Spontan Preterm Doğum
Spontan erken doğum (SPTB), gebeliğin 37. haftası tamamlanmadan gerçekleşen ve kendiliğinden başlayan doğum eylemi veya erken membran rüptürü (PPROM) sonucu meydana gelen doğum olarak tanımlanır.[1] Küresel olarak, erken doğum önemli bir halk sağlığı sorunudur ve tüm doğumların yaklaşık %11’ini etkilemektedir; bu da yılda yaklaşık 15 milyon gebeliğe denk gelmektedir.[2] Hindistan gibi bölgelerde, insidans daha da yüksektir ve bebeklerin yaklaşık %13’ü erken doğmaktadır ve bu da küresel erken doğumların yaklaşık dörtte birini oluşturmaktadır.[1] SPTB, tüm erken doğumların yaklaşık %70’ini oluşturan, erken doğumun ana alt tipini temsil eder.[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”SPTB’e katkıda bulunan altta yatan biyolojik mekanizmalar karmaşıktır ve kapsamlı araştırma çabalarına rağmen henüz tam olarak anlaşılamamıştır.[3] Genetik faktörler, SPTB riskine ve gebelik süresindeki varyasyonlara hem anne hem de fetal genomların katkıda bulunmasıyla tanınan bir rol oynamaktadır.[2] Aile çalışmaları, doğum zamanlamasındaki varyasyonun tahmini olarak %30 ila %40’ının genetik etkilerden kaynaklandığını ve özellikle anne genetik katkılarının önemli olduğunu göstermektedir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), SPTB ile ilişkili spesifik genetik varyantların belirlenmesinde etkili olmuştur. Örneğin, bazı çalışmalar WNT4, EBF1, AGTR2 ve KCNAB1 gibi genlerde doğum zamanlamasıyla ilişkili maternal varyantları tanımlamıştır.[2] Diğer araştırmalar, SLIT2 ve ROBO1 gibi fetal genlerin SPTB ile ilişkisini araştırmıştır.[4]Bununla birlikte, farklı kohortlardaki bulgular, belirli tek nükleotid polimorfizmlerinde (SNP’ler) veya gen katılımında sınırlı örtüşme ile önemli karmaşıklık ve heterojenite göstermiştir.[3] Bu, büyük etki boyutlarına sahip (örneğin, 2 veya daha fazla odds oranı) yaygın genetik varyantların SPTB’ye önemli katkıda bulunmasının olası olmadığını göstermektedir. Bunun yerine, mekanizma muhtemelen daha küçük etki boyutlarına sahip yaygın varyantları, nadir varyantları ve karmaşık gen-gen, gen-çevre ve anne-fetal etkileşimlerini içerir.[3] Örneğin, bazı çalışmalar başlangıçta genom çapında anlamlılığa ulaşan rs17527054 ve rs3777722 gibi neonatal SNP’leri tanımlamış olsa da, bu bulgular doğrulama kohortlarında tutarlı bir şekilde tekrarlanmamış ve sağlam genetik belirteçler belirlemedeki zorlukları vurgulamıştır.[3] Aksine, diğer çalışmalar rs12208914 (LINC01060, MYBL2, UST içinde), rs10983328 (ASTN2, ARHGAP28 içinde), rs11743963 (ZNF385D içinde), rs13180906 (ANKS1A içinde), rs11696299 (TRIB3 içinde), rs1152954 (MYRFL içinde), rs10485983 (DNAH11 içinde), rs11727167 (MAEA içinde) ve rs61045241 (PLXDC1 içinde) ve rs4798499 , rs13011430 , rs8179838 , rs7629800 , rs13180906 ve rs2327290 ’yı içeren haplotip dahil olmak üzere, SPTB ile ilişkili bir dizi maternal SNP ve haplotipi tanımlamıştır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”SPTB, dünya çapında neonatal ölüm ve morbiditenin önde gelen nedenidir.[1]Erken doğan bebeklerde solunum sıkıntısı sendromu, intraventriküler kanama ve nekrotizan enterokolit dahil olmak üzere bir dizi ciddi tıbbi komplikasyon riski artmıştır. Bu erken dönemdeki zorluklar, gelişimsel gecikmeler, nörolojik bozukluklar ve yetişkinlikte kronik hastalık riskinin artması gibi uzun vadeli sağlık sorunlarına yol açabilir.[1] Derin etkisine rağmen, SPTB riskini tahmin etmek için şu anda çok az güvenilir yöntem bulunmaktadır ve etkili önleme stratejileri hala belirsizdir.[2]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Spontan erken doğumun küresel yükü, ani sağlık sonuçlarının ötesine geçerek etkilenen aileler üzerinde önemli duygusal, finansal ve lojistik zorlamalar yaratmaktadır. Erken doğan bebekler için genellikle gerekli olan kapsamlı tıbbi bakım, gelişimsel sorunları olanlar için gereken uzun vadeli destekle birleştiğinde, dünya çapında halk sağlığı altyapısı ve sağlık sistemleri üzerinde muazzam bir talep oluşturmaktadır.[1] SPTB’nin genetik temellerini anlamak, iyileştirilmiş risk değerlendirme araçları, hedeflenmiş müdahaleler ve nihayetinde önleme ve yönetim için daha etkili stratejiler geliştirmek için çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), öncelikle 2,0 veya daha büyük odds oranları gibi daha büyük etki büyüklüklerini tespit etmek için yeterli güce sahiptir; bu da, muhtemelen daha küçük bireysel etkilere veya daha düşük frekanslara sahip çok sayıda genetik varyantı içeren spontan preterm doğumun (SPTB) karmaşık etiyolojisini tam olarak aydınlatmak için yetersiz olabilir.[3] Bu sınırlama, genellikle ilk GWAS kohortlarında keşfedilen anlamlı SNP’ler için, bağımsız validasyon kohortlarında test edildiğinde replikasyon eksikliği olarak kendini gösterir.[3] Vaka/kontrol çalışmaları ve popülasyonu temsil eden doğum kohortları da dahil olmak üzere çeşitli kohort tasarımlarından elde edilen verilerin entegrasyonu, doğası gereği genel bulguları etkileyebilecek heterojenlikleri ortaya çıkarır.[3] Farklı katkıda bulunan çalışmalar arasında, maternal durumlar veya gebelik komplikasyonları ile ilgili olanlar gibi dışlama kriterlerindeki varyasyonlar, seçim yanlılığını ortaya çıkarabilir.[5]
Fenotipik Tanım ve Anne-Bebek Katkıları
Section titled “Fenotipik Tanım ve Anne-Bebek Katkıları”Spontan preterm doğumun incelenmesindeki önemli bir zorluk, tanımının heterojenliğinde ve gestasyon süresi tespitinde kullanılan yöntemlerde yatmaktadır. Geçmişte, eski kohortlardaki gebelik yaşı tahminleri genellikle anne tarafından bildirilen son adet dönemine dayanırken, daha güncel çalışmalar ağırlıklı olarak ilk trimester ultrason taramasını kullanmaktadır.[5]Spontan preterm doğum, hem anne hem de bebek genomlarından etkilenen karmaşık bir sonuçtur ve gözlemlenen genetik ilişkileri kesin olarak atfetmeyi zorlaştırmaktadır. Herhangi bir lokusta anne ve bebek genotipleri arasındaki yüksek korelasyon nedeniyle, tanımlanan bir genetik etkinin, doğum zamanlamasını etkileyen çocuğun kendi genotipini mi yoksa annenin genotipinin doğum üzerindeki etkisini mi yansıttığını belirlemek zor olabilir.[3]
Genellenebilirlik ve Karmaşık Etyoloji
Section titled “Genellenebilirlik ve Karmaşık Etyoloji”Spontan preterm doğum üzerine yapılan genetik araştırmaların mevcut durumundaki önemli bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır; bu da bulguların diğer soylara geniş genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[3] Tanımlanan genetik risk faktörlerinin evrensel olarak uygulanabilir olduğundan emin olmak ve popülasyona özgü genetik yapıları ortaya çıkarmak için farklı soyları temsil eden çeşitli popülasyonlarda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
Spontan preterm doğum, genomik ve genomik olmayan faktörler arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanan karmaşık bir sendrom olarak giderek daha fazla kabul görmektedir; bu faktörler çeşitli çevresel etkileri içerir.[6] genetik varyantların tek başına gözlemlenen kalıtılabilirliğin yalnızca bir kısmını açıklayabileceğini öne sürmektedir. Potansiyel olarak nadir genetik varyantlar ve karmaşık gen-çevre karıştırıcıları da dahil olmak üzere bu çeşitli faktörlerin etkileşimini tam olarak anlamada önemli bir bilgi açığı bulunmaktadır; bu da spontan preterm doğumun altında yatan eksiksiz genetik ve çevresel yapıyı ortaya çıkarmak için daha büyük, daha kapsamlı çalışmalar ve yenilikçi analitik stratejiler gerektirmektedir.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireyin kendiliğinden erken doğuma yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynar; bu, önemli sağlık etkileri olan karmaşık bir durumdur. Bu varyantlar, gen aktivitesini, protein fonksiyonunu ve sağlıklı bir hamileliğin sürdürülmesi ve doğumun zamanında başlaması için gerekli olan çeşitli biyolojik yolları etkileyebilir.
