SRAJE
Advanced Glycation End-products için Çözünür Reseptör (sRAGE), Advanced Glycation End-products (AGE’ler) ve diğer inflamatuvar ligandlara karşı biyolojik yanıtları düzenlemede önemli bir rol oynayan dolaşımdaki bir proteindir. AGE’ler, vücutta biriken ve çeşitli kronik hastalıkların patogenezinde rol oynayan zararlı bileşiklerdir. Hücre yüzeylerindeki AGE’ler için birincil reseptör,AGER geni tarafından kodlanan Advanced Glycation End-products Reseptörüdür (RAGE). sRAGE, kanda AGE’lere bağlanarak ve bunların hücre yüzeyiRAGE’sini aktive etmesini önleyerek “tuzak reseptör” görevi görür, böylece potansiyel olarak inflamasyonu ve oksidatif stresi azaltır.[1]Plazmadaki sRAGE seviyelerinin, tipik olarak ELISA kullanılarak yapılan ölçümü, tıbbi araştırmalarda önemli bir ilgi konusu olarak ortaya çıkmıştır. Bu seviyelerin, bireylerde birkaç yıl boyunca nispeten stabil kaldığı gözlemlenmiştir.[1]Genetik faktörlerin, bir bireyin sRAGE seviyelerinin güçlü belirleyicileri olduğu bilinmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS),AGERgeni içinde veya yakınında, plazma sRAGE konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyenrs2070600 missens varyantı gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır.[1] Başka bir intronik SNP olan rs2071288 de, özellikle bazı popülasyonlarda sRAGE’nin bir belirleyicisi olarak tanımlanmıştır.[1]Bu genetik varyantlar, bireyler arasındaki sRAGE seviyelerindeki varyasyonun önemli bir bölümünü açıklayabilir.[1]sRAGE’nin klinik önemi, özellikle inflamasyon, oksidatif stres ve AGE birikimi ile ilişkili çeşitli sağlık durumları için bir biyobelirteç olarak potansiyelinde yatmaktadır. Araştırmacılar, sRAGE seviyeleri ile koroner kalp hastalığı (CHD), kalp yetmezliği, diabetes mellitus, kronik böbrek hastalığı (CKD) ve genel mortalite gibi klinik sonuçlar arasındaki ilişkileri araştırmışlardır.[1]sRAGE seviyeleri genellikle bu durumlarla ilişkili olsa da, sRAGE ile ilişkili SNP’ler kullanılarak yapılan genetik çalışmalar, sRAGE’nin bu güçlü genetik belirleyicilerinin, bu önemli klinik sonuçlarla tutarlı bir şekilde güçlü ilişkiler göstermediğini, bunun da mevcut sRAGE ölçümleriyle tam olarak yakalanamayan karmaşık bir etkileşimi veya ilişkinin doğrudan nedensel olmadığını düşündürmektedir.[1]Ayrıca, ortalama plazma sRAGE seviyelerinde önemli ırksal farklılıklar gözlemlenmiş, Siyah bireylerde Beyaz bireylere kıyasla daha düşük seviyeler bildirilmiştir.[1]sRAGE’nin genetik yapısını ve biyolojik işlevini anlamak, önemli bir sosyal öneme sahiptir. Kronik hastalık mekanizmalarının daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunur ve sRAGE seviyelerinde değişiklikler için daha yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir. Bu bilgi, gelecekteki tanı stratejilerini, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerini veRAGE-AGE eksenini hedefleyen yeni terapötik müdahalelerin geliştirilmesini sağlayabilir. sRAGE ve genetik temelleri üzerine devam eden araştırmalar, insan sağlığı ve hastalığındaki karmaşık rolüne ışık tutmaya devam etmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”sRAGE seviyelerinin genetik değerlendirmesi, genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) için 581 siyah ve 1.737 beyaz katılımcı olmak üzere değişen örneklem büyüklüklerine sahip kohortlarda yapılmıştır.[1]Bu sayılar, özellikle siyah kohort için, çeşitli klinik sonuçlarla ilişkileri tespit etme konusundaki istatistiksel gücü sınırlamıştır. Örneğin, kronik böbrek hastalığı (CKD) ile ilişkileri belirleme gücü beyazlarda %20’den azdı ve siyahilerde koroner kalp hastalığı (CHD) için bu oran sadece %52 idi.[1]Sonuç olarak, araştırma, sRAGE genetik belirleyicilerinin KBH ve CHD gibi sonuçlar üzerindeki mütevazı ancak klinik olarak anlamlı etkilerinin olasılığını kesin olarak dışlayamayacağını kabul etmekte ve gözlemlenen anlamlılığın olmamasının gerçek bir ilişki yokluğundan ziyade yetersiz güçten kaynaklanabileceğini öne sürmektedir.[1]Ayrıca, sRAGE’nin nedensel rolünü değerlendirmek için kullanılan Mendelian randomizasyon yaklaşımı,rs2070600 gibi genetik varyantın, sonuçları yalnızca sRAGE seviyeleri üzerindeki etkisi yoluyla etkilediği temel varsayımına dayanmaktadır.[1] rs2070600 ’ün sRAGE’yi kodlayanAGER genine yakınlığı bu varsayıma güven verse de, mutlak kanıtı zorluğunu korumaktadır.[1]Çalışmalar ayrıca, Mendelian randomizasyonun nedenselliği kanıtlamaktan ziyade dışlamada daha etkili olabileceğini ve bunun sRAGE’nin incelenen klinik sonuçlardaki nedensel rolüyle ilgili anlamlı olmayan bulguların yorumunu etkilediğini öne sürmektedir.[1]
