyun Tutulması Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak boyun tutulmasının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemin boynu tutuluyor; benim de tutulur mu?
Evet, boyun ağrısının, ki bu boyun tutulmasını da içerir, önemli bir kalıtsal bileşeni vardır. Bu, eğer ebeveynleriniz bunu sık sık yaşıyorsa, sizin de genetik bir yatkınlığınız olabileceği anlamına gelir. Ancak, genetik tek faktör değildir; çevresel etkiler ve yaşam tarzı seçimleri de boyun tutulması geliştirip geliştirmemenizde önemli bir rol oynar.
2. Boynum neden arkadaşlarımın aksine kolayca tutuluyor?
Arkadaşlarınıza kıyasla boyun tutulmasına karşı daha yüksek genetik yatkınlığa sahip olmanız mümkündür. Araştırmalar, 17. kromozomdaki rs12453010 gibi, boyun veya omuz ağrısı yaşama olasılığının artmasıyla ilişkili belirli genetik varyantlar belirlemiştir. Bu genetik farklılıklar, kaslarınızın ve bağlarınızın ne kadar kolay iltihaplanacağını veya spazm geçireceğini etkileyerek tutulmaya yol açabilir.
3. Nasıl uyuduğum boyun tutulması riskimi etkileyebilir mi?
Uyku pozisyonunuz çevresel bir faktör olsa da, genetik yapınız bu tür stres faktörlerinden kaynaklanan boyun tutulmasına karşı genel yatkınlığınızı etkileyebilir. Genetik, boyun dokularınızı iltihaplanmaya veya spazma daha yatkın hale getirebilir; bu da kötü uyku pozisyonunun, farklı bir genetik profile sahip birine göre sizde tutulmayı daha kolay tetikleyebileceği anlamına gelir. Bu, çevrenizin ve vücudunuzun doğal eğilimlerinin birleşimidir.
4. Stres gerçekten boynumu tutulmasına neden olur mu?
Evet, stres kesinlikle boyun tutulmasına katkıda bulunabilir ve genetiğiniz vücudunuzun nasıl tepki verdiğinde rol oynayabilir. Yüksek stres kas gerginliğine ve spazmlara yol açabilir ve belirli genetik varyantlar sizi stresin bu fiziksel dışavurumuna daha yatkın hale getirebilir. Stres çevresel bir tetikleyici olsa da, genetik yatkınlığınız boyun kaslarınızın ne kadar kolay tepki verdiğini etkiler.
5. Kardeşimde yokken bende neden boyun tutulması oluyor?
Aile içinde bile, bireysel genetik varyasyonlar farklı yatkınlıklara yol açabilir. Boyun ağrısının kalıtsal bir bileşeni olsa da, siz ve kardeşiniz, ilgili risklerinizi etkileyen rs62053992 veya rs34291892 gibi farklı genetik varyant kombinasyonları miras almış olabilirsiniz. Yaşam tarzı, alışkanlıklar ve çevresel faktörler de bu bireysel farklılıklara katkıda bulunur.
6. Kökenim boyun tutulması riskimi etkiler mi, doğru mu?
Evet, atasal kökeniniz boyun tutulması riskinizi etkileyebilir. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma, tarihsel olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır ve bulgular, farklı popülasyonlara evrensel olarak uygulanamayabilir. Farklı atasal gruplar, belirli genetik varyantların değişen sıklıklarına sahip olabilir; bu da kökeninizin benzersiz genetik yatkınlığınızı etkileyebileceği anlamına gelir.
7. Egzersiz gerçekten boyun tutulmamı önlemeye yardımcı olabilir mi?
Evet, egzersiz, boyun tutulmasına genetik yatkınlığınız olsa bile çok önemli bir önleyici tedbir olabilir. rs12453010 gibi genetik varyantlar iltihaplanmaya veya kas sorunlarına yatkınlığınızı artırabilse de, boyun ve sırt kaslarınızı güçlendirmek ve esnetmek bu eğilimleri dengeleyebilir. Düzenli fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörleri, genetik riskleri yönetmede ve potansiyel olarak aşmada önemli bir rol oynar.