Hücre göçü, akson yönlendirilmesi ve anjiyogenezde rol oynayan salgılanan bir proteini kodlayan SLIT2 geni, kendiliğinden erken doğumda güçlü bir şekilde ilişkilidir. SLIT2 geni içindeki intronik varyant rs116461311 ’ın minör alleli, gebeliğin 32. haftasından önce doğan çok erken doğmuş bebeklerde belirgin şekilde aşırı temsil edilmektedir.[4] Bu varyant, gebelik yaşı ile önemli bir ilişki göstermekte ve çok erken doğum için 4,06 odds oranına sahiptir.[4] rs116461311 ’in etkisi, erken membran rüptürü olan ve intakt fetal membranları olan vakalar dahil olmak üzere, kendiliğinden erken doğumun farklı klinik sunumlarında tutarlıdır ve erken doğuma yol açan mekanizmalarla ilgili geniş kapsamlılığını vurgulamaktadır.[4] Ayrıca, plasentadaki SLIT2 mRNA ekspresyonu fetal büyüme ile korelasyon gösterir ve aktivitesi, hem plasenta gelişimi hem de hamilelik sırasında bağışıklık düzenlemesi için kritik öneme sahip olan hücre adezyonu ve inflamatuvar yanıtları içeren yollarla bağlantılıdır.[4] Diğer varyantlar da erken doğumun genetik yapısına katkıda bulunur. Hücre adezyonu, göçü ve fokal adezyonlarda sinyal iletiminde rol oynayan bir proteini kodlayan LPP geni, intronik varyant rs112912841 ’yi içerir. Bu varyant, 1,64 odds oranı sergileyerek erken erken doğum ile anlamlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir ve genel erken doğumla nominal olarak bağlantılıydı.[5] Uterin yeniden şekillenmesi ve plasenta bağlanması için hayati olan hücresel süreçlerdeki rolü, varyasyonların hamilelik süresini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Ek olarak, iki intergenik varyant kendiliğinden erken doğumla dikkate değer ilişkiler göstermiştir. EIF1P3 ve GLUL genlerinin yakınında bulunan bir bölgede yer alan rs539974331 , erken doğum için 3,57’lik önemli bir odds oranı göstermiştir.[4] EIF1P3, translasyon başlatma ile ilgili bir psödogendir ve GLUL amonyak detoksifikasyonu ve nörotransmitter sentezi için kritik öneme sahip olsa da, bu varyantın yakınlığı maternal-fetal sağlıkla ilgili bu veya komşu genler üzerinde potansiyel düzenleyici etkiler olduğunu düşündürmektedir. Benzer şekilde, RN7SKP61 ve MRPS17P3 genlerinin yakınında bulunan rs115723230 de, 3,33 odds oranı ile erken doğumla anlamlı bir ilişki göstermiştir.[4] RN7SKP61, transkripsiyon düzenlemesinde rol oynayan küçük bir nükleer RNA’nın psödogendir ve MRPS17P3 bir mitokondriyal ribozomal protein için bir psödogendir; gen ekspresyonu veya hücresel enerji üretimi üzerindeki potansiyel etkileri hamilelik sonuçlarını etkileyebilir.
Diğer çeşitli genetik varyantlar da kendiliğinden erken doğumun karmaşık etiyolojisinde rol oynamaktadır. rs4237901 varyantı, bir sodyum bikarbonat kotransportörü kodlayanSLC4A8 geni içinde yer almaktadır. Bu protein, uterus kasılması ve sıvı dengesi ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli dokularda pH düzenlemesi ve iyon taşınmasında kritik bir rol oynar ve varyasyonlarını hamileliğin sürdürülmesinde potansiyel olarak etkili hale getirir. Başka bir varyant olan rs117023642 , uzun intergenik kodlamayan bir RNA olan LINC02153’te bulunur. LncRNA’ların gen ekspresyonunu birden fazla düzeyde düzenlediği bilinmektedir ve fonksiyonlarındaki değişiklikler fetal gelişim ve doğumun zamanında başlaması için çok önemli olan hücresel süreçleri etkileyebilir. Ayrıca, rs2276461 , D vitamini bağlayıcı protein olarak da bilinen Grup-spesifik bileşeni kodlayanGC geninde bulunur. Bu protein, D vitamini, yağ asitleri ve aktinin taşınması için gereklidir ve bunların tümü maternal sağlık, bağışıklık fonksiyonu ve hamilelik sırasında kalsiyum homeostazı için hayati öneme sahiptir, bu da rs2276461 gibi varyasyonların gebelik süresini dolaylı olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir. rs73814923 ve rs2616554 varyantları, transkripsiyonel bir koaktivatör ve YAP/TAZ onkojenik yolunun güçlü bir inhibitörü olarak işlev gören VGLL4 geni ile ilişkilidir. YAP/TAZ yolunun organ gelişimi, doku onarımı ve hücresel proliferasyondaki rolü göz önüne alındığında, VGLL4’teki varyasyonlar plasenta fonksiyonunu ve fetal büyümeyi etkileyebilir, böylece erken doğum riskini etkileyebilir. rs17716275 varyantı, LINC01532 ve UQCRFS1’i kapsayan bir bölgede bulunur. UQCRFS1, hücresel enerji üretimi için çok önemli olan mitokondriyal solunum zinciri kompleksi III’in bir alt birimini kodlar. Bozulmuş mitokondriyal fonksiyon, erken doğum da dahil olmak üzere çeşitli hamilelik komplikasyonlarına katkıda bulunabilir ve bu varyantın potansiyel önemini vurgulamaktadır. Son olarak, rs112349722 , Siklin Bağımlı Kinaz Benzeri 3’ü kodlayan CDKL3 geni içinde yer almaktadır. Bu kinaz, plasenta ve fetal doku gelişimi için temel olan hücre döngüsü düzenlemesi ve transkripsiyonel kontrolde rol oynar, bu da genetik varyasyonlarının bu hassas biyolojik zamanlamaları bozabileceğini ve erken doğuma katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Tanım ve Temel Tanı Kriterleri
Section titled “Tanım ve Temel Tanı Kriterleri”Spontan preterm doğum (sPTD), kesin olarak, 37 gebelik haftasından önce meydana gelen ve rahim kasılmalarıyla birlikte servikal silinme ve dilatasyon ile karakterize aktif preterm eylem veya aktif kasılmalar olmaksızın 37 haftadan önce meydana gelen membranların prematüre rüptürü (PROM) veya her ikisinin kombinasyonu sonucu oluşan doğum olarak tanımlanır.[6], [7] Bu tanım, spontan olayları, önceden rahim kasılmaları veya membran rüptürü olmaksızın 37 haftadan önce tıbbi indüksiyon veya sezaryen ile yapılan doğumlar olan tıbbi olarak endike preterm doğumlardan ayırır.[6] sPTD’yi tanımlamak için kritik bir ölçüm olan gebelik yaşı, tipik olarak erken prenatal ultrason (20 haftadan önce) ve/veya son adet döneminin ilk günü ile değerlendirilir.[5], [7] Standart eşik 37 haftadan önce olmakla birlikte, bazı araştırmalar preterm doğumu 36 haftadan ve gebeliğin 1 gününden önce olarak tanımlayabilir ve bu da çalışmalar arasındaki operasyonel tanımlardaki küçük farklılıkları vurgular.[2]