Fenotipik Karmaşıklık ve Sınırlamalar
Section titled “Fenotipik Karmaşıklık ve Sınırlamalar”Bulguların genellenebilirliği, öncelikle topluluk temelli bir kohort içinde kendini beyaz ve siyah olarak tanımlayan katılımcılardan oluşan çalışma popülasyonu ile sınırlıdır.[1] Bu, beyazlarda rs2070600 ve siyahilerde rs2071288 gibi ataya özgü genetik belirleyicilerin tanımlanmasına olanak sağlarken, bu sonuçların diğer çeşitli atalara sahip gruplara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar.[1]Dahası, siyah ve beyaz katılımcılar arasındaki sRAGE seviyelerindeki gözlemlenen farklılıklar için net bir genetik açıklamanın olmaması ve siyahilerde temel bileşenler ile sRAGE arasında bir ilişki bulunmaması, diğer, genetik olmayan faktörlerin bu ırksal eşitsizliklere önemli ölçüde katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[1]sRAGE’nin kendisi bir sınırlama sunmaktadır, çünkü mevcut ELISA bazlı testler,RAGE-ligand ekseninin karmaşık biyolojik etkileşimlerini tam olarak yakalayamayabilir.[1] RAGEreseptörü, çoklu ligand yapısı ve farklı fizyolojik ve patolojik bağlamlarda spesifik rolleri ve konsantrasyonları önemli ölçüde değişebilen sRAGE dahil olmak üzere çoklu izoformların varlığı ile bilinir.[1]Bu nedenle, ölçülen sRAGE seviyeleri, özellikle keyfi birimlerde sunulduğunda.[2] dinamik ve karmaşık RAGE-ligand sistemini tam olarak yansıtmayabilir ve potansiyel olarak hastalık süreçlerindeki gerçek nedensel katılımını gizleyebilir.[1]Ek olarak, bazı katılımcılar için sRAGE seviyeleri daha önceki ölçümlerden tahmin edilmiştir; bu durum, tahmin hatalarına yol açabilir ve genetik ilişkilerin kesinliğini etkileyebilir.[1]
Hesaplanmamış Genetik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Hesaplanmamış Genetik ve Çevresel Etkiler”Dikkate değer bir sınırlama, çalışmanın yaygın genetik varyantlara odaklanmasıdır; başlangıçta minör allel frekansı (%MAF) %5’in altında olan tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) dışlanması ve sonraki analizlerin MAF’ı %1’in üzerine çıkarmasıdır.[1]Bu strateji, doğası gereği, nadir genetik varyantların potansiyel katkısını göz ardı etmektedir; bu varyantlar, düşük bireysel frekanslarına rağmen, toplu olarak sRAGE seviyelerindeki ve klinik sonuçlardaki açıklanamayan değişkenliğin bir kısmını oluşturabilir ve ‘kayıp kalıtılabilirliğe’ katkıda bulunabilir.[1]Araştırma ayrıca, sRAGE değişkenliğinin ve sağlık sonuçları üzerindeki etkisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması için çok önemli olan gen-çevre veya gen-gen etkileşimlerini de incelememiştir.[1]Çalışmalar, özellikle siyah-beyaz sRAGE farklılıkları için net bir genetik açıklama bulunmaması göz önüne alındığında, çevresel faktörlerin sRAGE seviyelerini ve kardiyovasküler hastalıklardaki ırksal eşitsizlikleri etkilemede önemli bir rol oynadığını kabul etmektedir.[1] Daha düşük sosyoekonomik statü, stres ve ırksal ayrımcılık gibi proksimal çevresel faktörlerin, bazı popülasyonlarda gözlemlenen ve RAGE-ligand eksenini etkileyebilen artmış inflamasyonun altında yattığı öne sürülmektedir.[1]Yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi çeşitli kovariatlar için ayarlamalar yapılmış olsa da, ölçülmemiş veya eksik karakterize edilmiş çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinden kaynaklanan potansiyel rezidüel karıştırıcı etki devam etmektedir ve bu da genetik, çevre ve sRAGE seviyeleri arasındaki karmaşık etkileşimin tam olarak anlaşılmasındaki bir boşluğu vurgulamaktadır.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, inflamatuvar ve metabolik süreçlerde önemli bir biyobelirteç olan, gelişmiş glikasyon son ürünleri (sRAGE) için çözünür Reseptörün dolaşımdaki seviyelerini belirlemede önemli bir rol oynar. Gelişmiş Glikasyon Son Ürünleri Reseptörünü (RAGE) kodlayanAGERgeni, bu ilişkilerin merkezinde yer alır, çünkü sRAGE, gelişmiş glikasyon son ürünlerine (AGE’ler) bağlanmak için bir tuzak görevi gören bu reseptörün kesilmiş, çözünür bir şeklidir ve böylece inflamatuvar yanıtları azaltır. Varyantları arasında,rs2070600 , AGERiçinde bir yanlış anlamlı mutasyondur (Glisinden Serine) ve sRAGE seviyelerinin azalmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Spesifik olarak, rs2070600 ’ün minör T alleli, beyaz popülasyonlarda yaklaşık %50 daha düşük sRAGE ve siyah popülasyonlarda %47 daha düşük sRAGE ile bağlantılıdır ve bu gruplardaki sRAGE varyasyonunun önemli bir bölümünü açıklar.[1]Bu varyant, protein fonksiyonu üzerinde güçlü bir öngörülen etkiyi gösteren yüksek bir CADD skoruna sahiptir ve bu da sRAGE seviyeleri üzerindeki gözlemlenen etkisiyle uyumludur.