8. Bir DNA testi bana boyun tutulması olasılığımı söyler miydi?
Bir DNA testi, rs62053992 veya rs12453010 gibi, boyun ağrısı riskinin artmasıyla ilişkili bazı genetik varyantları potansiyel olarak tanımlayabilir. Ancak, boyun tutulmasının genetik mimarisi karmaşıktır, küçük etkilere sahip birçok varyantı içerir ve mevcut testler tam resmi yansıtmayabilir. Ayrıca, çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimleri, semptomları gerçekten geliştirip geliştirmeyeceğinizi büyük ölçüde etkiler, bu yüzden genetik hikayenin sadece bir parçasıdır.
9. Germe hareketlerine rağmen neden sürekli boyun tutulması yaşıyorum?
Germe hareketleri konusundaki tüm çabalarınıza rağmen, genetik yapınız sizi kas spazmı, inflamasyon veya servikal omurganızdaki mekanik sorunlara daha yatkın hale getirebilir. Belirli genetik varyantlar, dokularınızın bu sorunlara karşı doğuştan gelen yatkınlığını etkileyebilir. Germe hareketleri faydalı olsa da, özellikle başka çevresel faktörler de devredeyse, güçlü bir altta yatan genetik yatkınlığın tamamen üstesinden gelemeyebilir.
10. Boyun tutulması riskim yaşla birlikte artar mı?
Genel yıpranma ve aşınma yaşla birlikte kas-iskelet sistemi sorunlarını artırabilse de, boyun ağrısı üzerindeki genetik etki ileri yaşlarda aslında daha az belirgin olabilir. Bazı çalışmalar, 70 yaş ve üzeri bireylerde boyun ağrısı üzerindeki genetik faktörlerin daha küçük bir etkisine işaret etmektedir. Bu durum, yaşlanmaya bağlı artan bir riskle karşılaşsanız bile, yaşlandıkça genetik bileşenin çevresel faktörlere kıyasla nispeten daha küçük bir rol oynayabileceğini ima etmektedir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Meng, W., Chan, B.W., Harris, C., Freidin, M.B., Hebert, H.L., Adams, M.J., Campbell, A., Hayward, C., Zheng, H., Zhang, X., Colvin, L.A., Hales, T.G., Palmer, C.N.A., Williams, F.M.K., McIntosh, A., & Smith, B.H. "A genome-wide association study finds genetic variants associated with neck or shoulder pain in UK Biobank." Human Molecular Genetics, vol. 29, no. 8, 2020.
[2] Fejer, R., et al. "Heritability of neck pain: a population-based study of 33,794 Danish twins." Rheumatology (Oxford), vol. 45, 2006, pp. 589–594.
[3] Hartvigsen, J., et al. "Small effect of genetic factors on neck pain in old age: a study of 2,108 Danish twins 70 years of age and older." Spine (Phila Pa 1976), vol. 30, 2005, pp. 206–208.
[4] Schack, L. M. H. et al. "A genome-wide association study of radiotherapy induced toxicity in head and neck cancer patients identifies a susceptibility locus associated with mucositis." Br J Cancer, 2022.
[5] Ran, S. et al. "Bivariate genome-wide association analyses identified genes with pleiotropic effects for femoral neck bone geometry and age at menarche." PLoS One, 2013.
[6] Greenbaum, J. et al. "A multi-ethnic whole genome sequencing study to identify novel loci for bone mineral density." Hum Mol Genet, 2021.
[7] Hsu, Y. H., et al. "Meta-Analysis of Genomewide Association Studies Reveals Genetic Variants for Hip Bone Geometry." J Bone Miner Res. 2019. PMID: 30888730.
[8] Estrada, K. et al. "Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture." Nat Genet, 2012.
[9] Tsepilov, Yakov A., et al. "Analysis of genetically independent phenotypes identifies shared genetic factors associated with chronic musculoskeletal pain conditions." Communications Biology, vol. 3, 2020.
[10] Mullin, B. H. et al. "Genome-wide association study using family-based cohorts identifies the WLS and CCDC170/ESR1 loci as associated with bone mineral density." BMC Genomics, 2016.
[11] Sun, L. et al. "Bivariate genome-wide association analyses of femoral neck bone geometry and appendicular lean mass." PLoS One, 2011.
[12] Feleus, A., et al. "Prognostic indicators for non-recovery of non-traumatic complaints at arm, neck and shoulder in general practice–6 months follow-up." Rheumatology (Oxford), vol. 46, 2007.
[13] Vos, C. J., et al. "Clinical course and prognostic factors in acute neck pain: an inception cohort study in general practice." Pain Medicine, vol. 9, 2008.