Sınıflandırma ve Alt Tipler
Section titled “Sınıflandırma ve Alt Tipler”Spontan preterm doğum, farklı şiddet düzeylerini ve potansiyel altta yatan etiyolojileri yansıtacak şekilde, doğumun zamanlamasına göre daha da sınıflandırılır. Erken sPTB, gebeliğin 32. haftasından önce meydana gelen bir doğum olarak tanımlanır.[1], [6], [7] Geç sPTB ise gebeliğin 32. haftasından 36. haftasına ve 6. gününe kadar olan doğumları ifade eder.[6], [7] Başka bir sınıflandırma, koryoamniyonit’in klinik belirtileri (örneğin, doğum sırasında ateş ≥38°C) ve/veya histolojik koryoamniyonit ile tanımlanan intrauterin enfeksiyonun (IUI) varlığını dikkate alır.[6] Bu nedenle, “IUI ile PTB”, özellikle böyle bir enfeksiyonun varlığında 37. haftadan önce meydana gelen bir doğumu ifade eder.[6] Bu sınıflandırmalar hem klinik yönetim hem de araştırma için çok önemlidir, çünkü farklı alt tipler farklı risk faktörleri, genetik yatkınlıklar ve neonatal sonuçlarla ilişkili olabilir.
Operasyonel Tanımlar ve Dışlama Kriterleri
Section titled “Operasyonel Tanımlar ve Dışlama Kriterleri”Komplike olmayan spontan preterm doğumu odaklı bir şekilde anlamayı sağlamak için, araştırma çalışmaları spesifik operasyonel tanımlar ve kapsamlı dışlama kriterleri kullanır. Bu kriterler, “doğal” gebelik süresini izole etmeyi ve bilinen komplikasyonlar veya müdahalelerden kaynaklanan doğumları dışlamayı amaçlar. Yaygın dışlamalar arasında ölü doğumlar, çoğul gebelikler (örneğin, ikizler veya üçüzler), in vitro fertilizasyon sonucu oluşan gebelikler ve fetal kromozomal anormallikler veya majör doğum kusurlarıyla ilişkili doğumlar yer alır.[5], [6]Ayrıca, preeklampsi, plasenta dekolmanı, polihidramnios, intrauterin büyüme kısıtlılığı, servikal yetmezlik, gestasyonel diyabet ve hekim tarafından başlatılan doğumlar (bazı sezaryenler veya indüksiyonlar dahil) gibi durumlar, karıştırıcı faktörleri en aza indirmek için tipik olarak dışlanır.[2], [5] Bu katı kriterleri uygulayarak, araştırmacılar özellikle spontan doğum başlangıcını veya membran rüptürünü etkileyen genetik ve çevresel faktörlere odaklanabilir ve sPTB ile ilgili bulguların kesinliğini artırabilir.[5]
Klinik Sunum ve Fenotipik Spektrum
Section titled “Klinik Sunum ve Fenotipik Spektrum”Spontan preterm doğum (SPTB), gebeliğin 37 tamamlanmış haftasından önce doğum eyleminin başlamasıyla karakterize karmaşık bir sendromu kapsar.[6] Temel klinik belirtiler genellikle servikal silinme ve dilatasyonun eşlik ettiği uterus kasılmaları veya önceden kasılmalar olmaksızın meydana gelen membranların erken yırtılmasıdır (PPROM).[6] SPTB’nin şiddeti ve zamanlaması değişir ve bu da 33 veya 34 gebelik haftasından önce doğum olarak tanımlanan erken SPTB ve 33 ila 36 6/7 hafta arasında meydana gelen geç SPTB gibi farklı klinik fenotiplere yol açar.[6] Daha ileri sınıflandırmalar arasında çok erken doğumlar (örn. 23-31 hafta ve 6 gün veya 25-30 gebelik haftası) ve orta-geç SPTB (32 gebelik haftasından 36 gebelik haftasına kadar) yer alır.[4]
Tanısal Değerlendirme ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanısal Değerlendirme ve Ölçüm Yaklaşımları”Gestasyonel yaşın doğru değerlendirilmesi, SPTB tanısı için kritiktir ve tipik olarak erken prenatal ultrason ile, ideal olarak 20. haftadan önce veya son adet döneminin ilk günü (LMP) ile belirlenir.[6] Klinik veri toplama, sertifikalı araştırma hemşireleri tarafından kapsamlı tıbbi kayıt incelemelerini ve hasta görüşmelerini içerir ve önceki ve mevcut gebelikler, erken doğum belirtileri, komplikasyonlar ve ilaç kullanımı hakkında ayrıntılar dahil olmak üzere kapsamlı demografik, tıbbi, sosyal ve obstetrik öyküler toplanır.[3] Ultrason tarihlendirmesi gibi objektif ölçümler genellikle tercih edilir ve çalışmalar bazen yanlış sınıflandırmayı en aza indirmek için LMP ve ultrason tarihlendirmesi arasındaki farkın yedi günden az olmasını gerektirir.[1] Annenin kendi bildirdiği gebelik süresi veya hamilelik sırasında algılanan stres düzeyleri gibi subjektif ölçümler de ek bağlam sağlamak için yapılandırılmış anketler aracılığıyla toplanır.[6]
Heterojenite ve Prediktif Göstergeler
Section titled “Heterojenite ve Prediktif Göstergeler”SPTB, genomik ve genomik olmayan faktörler arasındaki etkileşimleri yansıtan doğasında var olan karmaşıklığı ve heterojenliği ile tanınır; buna düşük etki boyutlarına sahip yaygın varyantlardan veya nadir genetik varyantlardan potansiyel katkılar da dahildir.[3] Ailede erken doğum öyküsü, prognostik bir gösterge olarak potansiyelini gösteren toplanmış bir veri noktası olmasına rağmen, SPTB riskini etkili bir şekilde tahmin etme yeteneği sınırlı kalmaktadır.[3]“Doğal” gebelik süresini anlamayı amaçlayan çalışmalar genellikle çoğul gebelik, preeklampsi, polihidramniyos, intrauterin büyüme kısıtlılığı, plasenta dekolmanı, fetal anomaliler, klinik koryoamniyonit, akut maternal septik enfeksiyon, alkol veya narkotik kullanımı, kazalar veya tıbbi olarak endike erken doğumlar gibi bilinen majör risk faktörleri veya komplikasyonları olan vakaları dışladığı için ayırıcı tanı çok önemlidir.[2] Bu dışlama kriterleri, bu durumların erken doğuma yol açmasına rağmen, SPTB araştırması bağlamında spontane olarak kabul edilmediğini vurgulamaktadır.[5]
Spontan Prematüre Doğumun Nedenleri
Section titled “Spontan Prematüre Doğumun Nedenleri”Spontan prematüre doğum (SPTB), gebeliğin 36 hafta + 1 gününden önce gerçekleşen doğum olarak tanımlanır ve tüm prematüre doğumların yaklaşık %70’ini oluşturur.[2] Çok sayıda etkileşimli faktörden etkilenen karmaşık bir sendromdur ve bu da tahminini ve önlenmesini zorlaştırmaktadır.[3] Altta yatan mekanizmalar heterojendir ve genetik yatkınlıkları, çevresel maruziyetleri ve çeşitli fizyolojik yolları içerir.