[2] AGERgeni içindeki bir diğer önemli varyant, özellikle siyah bireylerde sRAGE seviyelerini önemli ölçüde etkileyen bir intronik tek nükleotid polimorfizmi olanrs2071288 ’dir.[1] rs2071288 ’in T alleli, sRAGE’de %43’lük bir azalma ile ilişkilidir ve bu popülasyonda sRAGE seviyelerindeki değişkenliğin %26’sını oluşturur.[1]Bu varyant, beyaz popülasyonlarda önemli ölçüde daha az sıklıkta bulunur ve burada sRAGE seviyeleriyle anlamlı bir ilişki göstermez.[1]sRAGE konsantrasyonları üzerindeki derin etkilerine rağmen, hemrs2070600 hem de rs2071288 , uzun vadeli çalışmalarda insidental koroner kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya diyabet gibi önemli klinik sonuçlarla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmemiştir, ancakrs2071288 ’in sRAGE’yi düşüren T alleli ile artan KKH riski arasında siyah bireylerde marjinal bir ilişki gözlenmiştir.[1] PBX2 geninde bulunan rs204993 varyantı da sRAGE biyolojisi ile ilgili olduğunu göstermektedir.PBX2 geni, gelişimsel süreçler ve hücresel farklılaşma için hayati olan gen ekspresyonunu düzenlemede rol oynayan bir pre-B-hücre lösemi transkripsiyon faktörünü kodlar.[1] rs204993 , AGER varyantı rs2070600 ile zayıf bir bağlantı dengesizliği gösterirken, bazı bağımsız veya uzaktan ilişkili genetik etkileri düşündürmektedir, ancak çalışmalar bu iki tek nükleotid polimorfizminin dolaşımdaki sRAGE seviyeleri üzerindeki etkileriyle ilgili anlamlı bir genetik etkileşimini tanımlamamıştır.[2]Bu, sRAGE düzenlemesine katkılarının sinerjik olmaktan ziyade büyük ölçüde aditif olduğunu gösterir.[2] Doğrudan ilişkili AGER ve PBX2varyantlarının ötesinde, diğer genler ve polimorfizmleri dolaylı olarak sRAGE seviyelerini ve ilgili inflamatuvar yolları modüle edebilir. Örneğin,RNF5 geni, hedeflenen protein yıkımı ve bağışıklık ve inflamatuvar sinyallemenin düzenlenmesi için kritik bir enzim olan bir E3 ubikuitin ligazı kodlar.[1] RNF5 içindeki rs41268928 varyantının sRAGE üzerindeki spesifik fonksiyonel etkisi tam olarak karakterize edilmemiş olsa da, ubikuitin ligazlarındaki varyasyonlar protein stabilitesini ve hücresel sinyallemeyi değiştirebilir, böylece genel inflamatuvar durumu ve potansiyel olarak sRAGE’yi etkileyebilir.[1] Benzer şekilde, B4GALNT3geni, hücre tanıma ve bağışıklık yanıtları için çok önemli olan hücre yüzeylerindeki karmaşık karbonhidrat yapılarının sentezlenmesinde yer alır;rs7306778 varyantı bu yapıları değiştirebilir, hücresel etkileşimleri ve inflamatuvar yolları etkileyebilir.[1] Ayrıca, POLR2LP1 ve CCHCR1’i içeren genomik bölgede bulunan rs116653040 varyantı, bağışıklık düzenlemesindeki rolü ile bilinen bir alanda yer alır ve CCHCR1 otoimmün durumlarla bağlantılıdır.[1]Bu karmaşık bölgedeki varyasyonlar, gen ekspresyonunu ve bağışıklık yanıtlarını etkileyebilir ve potansiyel olarak sistemik inflamasyon ve sRAGE seviyeleri üzerinde dolaylı bir etkiye sahip olabilir.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs41268928 | RNF5 | srage Behcet’s syndrome mean arterial pressure |
| rs2070600 rs2071288 | AGER | gas trapping emphysema imaging FEV/FVC ratio, pulmonary function FEV/FVC ratio, pulmonary function , smoking behavior trait FEV/FVC ratio |
| rs204993 | PBX2 | asthma advanced glycosylation end product-specific receptor amount atrophic macular degeneration, age-related macular degeneration, wet macular degeneration hepatocellular carcinoma educational attainment |
| rs7306778 | B4GALNT3 | srage stanniocalcin-1 level of phospholipase B1, membrane-associated in blood |
| rs116653040 | POLR2LP1 - CCHCR1 | srage |
İleri Glikasyon Son Ürünleri (sRAGE) için Çözünür Reseptörün Tanımlanması ve Metodolojiler
Section titled “İleri Glikasyon Son Ürünleri (sRAGE) için Çözünür Reseptörün Tanımlanması ve Metodolojiler”İleri Glikasyon Son Ürünleri için Çözünür Reseptör (sRAGE), inflamatuvar ve immün yanıtlarda rol oynayan çoklu ligandlı bir hücre yüzeyi reseptörü olan İleri Glikasyon Son Ürünleri için Reseptör’ün (RAGE) dolaşımdaki bir izoformunu ifade eder. Plazma sRAGE seviyeleri bir biyobelirteç olarak kabul edilir ve RAGE-ligand ekseninin karmaşık yönlerini yansıtır, ancak bu etkileşimin kesin temsili, RAGE’nin çoklu ligandlı yapısı ve RAGE ve sRAGE’nin olası çoklu izoformları nedeniyle karmaşık olabilir.[1]Plazma örneklerinde sRAGE’nin tespiti, araştırmalarda önemli bir operasyonel tanımdır ve metodolojiler arasında Enzim Bağlı İmmünosorbent Deneyi (ELISA)[1] ve Yakınlık Uzatma Deneyi teknikleri bulunur.