Genetik Yatkınlık
Section titled “Genetik Yatkınlık”Hem anne hem de fetüs genomlarından kaynaklanan genetik faktörler, spontan preterm doğum riskini belirlemede ve gebelik süresini etkilemede önemli bir rol oynar.[2], [4] Aile çalışmaları ve geniş popülasyon analizleri, doğum zamanlamasındaki varyasyonun yaklaşık %30 ila %40’ının genetik faktörlere atfedilebileceğini ve anne genetik katkılarının genellikle daha belirgin olduğunu göstermektedir.[2], [8], [9], [10], [11] Örneğin, 244.000’den fazla doğumun kantitatif genetik analizi, doğum zamanlamasındaki varyasyonun yaklaşık %21’inin anne genetik faktörleri ve %13’ünün fetal genetik faktörleri tarafından açıklandığını tahmin etmektedir.[4], [12] Büyük etki büyüklüğüne sahip yaygın genetik varyantların birincil etkenler olması olası olmasa da, SPTB mekanizmasının, her biri düşük etki büyüklüğüne sahip çok sayıda yaygın varyantı veya potansiyel olarak nadir varyantları içerdiği düşünülmektedir.[3] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), WNT4, EBF1, AGTR2 ve KCNAB1 gibi genlerde bulunanlar da dahil olmak üzere, gebelik süresi ve SPTB ile ilişkili belirli anne genetik varyantlarını tanımlamıştır.[2] Fetal genetik katkılar da belirgindir; çalışmalar fetal SLIT2’deki varyantları SPTB riski ve fetal büyüme ile ve 2q13 kromozomundaki pro-inflamatuar sitokin genlerine yakın varyantları gebelik süresi ile ilişkilendirmiştir.[4], [5] Bu toplu kanıt, SPTB’nin poligenik ve heterojen doğasının altını çizmekte ve tek bir genetik etiyolojinin tek neden olarak tanımlanamayacağını göstermektedir.[3]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, spontan preterm doğum riskini etkilemek için bir bireyin genetik yapısıyla önemli ölçüde etkileşime girer. Bunlar, anne beslenmesi, belirli maddelere maruz kalma ve sosyoekonomik koşullar dahil olmak üzere geniş bir yelpazede dış etkileri kapsar.[6]SPTB üzerine yapılan birçok çalışma, preeklampsi, polihidramnios, intrauterin büyüme kısıtlılığı, plasenta dekolmanı veya akut septik enfeksiyon gibi durumlar nedeniyle preterm doğumun tıbbi olarak endike olduğu durumları açıkça dışlasa da, bu dışlamalar çeşitli çevresel ve sağlık faktörlerinin nasıl spontan olmayan preterm doğumlara yol açabileceğini vurgulamaktadır.[2] İntrauterin ortamın kendisi, fetal büyümeyi ve gebelik süresini derinden etkileyen kritik bir rol oynar; bu ortamdaki olumsuz olaylar gebelik süresini etkileyebilir.[4]Alkol veya narkotik kullanımı gibi yaşam tarzı seçimleri de preterm doğuma yol açabilen faktörler olarak kabul edilir, ancak bunlar genellikle spontan vakaları özel olarak tanımlayan çalışmalardan çıkarılır.[2]Araştırma çalışmalarında demografik değişkenlerin, yaşam tarzının ve diyet alımı verilerinin toplanması, bu çevresel bileşenlerin SPTB için genel riski anlamadaki kabul görmüş önemini daha da vurgulamaktadır.[6]
Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri”Spontan preterm doğum (SPTB) genellikle karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden kaynaklanır; burada genetik yatkınlıklar ve çevresel tetikleyiciler bağımsız olarak hareket etmek yerine birbirlerinin etkilerini etkiler[3], [4]. Bu, belirli genetik varyantların bir bireyin belirli çevresel stres faktörlerine duyarlılığını artırabileceği veya çevresel maruziyetlerin yalnızca belirli genetik arka planların varlığında zararlı etkilerini gösterebileceği anlamına gelir. Bu etkileşimleri anlamak, spontan doğumun başlamasına yol açan karmaşık yolların aydınlatılması için çok önemlidir.
Araştırmalar, bu tür etkileşimlerin belirli örneklerini tanımlamaya başlamıştır; bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, spontan preterm doğum ile ilişkili yeni bir maternal gen-stres etkileşimini ortaya çıkarmıştır.[6]Bu etkileşimleri araştırmak için tasarlanan çalışmalar tipik olarak, maternal demografik değişkenler, yaşam tarzı ve beslenme alışkanlıkları dahil olmak üzere hem genetik profiller hem de çevresel faktörler hakkında kapsamlı veriler toplar.[6] Genler ve çevre arasındaki bu karmaşık etkileşimin aydınlatılması, SPTB için daha özel ve etkili önleme stratejileri geliştirmek için gereklidir.