[2]Bu yaklaşımlar, sRAGE konsantrasyonlarını ölçer ve genellikle farklı analitik platformlar arasında tutarlılık sağlamak için keyfi birimlerde (au) ifade edilir.[2]Çalışmalar, plazma sRAGE seviyelerinin bireylerde birkaç yıl boyunca iyi bir stabilite gösterdiğini ve bunun uzunlamasına araştırmalarda ölçülebilir bir özellik olarak kullanılabilirliğini desteklediğini göstermiştir.[1]Buna rağmen, sRAGE’nin bir biyobelirteç olarak karmaşık RAGE-ligand etkileşimini tam olarak temsil edememesi, özellikle ileri glikasyon son ürünlerinin bol olduğu belirli hastalık durumlarında, biyolojik önemine dair gelişen bir anlayışın altını çizmektedir.[1]Araştırmacılar, kapsamlı veri analizi sağlamak amacıyla, genellikle mevcut ölçümlere ve yaş gibi kovariatlara dayalı doğrusal regresyon modellerini kullanarak eksik veriye sahip katılımcılar için sRAGE seviyelerini tahmin ederler.[1]
sRAGE Seviyelerinin Genetik Nomenklatürü ve Belirleyicileri
Section titled “sRAGE Seviyelerinin Genetik Nomenklatürü ve Belirleyicileri”sRAGE seviyelerinin genetik temelleri, bir DNA dizisindeki tek bir pozisyonda varyasyonlar olan tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) analizi yoluyla araştırılmaktadır. Temel terminoloji, dbSNP gibi veritabanlarındaki SNP’ler için benzersiz tanımlayıcılar olan ‘rs numaralarını’ (örneğin,rs2070600 ) (GRCh37.p10’a atıfta bulunur) ve çalışmalar arasında tutarlılık için kullanılan 1000 Genomes SNPID tanımlayıcılarını içerir.[1] Genetik ilişkilendirme çalışmaları, bir popülasyondaki daha az yaygın allelin frekansı olan minör allel frekansı (MAF) ve farklı lokuslardaki allellerin şansa göre beklenenden daha sık birlikte kalıtıldığı bağlantı dengesizliği (LD) gibi kavramları kullanır.[1] 0,6’dan büyük bir r² değerine sahip SNP’ler tipik olarak LD içinde kabul edilir ve daha fazla analiz için öncü SNP’lerin seçimine rehberlik eder.[2]Genom çapında ilişkilendirme analizleri (GWAS), sRAGE gibi protein seviyelerini etkileyen kantitatif özellik lokuslarını (pQTL’ler) tanımlar. Bunlar, proteini kodlayan gen içinde veya yakınında bulunancis-pQTL’ler (örneğin, RAGE’ı kodlayan AGER genindeki bir SNP) veya farklı bir kromozom üzerinde bulunan trans-pQTL’ler olarak sınıflandırılabilir.[2] Örneğin, 6. kromozomdaki AGER genindeki rs2070600 , sRAGE için önemli bircis-pQTL olarak tanımlanmıştır ve plazma varyansının bir kısmını açıklamaktadır.[2]SNP’ler ve sRAGE seviyeleri arasındaki güçlü ilişkileri belirlemek için 5 × 10⁻⁸’den küçük bir P-değeri gibi standartlaştırılmış genetik önem kriterleri uygulanır.[1]
İlişkili Klinik Sonuçlar için Operasyonel Tanımlar ve Tanı Kriterleri
Section titled “İlişkili Klinik Sonuçlar için Operasyonel Tanımlar ve Tanı Kriterleri”sRAGE’in klinik önemini araştıran çalışmalarda, çeşitli ilişkili sağlık durumları belirli tanı ve kriterler kullanılarak tanımlanır. Örneğin, yaygın diabetes mellitus, kendi bildirdiği diyabet, diyabet ilaçlarının kullanımı ve/veya açlık glikoz seviyesi ≥ 6,99 mmol/L (veya tam kanda ≥ 6,0 mmol/L, plazmada ≥ 7,0 mmol/L’ye karşılık gelir) ile operasyonel olarak tanımlanır.[1]İnsidental koroner kalp hastalığı (CHD), bir sonlanım noktası komitesi tarafından karara bağlanır ve ilk kesin veya olası miyokard enfarktüsü veya elektrokardiyogram ile ölümcül KKH veya Mİ olarak tanımlanır.[1]İnsidental kronik böbrek hastalığı (CKD), tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) 1,73 m² başına 60 ml/dak’dan düşük ilk oluşumu ile karakterizedir.[1]eGFR tipik olarak, ölçülen kreatinin, yaş, cinsiyet ve ırkı içeren Renal Hastalıkta Diyet Modifikasyonu (MDRD) Çalışma Grubu yöntemi gibi formüller kullanılarak hesaplanır.[1]İnsidental kalp yetmezliği, kalp yetmezliği nedeniyle ölüm veya hastaneye yatış ile tanımlanır.[1]Bu kesin tanımlar ve eşikler, hastalık durumlarını sınıflandırmak ve sRAGE’in bu kardiyovasküler ve metabolik sonuçların ilerlemesinde bir biyobelirteç veya nedensel faktör olarak potansiyel rolünü değerlendirmek için çok önemlidir.
sRAGE’in Biyolojik Arka Planı
Section titled “sRAGE’in Biyolojik Arka Planı”İleri glikasyon son ürünleri için çözünür reseptör (sRAGE), çeşitli fizyolojik ve patofizyolojik süreçlerde önemli bir rol oynayan karmaşık RAGE-sRAGE ekseninin temel bir bileşeni olarak işlev gören dolaşımdaki bir proteindir. sRAGE plazmada ölçülür ve zaman içinde bireylerde nispeten stabil seviyelerde kaldığı gözlemlenmiştir.[1]sRAGE seviyelerinin altında yatan biyolojik mekanizmaları ve etkileşimlerini anlamak, özellikle kardiyovasküler ve metabolik hastalıklar bağlamında, insan sağlığı üzerindeki etkilerini anlamak için çok önemlidir.
RAGE-sRAGE Sistemi ve Moleküler Temeli
Section titled “RAGE-sRAGE Sistemi ve Moleküler Temeli”İleri glikasyon son ürünleri (RAGE) reseptörü, AGERgeni tarafından kodlanan çoklu ligandlı bir hücre yüzeyi reseptörüdür. Bunun çözünebilir karşılığı olan sRAGE, bir tuzak reseptörü gibi işlev görür, kan dolaşımında serbestçe dolaşır ve çeşitli RAGE ligandlarına bağlanarak, bunların hücreye bağlı RAGE ile etkileşime girmesini önler.[1]Bu ligandlar, metabolik stres sırasında, özellikle diyabet gibi durumlarda biriken ve inflamatuar yanıtlara katkıda bulunan ileri glikasyon son ürünlerini (AGE’ler) içerir. RAGE ve sRAGE’nin çoklu izoformlarını içeren RAGE-sRAGE eksenindeki karmaşık etkileşim, sistemik inflamasyonu ve doku homeostazını etkileyen hücresel fonksiyonları ve düzenleyici ağları belirler.[1]
sRAGE Seviyelerinin Genetik Belirleyicileri
Section titled “sRAGE Seviyelerinin Genetik Belirleyicileri”AGERgeni içindeki genetik varyasyonlar, plazma sRAGE seviyelerinin önemli belirleyicileridir.AGER genindeki bir missens varyantı olan rs2070600 , güçlü bir genetik belirleyici olarak tanımlanmıştır ve hem beyaz hem de siyah popülasyonlarda yaklaşık %50 daha düşük sRAGE seviyeleri ile ilişkilidir.[1] Bu varyant, koroner olaylar için artmış bir riskle de bağlantılı olan Gly82Ser polimorfizmine karşılık gelir.[2] Ek olarak, AGERgeni içinde bulunan bir intronik tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olanrs2071288 de, siyah bireylerde %43 daha düşük sRAGE seviyeleri ile ilişkilidir ve sRAGE seviyelerini etkileyen başka bir bağımsız genetik faktörün varlığını düşündürmektedir.[1] Bu AGERSNP’leri toplu olarak sRAGE seviyelerindeki varyasyonun önemli bir bölümünü açıklasa da (siyahlarda %21,5 ve beyazlarda %26), sRAGE konsantrasyonlarındaki gözlemlenen ırksal farklılıkları tam olarak açıklamamaktadır.[1]
sRAGE, Enflamasyon ve Metabolik Sağlık
Section titled “sRAGE, Enflamasyon ve Metabolik Sağlık”RAGE-sRAGE ekseni, RAGE ligandları doğası gereği pro-enflamatuvar olduğundan, enflamasyon ve metabolik süreçlerle yakından bağlantılıdır.[1] C-reaktif protein ve interlökin-6 gibi biyobelirteçlerle sıklıkla belirtilen sistemik enflamasyonun daha yüksek seviyeleri, özellikle beyazlara kıyasla siyah bireyler arasında olmak üzere belirli popülasyonlarda sıklıkla gözlemlenir.[1]Bu artan enflamatuvar durum, vücut kitle indeksi (VKİ) yüksekliği ve artan açlık glikozu gibi metabolik faktörler tarafından daha da kötüleştirilir; bunlar diyabet ve koroner kalp hastalığı gibi enflamatuvar hastalıklar için yaygın risk faktörleridir. Daha düşük sosyoekonomik statü, kronik stres ve ırksal ayrımcılık dahil olmak üzere çevresel faktörler de enflamasyondaki gözlemlenen ırksal eşitsizliklere katkıda bulunmakta ve sonuç olarak karmaşık RAGE-sRAGE etkileşimlerini etkileyebilmektedir.[1]
Sistemik Etkileri ve Kardiyovasküler Sonuçlar
Section titled “Sistemik Etkileri ve Kardiyovasküler Sonuçlar”Dolaşımdaki bir biyobelirteç olarak sRAGE, özellikle kardiyovasküler ve metabolik hastalıklar olmak üzere çeşitli sistemik sağlık sonuçlarıyla ilişkileri açısından incelenmiştir. Araştırmalar, sRAGE seviyeleri ile insidental ölüm, koroner kalp hastalığı (CHD), diyabet, kronik böbrek hastalığı (CKD) ve kalp yetmezliği arasındaki ilişkiyi araştırmıştır.[1]Daha yüksek plazma sRAGE seviyeleri, insidental kardiyovasküler olaylarla ilişkilendirilmiştir ve serum endojen sekretuar RAGE seviyeleri, karotis aterosklerozunun ilerlemesi için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[3]Bu ilişkilere rağmen, Mendelian randomizasyon analizleri, mevcut ölçülen sRAGE’in ölüm, kalp yetmezliği veya diyabet gibi sonuçlar için önemli bir nedensel faktör olmayabileceğini düşündürmektedir.[1]Bu, RAGE-ligand etkileşimlerinin karmaşıklığını ve mevcut sRAGE ölçüsünün, hastalığın patogenezindeki çok yönlü biyolojik rolünü tam olarak yakalayamama potansiyelini vurgulamaktadır.[1]
Dolaşımdaki Bir Biyobelirteç Olarak sRAGE ve Epidemiyolojik İlişkileri
Section titled “Dolaşımdaki Bir Biyobelirteç Olarak sRAGE ve Epidemiyolojik İlişkileri”İleri glikasyon son ürünleri (sRAGE) için çözünür reseptör, özellikle kardiyovasküler hastalık ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkili olarak, dolaşımdaki bir biyobelirteç olarak kapsamlı bir şekilde incelenmiştir.[4]Epidemiyolojik araştırmalar, prognostik değeri konusunda karışık sonuçlar vermiştir; bazı prospektif çalışmalar, daha yüksek sRAGE seviyeleri ile insidental kardiyovasküler hastalık, kardiyovasküler mortalite ve tüm nedenlere bağlı mortalite riskinin artması arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.[4]Aksine, diğer çalışmalar ters bir ilişki olduğunu, yani daha yüksek sRAGE seviyelerinin kardiyovasküler hastalık riskinin azalması, karotis aterosklerozunun daha yavaş ilerlemesi ve daha düşük tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkili olduğunu bildirmektedir.[5]Bu değişken bulgular, sRAGE’nin bir biyobelirteç olarak rolünün karmaşıklığını vurgulamakta ve klinik uygulamalardaki faydasının belirli hasta popülasyonlarına veya hastalık bağlamlarına bağlı olabileceğini düşündürmektedir.[1]Ayrıca, Hispanik olmayan siyahlar ve diğer popülasyonlar arasında olduğu gibi, çeşitli ırksal ve etnik gruplar arasında sRAGE seviyelerinde önemli farklılıklar gözlemlenmiştir ve bu da gözlemlenen sağlık eşitsizliklerine katkıda bulunabilir.[1]