Diğer Katkıda Bulunan Faktörler ve Mekanizmalar
Section titled “Diğer Katkıda Bulunan Faktörler ve Mekanizmalar”Doğrudan genetik ve çevresel etkilerin ötesinde, çeşitli diğer fizyolojik faktörler ve altta yatan biyolojik mekanizmalar spontane erken doğumun meydana gelmesine katkıda bulunur. Özellikle koryoamniyonit gibi rahim içi iltihabı ve fetal zarların erken, zamansız yırtılması (PPROM) sıklıkla SPTB ile ilişkilidir ve genellikle doğumun başlamasından önce gelir.[4] Bu olaylar, gebeliğin normal seyrini bozmak için bağımsız olarak veya diğer faktörlerle birlikte hareket edebilir. Rahim büyüklüğüne göre anormal fetal büyüme, gebelik süresini etkileyebilen ve erken doğum riskine katkıda bulunabilen başka bir faktördür.[4]DNA metilasyonu veya histon modifikasyonları gibi epigenetik faktörlerle ilgili spesifik ayrıntılar mevcut araştırma bağlamında kapsamlı bir şekilde sağlanmamış olsa da, gelişimsel faktörlerin geniş konsepti, erken yaşam etkilerinin ve rahim içi ortamın fetal gelişimi ve sonraki gebelik sonuçlarını programlamada çok önemli bir rol oynadığını göstermektedir.[4] SPTB’ye yol açan erken moleküler yollar tam olarak anlaşılamamıştır, ancak devam eden araştırmalar spontane doğumu aktive eden sinyal yollarını tanımlamayı amaçlamaktadır ve bu da etkili önleme için yol açabilir.[2]
Spontan Prematüre Doğumun Biyolojik Arka Planı
Section titled “Spontan Prematüre Doğumun Biyolojik Arka Planı”Spontan prematüre doğum (SPTB), 37 tamamlanmış gebelik haftasından önce doğum olarak tanımlanır ve bebek morbidite ve mortalitesinin önde gelen nedeni olarak önemli bir küresel sağlık sorunudur.[3] Bu karmaşık sendrom, dünya çapında yıllık doğumların yaklaşık %11’ini etkilemekte ve farklı bölgelerde insidansında hafif farklılıklar bulunmaktadır.[2] Prematüre doğumların yaklaşık %70’i spontan olarak, ya erken doğum eyleminin başlaması ya da fetal membranların prematüre erken yırtılması (PPROM) nedeniyle meydana gelir.[2] Prematüre doğan bebekler genellikle çeşitli tıbbi komplikasyonlar yaşarlar ve yetişkin başlangıçlı hastalıklar riskinde artışla karşı karşıya kalırlar, bu da altta yatan biyolojik mekanizmalarını anlamanın kritik önemini vurgulamaktadır.[1]
Erken Doğum Eyleminin Patofizyolojik Temelleri
Section titled “Erken Doğum Eyleminin Patofizyolojik Temelleri”Spontan erken doğumun başlaması, gebeliğin normal fizyolojik devamlılığını bozan çok sayıda etkileşimli olay tarafından yönlendirilen karmaşık bir süreçtir. Başlıca katkıda bulunan faktörler arasında genellikle koryoamniyonit olarak adlandırılan intrauterin inflamasyon, fetal membranların erken doğum eylemi öncesi yırtılması (PPROM) ve uterin boyutuna göre anormal fetal büyüme yer alır.[4] Normal zamanında doğum eylemi, miyometriyum içindeki sinyal yollarında dikkatlice düzenlenmiş bir değişimle, anti-inflamatuar bir durumdan pro-inflamatuar bir duruma geçerek başlatılır. SPTB’de, bu hassas denge erken veya anormal bir şekilde aktive olur ve zamansız uterus kasılmalarına ve servikal değişikliklere yol açar.[4] Enflamasyonun ötesinde, diğer patofizyolojik süreçler SPTB’ye katkıda bulunur. Oksidatif stres hasarı, hücresel hasara ve plasenta dokularının erken yaşlanmasına potansiyel olarak katkıda bulunan zararlı bir faktör olarak kabul edilmektedir.[1]Ek olarak, prenatal inflamasyon, özellikle triptofan metabolizmasını etkileyen belirgin plasenta ekspresyon imzalarıyla ilişkilendirilmiştir.[1] Son araştırmalar ayrıca, steril intra-amniyotik inflamasyonun eşlik ettiği spontan erken doğum vakalarında, programlanmış bir inflamatuar hücre ölümü şekli olan piroptozun da rol oynadığını göstermektedir.[1] Bu birbirine bağlı süreçler toplu olarak, uterus ortamının gebeliği zamanında sürdürme yeteneğini baltalamaktadır.
Uterin Aktivasyonun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “Uterin Aktivasyonun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları”Uterin sükunetini ve aktivasyonunu yöneten karmaşık moleküler ve hücresel yollar, spontan preterm doğumu anlamak için merkezi öneme sahiptir. Miyometriumdaki anti-enflamatuvar ortamdan pro-enflamatuvar ortama geçiş, kritik biyomoleküllerin bir kaskadını içerir. Bu, inflamatuvar yanıtları düzenleyen ve bağışıklık hücrelerini toplayan IL8 gibi çeşitli kemokinlerin ve IL1 ve IL6 gibi sitokinlerin yukarı regülasyonunu içerir.[4] Eşzamanlı olarak, kasılma ile ilişkili proteinler önemli bir rol oynar; oksitosin reseptörünün (OXTR), conneksin 43’ün (CX43) ve prostaglandin reseptörlerinin artan ekspresyonu, uterin kontraktiliteyi destekler.[4]Bu iyi bilinen enflamatuvar ve kontraktil yolların ötesinde, diğer hücresel süreçler ve biyomoleküller SPTB riskine katkıda bulunur. Enfeksiyon, stres yanıtı ve genel immünolojik süreçlerle ilgili sinyal yolları etkilenmektedir.[4] Örneğin, SLIT2 genini ve reseptörü ROBO1’i içeren akson yönlendirme yolu, SPTB ile önemli ölçüde ilişkili olarak tanımlanmıştır.[4]Ayrıca, kalsiyum salınım kanalı aktivitesi, uterin düz kas uyarılabilirliği için çok önemli olan potasyum kanallarının düzenlenmesi ve şaperon aracılı otofaji gibi hücresel fonksiyonlar vurgulanmıştır.[1] Mitokondriyal fonksiyonlardaki bozulmalar, özellikle mitokondriyal kompleks II ve reaktif oksijen türlerinin üretimi, preterm patolojide gözlemlenen hücresel strese ve hasara da katkıda bulunur.[1]
Genetik Mimari ve Düzenleyici Elementler
Section titled “Genetik Mimari ve Düzenleyici Elementler”Genetik faktörler, doğum zamanlamasındaki varyasyonun tahmini olarak %30-40’ını oluşturarak, spontan preterm doğuma yatkınlıkta önemli, ancak karmaşık bir rol oynar.[2]Maternal genomun daha önemli bir katkısı olduğu düşünülmektedir, ancak fetal genler de fetal büyüme, doğum ağırlığı ve gestasyonel yaş gibi özellikleri bağımsız olarak etkiler.[2] Bununla birlikte, SPTB’nin genetik mimarisi oldukça heterojendir ve çalışmalar, büyük etki boyutlarına sahip yaygın genetik varyantların birincil etkenler olma olasılığının düşük olduğunu; bunun yerine, mekanizmanın düşük etki boyutlarına veya nadir varyantlara sahip çok sayıda yaygın varyantı içerdiğini öne sürmektedir.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), SPTB riski ile ilişkili belirli genetik lokusları ortaya çıkarmaya başlamıştır. WNT4, EBF1, AGTR2 ve KCNAB1 gibi genlerdeki maternal genetik varyantlar, doğum zamanlaması ile ilişkilendirilmiştir.[2] Ek olarak, rs4798499 , rs13011430 , rs8179838 , rs7629800 , rs13180906 ve rs2327290 dahil olmak üzere LRP1B SNP’lerini içeren spesifik haplotip’ler, SPTB ile önemli bir ilişki göstermiştir.[1] Tekrarlanabilir fetal genetik ilişkileri belirlemek zor olsa da, fetal SLIT2 geni ilişkilendirilmiştir.[4] Diğer fetal yatkınlık genleri arasında IGF1R ve CXCR3’teki polimorfizmler bulunur.[4] Bu genlerin etrafındaki düzenleyici ortam da önemlidir; örneğin, rs60126904 ve rs115707845 gibi SLIT2 SNP’leri, fetal membranlar, akciğer ve böbrek dahil olmak üzere çeşitli dokulardaki öngörülen güçlendirici bölgelere eşlenmiştir ve bu da gen ekspresyonunun düzenlenmesindeki rollerini düşündürmektedir.[4] Spesifik hücre dizilerinde SLIT2’nin susturulması, preterm doğumla ilgili karmaşık biyolojik ağlardaki potansiyel rolünü vurgulayarak, çok sayıda başka genin ekspresyonu üzerindeki düzenleyici etkisini daha da göstermektedir.[4] Farklı kohortlar arasındaki spesifik SNP’lerde gözlemlenen örtüşme eksikliği, bu karmaşık sendromun genetik temellerini tam olarak çözmek için gen-gen, gen-çevre ve maternal-fetal etkileşimlere yönelik gelecekteki araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[3]
Enflamatuvar ve İmmün Sinyalizasyon Yolları
Section titled “Enflamatuvar ve İmmün Sinyalizasyon Yolları”Spontan preterm doğum, sıklıkla doğumun başlaması ve ilerlemesinde kritik bir rol oynayan enflamatuvar ve immün yollardaki disregülasyon ile ilişkilidir. Normal doğum, miyometriyum içindeki anti-enflamatuvar ve pro-enflamatuvar yollar arasındaki sinyalizasyonda hassas bir kaymayı içerir; bu denge preterm doğumda bozulur.[4] İnterlökin 8 (IL8) gibi kemokinler ve IL1 ve IL6 gibi sitokinler gibi temel sinyal molekülleri bu kaymada yer alır ve doğum için gerekli olan uterus değişikliklerine yol açan hücre içi kaskadları başlatır.[4] Ayrıca, transkripsiyon faktörü NF-κB ve düzenleyicileri, hamilelik sırasında immün yanıtların merkezinde yer alır ve bunların disregülasyonu, inflamasyon kaynaklı preterm doğuma katkıda bulunabilir.[13] Gasdermin D aracılı, oldukça enflamatuvar bir programlı hücre ölüm şekli olan piroptoz da, steril intra-amniyotik inflamasyon ile spontan preterm doğumda rol oynamıştır ve kontrolsüz immün aktivasyonun yıkıcı potansiyelini vurgulamaktadır.[14]
Hücresel İletişim ve Mekanotransdüksiyon
Section titled “Hücresel İletişim ve Mekanotransdüksiyon”Hücresel iletişim ağları ve mekanotransdüksiyon yolları, uterusun sessizliğini korumak ve doğum eylemine geçişi koordine etmek için hayati öneme sahiptir. Oksitosin reseptörü (OXTR), konneksin 43 (CX43) ve prostaglandin reseptörleri dahil olmak üzere kasılma ile ilişkili proteinler, spontan prematüre doğumu destekleyen sinyal ağının önemli bileşenleridir.[4]Potasyum kanallarındaki genetik varyantlar da uterus fonksiyonunu etkiler ve prematüre doğumun patofizyolojisine katkıda bulunabilir.[15]Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) yol analizi, akson kılavuzluğu, fokal adhezyon ve vasküler düz kas kasılmasını spontan prematüre doğum ile ilişkili önemli yollar olarak tanımlamıştır.[4] Özellikle akson kılavuzluğu yolu, ligand SLIT2 ve reseptörü ROBO1’i içerir; fetal SLIT2 varyantları ve plasenta hücrelerinde hem SLIT2’nin hem de ROBO1’in ekspresyonu, spontan prematüre doğum yatkınlığı ile korelasyon göstererek, kritik hücresel etkileşimleri düzenlemedeki rollerini düşündürmektedir.[4]
Metabolik Düzenleme ve Oksidatif Stres
Section titled “Metabolik Düzenleme ve Oksidatif Stres”Metabolik yollar ve oksidatif stresin yönetimi, spontane preterm doğumun patolojisinde de kritik belirleyicilerdir. Örneğin, triptofan metabolizması, prenatal inflamasyonla ilişkilendirilmiştir ve bu da preterm doğuma yol açabilen inflamatuvar süreçlerle metabolik bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[16] Enerji metabolizması ve bunun düzenlenmesi, hücresel fonksiyon için gereklidir ve bozulmalar gebeliğin sürdürülmesi üzerinde derin etkilere sahip olabilir. Ayrıca, reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi ve antioksidan savunmalar arasındaki dengesizlik ile karakterize edilen oksidatif stres, preterm doğum patolojisinde zararlı bir faktör olarak kabul edilir.[17] Mitokondriyal kompleks II, reaktif oksijen türlerinin üretilmesinde rol oynar ve bunun düzensizliği, uterus dokuları içindeki oksidatif hasarı şiddetlendirebilir, hücresel işlev bozukluğuna ve erken doğumun başlamasına katkıda bulunabilir.[18]
Gen Regülasyonu ve Sistem Düzeyi Entegrasyonu
Section titled “Gen Regülasyonu ve Sistem Düzeyi Entegrasyonu”Genetik faktörler, gen regülasyonu ve sistem düzeyi etkileşimlerinin karmaşık etkileşimi, spontan prematüre doğum yatkınlığının temelini oluşturur. Büyük etki boyutlarına sahip yaygın genetik varyantların birincil katkıda bulunanlar olması olası olmasa da, çalışmalar düşük etki boyutlarına sahip yaygın varyantların veya nadir varyantların dahil olabileceğini göstermektedir.[3] Maternal ve fetal genomlardaki genetik varyantlar riske katkıda bulunur ve maternal genetik faktörler özellikle etkilidir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, inflamatuvar yolların katılımını vurgulayan ve WNT4, EBF1, AGTR2 ve KCNAB1gibi genlerle ilişkileri ortaya çıkaran, prematüre doğum ve gebelik süresi ile ilişkili lokusları tanımlamıştır.[19] Kalsiyum salınım kanalı aktivitesi, şaperon aracılı otofaji ve belirli moleküllere hücresel yanıtlar dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerin entegrasyonu, doğum zamanını belirleyen yol etkileşiminden kaynaklanan hiyerarşik regülasyonu ve ortaya çıkan özellikleri daha da vurgulamaktadır.[1]
Popülasyon Çalışmaları
Section titled “Popülasyon Çalışmaları”Spontan preterm doğum (SPTB) üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, geniş ölçekli prospektif ve retrospektif kohortlardan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına (GWAS) ve popülasyonlar arası karşılaştırmalara kadar çeşitli metodolojiler kullanmaktadır. Bu çalışmalar, yaygınlık örüntülerini, insidans oranlarını ve ilişkili demografik, sosyoekonomik ve genetik faktörleri belirlemeyi amaçlarken, genellenebilirlik ve temsil yeteneğini sağlamak için vaka tanımları ve dışlama kriterleri gibi metodolojik nüansları dikkatlice değerlendirmektedir.