Genetik Belirleyiciler ve Sonuçlar Üzerindeki Etkileri
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Sonuçlar Üzerindeki Etkileri”Genetik çalışmalar, RAGE kodlayan AGERgeni içindeki belirli varyantları tanımlamıştır ve bu varyantlar sRAGE seviyelerini önemli ölçüde etkilemektedir. Örneğin, kodlama varyantı olanrs2070600 , beyaz ırktan bireylerde sRAGE seviyelerinin önemli bir genetik belirleyicisi olarak tanımlanırken, intronik bir SNP olanrs2071288 , siyah ırktan bireylerde ek bir belirleyiciyi temsil etmektedir.[1] rs2070600 ’e karşılık gelen Gly82Ser polimorfizmi, genel popülasyonda koroner olaylar için artmış bir risk ile özel olarak ilişkilendirilmiştir.[2]Bununla birlikte, sRAGE seviyeleri ile ilgili bu genetik ilişkilere rağmen, bu genetik belirleyicileri kullanan Mendelian randomizasyon analizleri, mevcut ölçümlere göre sRAGE’nin, beyaz veya siyah popülasyonlarda ölüm, kalp yetmezliği veya diyabet gibi sonuçlar için önemli bir nedensel faktör olmayabileceğini düşündürmektedir.[1]sRAGE’nin bu genetik belirleyicileri ile kronik böbrek hastalığı (CKD) veya koroner kalp hastalığı (CHD) arasında güçlü bir ilişki bulunmamasına rağmen, bazı sonuçlar için istatistiksel güçteki sınırlamalar nedeniyle mütevazı etkilerin olasılığı tamamen göz ardı edilemez.[1]
Nedensel Çıkarım ve Risk Katmanlamasında Zorluklar
Section titled “Nedensel Çıkarım ve Risk Katmanlamasında Zorluklar”RAGE-sRAGE ekseninin karmaşık yapısı, birden fazla ligand ve izoformu içermesi, sRAGE seviyelerinin hastalık progresyonu veya sonuçları için doğrudan nedensel bir faktör olarak yorumlanmasını zorlaştırmaktadır.[1]Mevcut sRAGE yöntemleri, bu yol içindeki karmaşık etkileşimleri tam olarak yakalayamayabilir ve bu da diğer yüksek oranda ilişkili nedensel faktörlerin rol oynayabileceğini düşündürmektedir.[1]Sonuç olarak, sRAGE seviyeleri önemli klinik sonuçlarla ve kardiyovasküler hastalıklarda ırksal eşitsizliklerle ilişkiliyken, bu ırksal farklılıklar için açık bir genetik açıklama belirsizliğini korumaktadır ve bu da çevresel faktörlerin önemli bir rolüne işaret etmektedir.[1] Örneğin, Gly82Serpolimorfizmi gibi sRAGE seviyelerini etkileyen spesifik genetik varyantlar, koroner olaylar için risk katmanlamasına katkıda bulunabilir, ancak bu genetik varyantlar ile karotis intima-media kalınlığı (IMT) progresyonu arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.[2]RAGE-sRAGE eksenindeki ilgili nedensel faktörleri tam olarak belirlemek için gelecekteki araştırmalar esastır ve bu da değiştirilebilir çevresel faktörleri veya RAGE yolunun alternatif bileşenlerini hedefleyerek daha etkili kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına ve önleme stratejilerine yol açabilir.[1]
Boylamsal Kohort Çalışmaları ve Metodolojik Titizlik
Section titled “Boylamsal Kohort Çalışmaları ve Metodolojik Titizlik”sRAGE’i araştıran popülasyon çalışmaları, genellikle sağlık ve hastalıkta zaman içindeki rolünü anlamak için büyük ölçekli, prospektif kohortlardan yararlanır. Örneğin, Communities’deki Ateroskleroz Riski (ARIC) Çalışması, 1987 ile 1989 yılları arasında dört ABD topluluğunda 45 ila 64 yaşları arasındaki 15.792 kişiyi kaydeden önde gelen bir topluluk tabanlı kohorttur. Bu çalışma tasarımı, on yıllar boyunca birden fazla takip ziyaretini kolaylaştırarak, insidans koroner kalp hastalığı (CHD), diyabet, kronik böbrek hastalığı (CKD) ve kalp yetmezliği gibi çeşitli klinik sonuçların yanı sıra mortalitenin boylamsal olarak belirlenmesine olanak sağlamıştır.[1]Benzer şekilde, İsveç’teki Malmö Diyet ve Kanser (MDC) kohortu, 6.103 katılımcıdan oluşan bir karotis arteri hastalığı epidemiyolojisi alt grubu (MDC-CV) dahil olmak üzere 30.000’den fazla denekten oluşmakta olup, sRAGE’in uzun vadeli kardiyovasküler olaylar ve medyan 21,2 yıllık takip süresi boyunca mortalite ile ilişkilerini incelemek için sağlam bir çerçeve sağlamıştır.[2]Bu çalışmalar, hem sRAGE fenotiplemesi hem de genotipleme için titiz metodolojiler kullanmıştır. sRAGE düzeyleri, depolanmış plazma örneklerinde ELISA kullanılarak tutarlı bir şekilde ölçülmüş olup, bir çalışma sRAGE’in bireylerde üç yıl boyunca nispeten stabil olduğunu belirtmiştir.[1] Genotipleme, Affymetrix 6.0 ve Illumina GWAS Çipleri gibi gelişmiş platformları içermiş, ardından düşük minör allel frekansı (MAF), Hardy-Weinberg Dengesinden sapmalar, düşük çağrı oranları, cinsiyet uyuşmazlığı ve genetik aykırı durum için dışlamalar dahil olmak üzere kapsamlı kalite kontrol önlemleri uygulanmıştır.[1] 1000 Genomes Phase I ve Haplotype Reference Consortium (HRC r1.1) gibi büyük referans panellerine imputasyon, kapsamlı genomik kapsamı sağlarken, temel bileşenler analizi, çalışma popülasyonlarının çeşitli kesimleri arasında genetik bulguların temsil edilebilirliğini ve genellenebilirliğini artırarak popülasyon alt yapısını hesaba katmak için kullanılmıştır.[1]