Geniş Ölçekli Kohort Araştırmaları ve Metodolojik Titizlik
Section titled “Geniş Ölçekli Kohort Araştırmaları ve Metodolojik Titizlik”Kapsamlı popülasyon tabanlı kohort çalışmaları, spontan preterm doğumun epidemiyolojisini ve genetik temellerini anlamak için çok önemlidir. Örneğin, FinnGen araştırma projesi, genomik bilgiyi 500.000 Fin katılımcıdan elde edilen sağlık verileriyle entegre etmeyi, SPTB’yi 37 gebelik haftasından önce doğum olarak tanımlamayı ve spontan term doğumları kontrol etmeyi amaçlamaktadır.[2] Benzer şekilde, Oulu ve Tampere Üniversite Hastanelerinden Fin kohortları, SPTB’yi 36 tamamlanmış haftadan 1 gün daha az sürede spontan doğum eyleminin başlamasından sonra meydana gelen doğum olarak tanımlayarak hem prospektif alım (2004–2014) hem de doğum kayıtlarından (1973–2003) elde edilen retrospektif verileri kullanmıştır.[4]Bu çalışmalar, çoklu gebelik, preeklampsi, intrauterin büyüme kısıtlılığı, plasenta dekolmanı ve polihidramnios gibi bilinen önemli risk faktörleri veya tıbbi endikasyonları olan vakaları titizlikle dışlayarak, gerçekten spontan olayları izole etmektedir.[4] Gestasyonel sürenin anlaşılmasını daha da artırmak için, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) bir meta-analizi, gestasyonel süre için 43.567 bireyden ve SPTB için 43.566 örnekten (3.331 vaka ve 40.235 kontrol) elde edilen verileri içermiştir.[2] Bu meta-analiz, preterm doğumlar açısından zenginleştirilmiş ve obstetrik indüksiyon, preeklampsi, plasenta anormallikleri, konjenital malformasyonlar ve çoğul doğumlar olan vakaları dikkatlice dışlayan FIN (Finlandiya), MoBa (Norveç) ve DNBC (Danimarka ulusal doğum kohortu) dahil olmak üzere İskandinav kohortlarından elde edilen replikasyon verilerini içermiştir.[2] Başka bir geniş çalışmanın keşif aşaması, vaka-kontrol çalışmaları ve doğum kohortlarının bir karışımından elde edilen %5,6’lık (84.689 doğumdan 4.775’i) bir preterm doğum oranı bildirmiştir ve bu da değişen derecelerde popülasyon temsilini sunmuştur.[5] Bu çalışmalar sıklıkla “doğal” gestasyonel süreye odaklanmak için katı dışlama kriterleri uygulamakta, ölü doğumlar, çoğul doğumlar, komplikasyonlar nedeniyle yapılan sezaryenler, hekim tarafından başlatılan doğumlar ve çeşitli maternal veya fetal sağlık sorunları ile karmaşıklaşan gebelikleri ortadan kaldırmaktadır, ancak bu tür dışlamalar seçim yanlılığına yol açabilir.[5]
Demografik ve Sosyoekonomik Korelasyonlar
Section titled “Demografik ve Sosyoekonomik Korelasyonlar”Epidemiyolojik çalışmalar, spontan preterm doğumda demografik ve sosyoekonomik faktörlerin önemini sürekli olarak vurgulamaktadır. Hindistan’dan yapılan prospektif bir kohort çalışmasında, kontroller yaş, vücut kitle indeksi (VKİ), parite ve mesleki durum temelinde vakalarla dikkatlice eşleştirildi ve bunlar araştırma için temel değişkenler olarak belirtildi.[1]Benzer şekilde, erken spontan preterm doğum üzerine yapılan bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, potansiyel yanlılığı en aza indirmek için maternal yaşı (<20, 20–29, 30–39, >39 yaş kategorilerine ayrılmış), ırk/etnik köken ve pariteyi lojistik regresyon modellerinde karıştırıcı faktörler olarak ele almıştır.[3] Bu demografik özelliklerin ötesinde, maternalin yaşam boyu algıladığı stres ve hamilelik sırasında yaşanan stres, annelerin stres düzeylerini “stresli değil (veya düşük)”, “ortalama” veya “çok stresli (veya yüksek)” olarak nitelendirip nitelendirmediği konusunda veri toplayan çalışmalarla, kendi bildirdiği faktörler olarak tanımlanmıştır.[6] Bu kapsamlı veri toplama çabaları, SPTB riskinin çok yönlü doğasının altını çizmekte ve tamamen genetik faktörlerin ötesine geçerek bir dizi sosyal ve çevresel etkiyi kapsamaktadır.
Popülasyonlar Arası ve Köken Varyasyonu
Section titled “Popülasyonlar Arası ve Köken Varyasyonu”Genetik ve çevresel faktörlerin farklı gruplar arasında büyük ölçüde değişebileceğini fark ederek, spontane erken doğum üzerinde popülasyonlar arası farklılıkları ve kökene özgü etkileri araştırmak için önemli çabalar gösterilmiştir. Örneğin, genetik bulgular için yapılan replikasyon çalışmaları, Avrupa vakalarıyla etnik köken açısından eşleştirilen Sağlık ve Emeklilik Çalışması’ndan (HRS) kontroller de dahil olmak üzere, Avrupa popülasyonlarından elde edilen özet istatistikleri kullanmıştır ve 25 ila 30 haftalık gebelikler arasında doğan çok erken bebeklere odaklanmıştır.[4] Hindistan’da yapılan özel bir prospektif kohort çalışması, o bölgedeki kadınlarda spontane erken doğum ile ilişkili genetik varyantları özel olarak araştırmış, 521 vaka ve 4.161 kontrolü analiz etmiş ve demografik faktörler için titiz bir eşleştirme süreci uygulamıştır.[1] Bir başka çalışma, Afrikalı Amerikalı annelere odaklanmış, Haiti kökenli gibi maternal menşe ülkesine göre sıklık eşleştirmesi yapılan 698 erken bebek vakası ve 1.035 kontrolü içermiştir.[6] Bu çalışmalar, gözlemlenen ilişkilerin popülasyon alt yapısından etkilenmemesini sağlamak için, popülasyon aykırı değerlerini belirlemek ve dışlamak amacıyla temel bileşen analizi gibi yöntemlerle köken farklılıklarını sık sık hesaba katmaktadır.[5]
Spontan Prematüre Doğum Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Spontan Prematüre Doğum Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak spontan prematüre doğumun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemin erken doğumu oldu; bu benim de erken doğum yapacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Annemin erken doğumu oldu; bu benim de erken doğum yapacağım anlamına mı geliyor?”Kabul görmüş bir genetik bağlantı bulunmaktadır, bu nedenle annenizdeki öykü sizin için daha yüksek bir olasılık olduğunu göstermektedir. Anneye ait genetik katkılar özellikle önemlidir ve doğum zamanlamasındaki varyasyonun tahmini olarak %30 ila %40’ını açıklayabilir. Ancak bu bir garanti değildir, çünkü birçok faktör her hamileliği etkiler.
2. Genetik bir test, erken doğum yapıp yapmayacağımı söyleyebilir mi?
Section titled “2. Genetik bir test, erken doğum yapıp yapmayacağımı söyleyebilir mi?”Şu anda güvenilir bir şekilde söyleyemez. Araştırmacılar, erken doğumla bağlantılı WNT4 veya SLIT2 gibi genlerdeki genetik varyantlar gibi bazı genetik varyantları tanımlamış olsalar da, genel tablo çok karmaşıktır. Kişisel riskinizi doğru bir şekilde tahmin edebilecek tek bir genetik test yoktur, çünkü küçük etkileri olan birçok genin yanı sıra çevresel faktörler de işin içindedir.
3. Neden kız kardeşim zamanında doğum yaptı da ben erken doğum yaptım?
Section titled “3. Neden kız kardeşim zamanında doğum yaptı da ben erken doğum yaptım?”Aileler içinde bile, bireysel gebelikler karmaşık etkileşimler nedeniyle farklılık gösterebilir. Doğum zamanlaması varyasyonunun %30-40’ı genetik olmakla birlikte, birçok farklı gen, benzersiz çevresel faktörler ve hatta bebeğin kendi genleri rol oynar. Bu karmaşık gen-gen, gen-çevre ve anne-fetüs etkileşimleri, her gebeliğin benzersiz olduğu anlamına gelir.
4. Eşimin genleri bebeğimin doğum zamanlamasını etkiler mi?
Section titled “4. Eşimin genleri bebeğimin doğum zamanlamasını etkiler mi?”Evet, eşinizin genleri bebeğinizin genetik yapısına katkıda bulunur ve bebeğin genomu kendi doğum zamanlamasını etkileyebilir. Örneğin, araştırmalar SLIT2 ve ROBO1 gibi fetal genlerin spontane preterm doğum ile ilişkilerini araştırmıştır. Yani, her iki ebeveynin genetiği de rol oynar.
5. Hindistan gibi bazı yerlerde erken doğumlar neden daha yaygın?
Section titled “5. Hindistan gibi bazı yerlerde erken doğumlar neden daha yaygın?”Erken doğumlar, Hindistan gibi bazı bölgelerde gerçekten daha yaygındır ve küresel vakaların önemli bir bölümünü oluşturmaktadır. Bu bölgesel farklılıkların kesin genetik nedenleri tam olarak açık olmasa da, çevresel ve sosyoekonomik faktörlerin yanı sıra benzersiz popülasyon genetik varyasyonlarının risk oranlarını etkileyebileceği anlaşılmaktadır.
6. Erken Doğan Bebeğim İleride Sağlık Sorunları Yaşayacak mı?
Section titled “6. Erken Doğan Bebeğim İleride Sağlık Sorunları Yaşayacak mı?”Maalesef, prematüre doğan bebekler çeşitli uzun dönemli sağlık sorunları için artmış risk altındadır. Bunlar arasında gelişimsel gecikmeler, nörolojik bozukluklar ve yetişkinlikte kronik hastalık riskinin yükselmesi yer alabilir. Yakın tıbbi takip ve erken müdahaleler, bu potansiyel sorunları yönetmek için genellikle çok önemlidir.
7. Stres bebeğimin erken doğmasına neden olabilir mi?
Section titled “7. Stres bebeğimin erken doğmasına neden olabilir mi?”Stres ve erken doğum arasındaki doğrudan bağlantı genetik çalışmalarda tam olarak detaylandırılmamış olsa da, karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Bu, stres de dahil olmak üzere çevresel faktörlerin, erken doğum için genetik yatkınlıkların bir gebelikte nasıl ifade edildiğini etkileyebileceği anlamına gelir.
8. Doktorların erken doğumu önlemek için neden daha iyi yolları yok?
Section titled “8. Doktorların erken doğumu önlemek için neden daha iyi yolları yok?”Erken doğuma katkıda bulunan altta yatan biyolojik mekanizmalar, kapsamlı araştırmalara rağmen inanılmaz derecede karmaşıktır ve henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Çok sayıda, küçük etkilere sahip genetik varyant ve bunların çevresel faktörlerle karmaşık etkileşimlerini içeren bu karmaşıklık, şu anda güvenilir tahmin araçları veya etkili önleme stratejileri geliştirmeyi zorlaştırmaktadır.
9. Sağlıklı alışkanlıklarla erken doğum aile öykümün üstesinden gelebilir miyim?
Section titled “9. Sağlıklı alışkanlıklarla erken doğum aile öykümün üstesinden gelebilir miyim?”Genetik, doğum zamanlaması varyasyonunun önemli bir bölümünü (%30-40) oluştururken, yaşam tarzınız ve çevreniz de karmaşık gen-çevre etkileşimleri yoluyla rol oynar. Sağlıklı alışkanlıklar edinmek, sağlıklı bir hamilelik için her zaman faydalıdır ve tamamen ortadan kaldıramasa da bazı genetik riskleri azaltmaya yardımcı olabilir.
10. Araştırmacılar Neden Erken Doğumun Açık Genetik Nedenlerini Bulmakta Zorlanıyor?
Section titled “10. Araştırmacılar Neden Erken Doğumun Açık Genetik Nedenlerini Bulmakta Zorlanıyor?”Erken doğumun muhtemelen büyük etkilere sahip birkaç gen tarafından değil, daha ziyade daha küçük bireysel etkilere sahip birçok yaygın genetik varyant, nadir varyantlar ve karmaşık gen-gen, gen-çevre ve anne-fetüs etkileşimleri tarafından kaynaklanması nedeniyle bu zorlu bir durumdur. Mevcut araştırma yöntemleri genellikle daha büyük genetik etkileri tespit etmede daha iyidir ve bu da bu ince katkıları tutarlı bir şekilde tanımlamayı ve tekrarlamayı zorlaştırmaktadır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Bhattacharjee, E et al. “Genetic variants associated with spontaneous preterm birth in women from India: a prospective cohort study.”Lancet Reg Health Southeast Asia, 2023.
[2] Pasanen, A et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies of gestational duration and spontaneous preterm birth identifies new maternal risk loci.”PLoS Genet, 2023.
[3] Zhang, H et al. “A genome-wide association study of early spontaneous preterm delivery.” Genet Epidemiol, 2015.
[4] Tiensuu, H et al. “Risk of spontaneous preterm birth and fetal growth associates with fetal SLIT2.”PLoS Genet, 2019.
[5] Liu, X et al. “Variants in the fetal genome near pro-inflammatory cytokine genes on 2q13 associate with gestational duration.”Nat Commun, 2019.
[6] Hong, Xiumei, et al. “Genome-wide approach identifies a novel gene-maternal pre-pregnancy BMI interaction on preterm birth.”Nat Commun, 2017.
[7] Hong, X et al. “Genome-wide association study identifies a novel maternal gene × stress interaction associated with spontaneous preterm birth.”Pediatr Res, 2020.
[8] Boyd, H. A., et al. “Maternal contributions to preterm delivery.” Am J Epidemiol, vol. 170, 2009, pp. 1358–1364.
[9] Plunkett, J., et al. “Mother’s genome or maternally-inherited genes acting in the fetus influence gestational age in familial preterm birth.”Hum Hered, vol. 68, 2009, pp. 209–219.
[10] Svensson, A. C., et al. “Maternal effects for preterm birth: a genetic epidemiologic study of 630,000 families.”Am J Epidemiol, vol. 170, 2009, pp. 1365–1372.
[11] Porter, T. F., et al. “The risk of preterm birth across generations.”Obstet Gynecol, vol. 90, 1997, pp. 63–67.
[12] York, T. P., et al. “Fetal and maternal genes’ influence on gestational age in a quantitative genetic analysis of 244,000 Swedish births.” Am. J. Epidemiol., vol. 178, 2013, pp. 543–550.
[13] Nikoghosyan, Mariam, et al. “Genetic variants associated with spontaneous preterm birth in women from India: a prospective cohort study.”Lancet Reg Health Southeast Asia, 2023.
[14] Gomez-Lopez, Nardhy, et al. “Gasdermin D: Evidence of pyroptosis in spontaneous preterm labor with sterile intra-amniotic inflammation.” American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2023.
[15] Brainard, Alix M., et al. “Potassium channels and uterine function.”Semin Cell Dev Biol, vol. 18, no. 3, 2007, pp. 332–339.
[16] Karahoda, Rina, et al. “Prenatal inflammation as a link between placental expression signature of tryptophan metabolism and preterm birth.”Hum Mol Genet, vol. 30, no. 13, 2021, pp. 2053–2067.
[17] Menon, Ramkumar. “Oxidative stress damage as a detrimental factor in preterm birth pathology.”Front Immunol, vol. 5, 2014, p. 567.
[18] Vanova, Katerina H., et al. “Mitochondrial complex II and reactive oxygen species in disease and therapy.”Redox Rep, vol. 25, no. 1, 2020, pp. 26–32.
[19] Bacelis, Jonas, et al. “Literature-Informed Analysis of a Genome-Wide Association Study of Gestational Age in Norwegian Women and Children Suggests Involvement of Inflammatory Pathways.” PLoS One, vol. 11, 2016, p. e0160335.