Genetik Mimari ve Popülasyonlar Arası Değişkenlik
Section titled “Genetik Mimari ve Popülasyonlar Arası Değişkenlik”Genetik çalışmalar, sRAGE düzeylerini etkileyen spesifik lokusları tanımlayarak, kalıtılabilirliği ve popülasyona özgü etkileri hakkında önemli bilgiler ortaya koymuştur. ARIC kohortunda yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), demografik ve klinik kovaryatlar için ayarlamalar yapılarak, Siyah ve Beyaz katılımcılarda sırasıyla yaklaşık 9,1 milyon ve 6,5 milyon tek nükleotid polimorfizmini (SNP) analiz etmiştir.[1]Bu yaklaşım, sRAGE’nin genetik belirleyicilerinin tanımlanmasına olanak sağlamıştır; popülasyon yapısının bir temel bileşeni, Beyaz bireylerde sRAGE ile ilişkiliyken, Siyah bireylerde herhangi bir ilişki göstermemiştir. Bu durum, bu gruplar arasında sRAGE düzeylerini etkileyen farklı genetik arka planları veya çevresel etkileşimleri düşündürmektedir.[1] Avrupa kökenli bireylere odaklanan MDC kohortundaki daha ileri popülasyonlar arası karşılaştırmalar, kromozom 6 ve 12 üzerindeki iki genomik risk lokusunda bulunan dört bağımsız öncü SNP ile temsil edilen 48 genom çapında anlamlı pQTL SNP’si tanımlamıştır.[2] Özellikle, öncü bir cis-pQTL SNP olan rs2070600 , RAGE’yi kodlayan AGERgenine haritalanmış ve plazma sRAGE varyansının %1,5’ini açıklamıştır.[2] Ek olarak, bir trans-pQTL SNP olan rs7306778 , kromozom 12 üzerindeki B4GALNT3geninde bulunmuş ve sRAGE varyansının %1’ini açıklamıştır.[2] İleri glikasyon son ürünleri reseptöründeki (AGER) Gly82Ser polimorfizminin varlığının, genel popülasyonda koroner olay riskini artırdığı da gösterilmiştir ve bu durum, bu gen içindeki spesifik genetik varyantların fonksiyonel önemini vurgulamaktadır.[2]
Epidemiyolojik İlişkiler ve Klinik Sonuç İlişkileri
Section titled “Epidemiyolojik İlişkiler ve Klinik Sonuç İlişkileri”Epidemiyolojik araştırmalar, sRAGE’in yaygınlık örüntülerini ve çeşitli demografik faktörler ve klinik sonuçlarla ilişkili genetik belirleyicilerini araştırmıştır. ARIC çalışmasında, BMI, eGFR, açlık glikozu, eğitim düzeyi ve yaygın CHD gibi özellikler arasında Siyah ve Beyaz katılımcılar arasında önemli farklılıklar gözlenmiş ve popülasyon sağlığı çalışmalarında sosyoekonomik ve demografik ilişkileri dikkate almanın önemi vurgulanmıştır.[1]MDC kohortu ayrıca, sRAGE ilişkilerini değerlendirmek için geniş bir bağlam oluşturarak, katılımcıların %20’sinin sigara içtiği ve %7,5’inin diabetes mellitus olduğu, ortalama BMI’nin 25 kg/m² olduğu temel epidemiyolojik verileri sağlamıştır.[2]sRAGE’in genetik belirleyicileri tanımlanmasına rağmen, ARIC kohortu içindeki Mendelian randomizasyon çalışmaları, sRAGE’in hastalıkta nedensel rolünü değerlendirmek üzere tasarlanmış olup, sRAGE’in Beyaz katılımcılarda ölüm, kalp yetmezliği veya diyabet için önemli ve anlamlı bir nedensel faktör olmadığı, Siyah katılımcılarda da benzer bulgularla belirtilmiştir.[1]Özellikle Siyah popülasyonlarda daha küçük örneklem boyutları nedeniyle, böbrek yetmezliği (CKD) ve kalp yetmezliği gibi belirli sonuçlar için daha düşük istatistiksel güç gibi metodolojik sınırlamalar kabul edilmiştir.[1]Bununla birlikte, MDC çalışması, sRAGE ile ilişkili SNP’ler ile insidans ilk majör advers kardiyovasküler olaylar (MACE) ve mortalite dahil olmak üzere klinik sonuçlar arasındaki ilişkileri daha ayrıntılı olarak inceleyerek, bu genetik varyantların uzun vadeli epidemiyolojik etkisinin kapsamlı bir görünümünü sunmuştur.[2]
Srage Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Srage Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak srage’nin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Daha sağlıklı beslenerek sRAGE seviyelerimi değiştirebilir miyim?
Section titled “1. Daha sağlıklı beslenerek sRAGE seviyelerimi değiştirebilir miyim?”sRAGE seviyeleriniz zaman içinde oldukça stabildir ve genlerinizden büyük ölçüde etkilenir. Sağlıklı bir diyet genel sağlık için çok önemli olsa da, mevcut araştırmalar diyet gibi yaşam tarzı değişikliklerinin uzun vadede sRAGE seviyelerinizi önemli ölçüde değiştirmediğini göstermektedir.AGER yakınındaki genler gibi genler, temel belirleyicilerdir.
2. Düzenli egzersiz sRAGE seviyelerimi etkiler mi?
Section titled “2. Düzenli egzersiz sRAGE seviyelerimi etkiler mi?”Diyet gibi, düzenli egzersiz de genel sağlığınız için mükemmeldir, ancak sRAGE seviyeleriniz üzerinde büyük bir etkisi olması olası değildir. Bireysel sRAGE konsantrasyonunuz büyük ölçüde genetik yapınız tarafından belirlenir veAGER genindeki belirli varyantlar bu kararlı seviyelerin belirlenmesinde önemli bir rol oynar.
3. sRAGE seviyelerim yüksekse kesinlikle daha mı hastayım?
Section titled “3. sRAGE seviyelerim yüksekse kesinlikle daha mı hastayım?”Mutlaka değil. sRAGE seviyeleri genellikle kalp hastalığı veya diyabet gibi durumlarlailişkiliolsa da, yüksek sRAGE’ye sahip olmak otomatik olarak daha hasta olduğunuz anlamına gelmez. Genetik çalışmalar, sRAGE’yi etkileyen genetik faktörlerin her zaman doğrudan bu hastalıklara neden olmadığını ve daha karmaşık bir ilişki olduğunu göstermektedir.
4. sRAGE seviyelerim neden yıldan yıla aynı kalıyor?
Section titled “4. sRAGE seviyelerim neden yıldan yıla aynı kalıyor?”sRAGE seviyeleriniz birkaç yıl boyunca sizin içinizde oldukça stabildir, çünkü büyük ölçüde genetik kodunuz tarafından belirlenirler. ÖzellikleAGERgeninde veya yakınındaki belirli genetik varyantlar, bireysel sRAGE konsantrasyonunuzu belirleyen şeyin önemli bir bölümünü oluşturur.
5. Aile öyküm sRAGE seviyelerimi açıklayabilir mi?
Section titled “5. Aile öyküm sRAGE seviyelerimi açıklayabilir mi?”Evet, kesinlikle. Genetik faktörler, sRAGE seviyelerinin güçlü belirleyicileridir; bu da ebeveynlerinizin veya yakın akrabalarınızın belirli sRAGE seviyelerine sahip olması durumunda, sizin de benzer yatkınlıklara sahip olma olasılığınızın yüksek olduğu anlamına gelir.AGER genindeki rs2070600 ve rs2071288 gibi varyantların kalıtsal olduğu ve bu seviyeleri etkilediği bilinmektedir.
6. Irkım veya etnik kökenim sRAGE seviyelerimi etkiler mi?
Section titled “6. Irkım veya etnik kökenim sRAGE seviyelerimi etkiler mi?”Evet, araştırmalar ırksal gruplar arasında ortalama plazma sRAGE seviyelerinde önemli farklılıklar olduğunu göstermiştir. Örneğin, Siyah bireylerde Beyaz bireylere kıyasla daha düşük seviyeler gözlemlenmiştir. Bazı genetik varyantlar belirli atalara özgü olsa da, diğer genetik olmayan faktörler de gözlemlenen bu eşitsizliklere katkıda bulunuyor olabilir.
7. sRAGE seviyeleri gerçekten kalp hastalığı riskimi öngörebilir mi?
Section titled “7. sRAGE seviyeleri gerçekten kalp hastalığı riskimi öngörebilir mi?”sRAGE seviyeleri genellikle koroner kalp hastalığı gibi durumlarlailişkiliolsa da, ilişki öngörü için doğrudan değildir. sRAGE ile ilişkili varyantları kullanan genetik çalışmalar, büyük klinik sonuçlara güçlü, doğrudan bir nedensel bağlantı göstermemiştir. Bu nedenle, bir biyobelirteç olmasına rağmen, tek başına kesin bir öngörücü değildir.
8. sRAGE ölçümüm sağlığım için faydalı mı?
Section titled “8. sRAGE ölçümüm sağlığım için faydalı mı?”Şu anda sRAGE, öncelikle hastalık mekanizmalarını anlamak için tıbbi araştırmalarda kullanılan bir araçtır. Enflamasyon ve AGE birikimi için bir biyobelirteç olmasına rağmen, bireysel sağlık risklerini tahmin etmedeki veya tedaviye rehberlik etmedeki kesin rolü hala araştırılmaktadır. RAGE sisteminin karmaşıklığı, tek bir ölçümün tam resmi yakalayamayabileceği anlamına gelir.
9. Eğer sRAGE seviyem düşükse, bu beni inflamasyona daha yatkın hale getirir mi?
Section titled “9. Eğer sRAGE seviyem düşükse, bu beni inflamasyona daha yatkın hale getirir mi?”Potansiyel olarak, evet. sRAGE, kan dolaşımınızdaki zararlı AGE’lere bağlanan ve onların inflamasyona ve oksidatif strese neden olmasını engelleyen bir “tuzak reseptör” görevi görür. sRAGE seviyeleriniz doğal olarak daha düşükse, bu, bu inflamatuar tetikleyicilere karşı daha az koruma anlamına gelebilir, ancak sağlığınız üzerindeki kesin etkisi karmaşıktır.
10. Bazı insanların sRAGE seviyeleri neden doğal olarak diğerlerinden daha yüksektir?
Section titled “10. Bazı insanların sRAGE seviyeleri neden doğal olarak diğerlerinden daha yüksektir?”İnsanlar arasındaki sRAGE seviyelerindeki farklılıkların en büyük nedeni genetiktir. Genlerdeki, özellikle deAGERgeni içindeki veya yakınındaki spesifik varyasyonlar, büyük ölçüde bir bireyin temel sRAGE konsantrasyonunu belirler. Bu genetik farklılıklar, bireyler arasında gördüğünüz varyasyonun önemli bir bölümünü açıklayabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Maruthur NM, et al. “Genetics of Plasma Soluble Receptor for Advanced Glycation End-Products and Cardiovascular Outcomes in a Community-based Population: Results from the Atherosclerosis Risk in Communities Study.”PLoS One, 2015.
[2] Grauen Larsen, H., et al. “The Gly82Ser polymorphism in the receptor for advanced glycation endproducts increases the risk for coronary events in the general population.” Sci Rep, 2023.
[3] Nin, Jan-Willem, et al. “Higher plasma soluble Receptor for Advanced Glycation End Products (sRAGE) levels are associated with incident cardiovascular events in type 2 diabetic patients.”Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, no. 9, 2010, pp. E186-E192.
[4] Colhoun, Helen M., et al. “Total soluble and endogenous secretory receptor for advanced glycation end products as predictive biomarkers of coronary heart disease risk in patients with type 2 diabetes: an analysis from the CARDS trial.”Diabetes, vol. 58, no. 11, 2009, pp. 2661-2668.
[5] Katakami, Noriaki, et al. “Serum endogenous secretory RAGE level is an independent risk factor for the progression of carotid atherosclerosis in type 2 diabetic patients.”Diabetes Care, vol. 32, no. 10, 2009, pp. 1913-1918.