Omurga Kemiği Mineral Yoğunluğu
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Omurga kemik mineral yoğunluğu (BMD), kemik sağlığının önemli bir göstergesidir ve lomber omurgadaki belirli bir alandaki mineralize doku miktarını temsil eder. Kemik gücünün azalması ve kırık riskinin artmasıyla karakterize edilen osteopeni ve osteoporoz için temel bir tanı kriteridir. Dual-enerji X-ışını absorbsiyometrisi (DXA), omurga KMY’sini doğru bir şekilde ölçmek için yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir[1]ve bir bireyin kemik durumunun değerlendirilmesine ve gelecekteki kırık riskinin tahmin edilmesine olanak tanır.[2] Optimal omurga KMY’sini korumak, iskelet bütünlüğü ve yaşam boyunca genel fiziksel refah için gereklidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Omurga kemik mineral yoğunluğu, genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu tarafından etkilenen karmaşık bir özelliktir. Araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve tüm genom sekanslama yoluyla, bir bireyin omurga KMY’sini belirlemede önemli bir rol oynayan çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır. Örneğin,EN1geni, kemik yoğunluğunun ve kırığın bir belirleyicisi olarak tanımlanmıştır.[3] Belirli bir varyant olan rs115242848 , omurga KMY’sinin artmasıyla güçlü bir ilişki göstermektedir.[4] Diğer genler ve bunlarla ilişkili varyantlar şunlardır:
- PTCH1: PTCH1 genindeki rs28377268 varyantı, omurga KMY’sinin azalması ve osteoporotik kırıklarla ilişkilidir. Bu ilişki, PTCH1 ekspresyonunun artmasıyla korelasyon gösterir.[4] * RSPO3: rs577721086 varyantı, omurga KMY’sinin artması ve osteoporotik kırık riskinin azalmasıyla ilişkilidir ve RSPO3 gen ekspresyonunun artmasıyla korelasyon gösterir.[4] * WLS: İntronik rs2566752 varyantı, omurga KMY’sinin artmasıyla ilişkilidir.[5] * AXIN1 ve SOST: Omurga KMY’si için yeni sinyaller bu lokuslarda bulunmuştur; AXIN1’de rs117208012 ve SOST’ta *rs71382995 _ ilişkiler göstermektedir. Özellikle, SOST’taki rs71382995 , vertebral kırıklarla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[4] * IGF2, ZNF423, SIPA1, HOXC5 ve HOXC6 gibi ek genler de omurga KMY’si ile ilişkiler göstermiştir.[6]Bu genetik varyantlar, gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu ve osteoblastlardaki promoter ve enhancer histon işaretleri ve DNaz aşırı duyarlılık bölgeleri gibi düzenleyici elementlerin aktivitesini etkilemek dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla kemik metabolizmasını etkileyebilir.[6]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Omurga KMD’sinin klinik önemi, öncelikle osteoporotik kırık riskini değerlendirmedeki faydasında yatmaktadır. Düşük omurga KMD’si, özellikle omurlarda kırık olasılığını önemli ölçüde artıran bir durum olan osteoporoz için önemli bir risk faktörüdür. Omurga kırıkları kronik ağrıya, boy kısalmasına, omurga deformitesine ve yaşam kalitesinin düşmesine yol açabilir. Özellikle DXA kullanılarak tarama yoluyla düşük omurga KMD’si olan bireylerin erken tespiti, zamanında müdahale ve önleme stratejileri için çok önemlidir.[2]Omurga KMD’sinin genetik belirleyicilerini anlamak, düşük kemik yoğunluğu için yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir ve bu da daha hedefli tarama ve önleyici önlemlere olanak tanır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Omurga BMD’nin sosyal önemi, osteoporozun ve ilgili kırıkların halk sağlığı sistemleri ve bireysel yaşamlar üzerindeki yaygın etkisinden kaynaklanmaktadır. Osteoporoz, dünya çapında milyonları etkileyerek önemli morbidite, mortalite ve sağlık hizmeti maliyetlerine yol açmaktadır. Düşük omurga KMD’sine genetik yatkınlıkları belirleyerek, bir bireyin osteopeni ve osteoporoza duyarlılığını tahmin etmek için kişiselleştirilmiş risk skorları geliştirilebilir.[2] Bu genetik bilgi, halk sağlığı girişimlerine rehberlik edebilir, tarama için klinik kılavuzları bilgilendirebilir ve daha etkili, kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejilerini mümkün kılarak sonuç olarak osteoporotik kırıkların toplum üzerindeki yükünü azaltabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Meta-analizler, 7.484 bireylik kurum içi bir çalışma ve 32.965 bireylik GEFOS-seq çalışması gibi binlerce örneği bir araya getirirken, cinsiyet veya etnik kökene özgü karşılaştırmalar dahil olmak üzere bazı spesifik analizler hala yeterli istatistiksel güçten yoksun olabilir.[6], [7]Örneğin, düşük kemik mineral yoğunluğu (BMD) için zenginleştirilmiş aile temelli bir keşif kohortu, kendi başına genom çapında anlamlı sonuçlar vermedi ve replikasyon kohortları ile meta-analiz gerektirdi.[5]Bu, yaygın varyantlar için genel gücün yüksek olabileceğini, ancak daha nüanslı veya nadir genetik etkileri tespit etmenin zorlu olmaya devam ettiğini ve potansiyel olarak omurga kemik mineral yoğunluğu varyasyonuna katkılarının olduğundan daha az tahmin edilmesine yol açabileceğini göstermektedir.
Mevcut bağımsız tüm genom dizileme (WGS) örneklerinin ve BMD fenotip bilgilerinin eksikliği nedeniyle nadir varyant analiz bulgularını tekrarlayamama, önemli bir sınırlamayı temsil etmektedir.[6] Bu boşluk, daha az yaygın genetik varyantlarla ilgili keşiflerin doğrulanmasını ve geniş uygulanabilirliğini engellemekte, gerçek ilişkilerini ve klinik önemlerini doğrulamayı zorlaştırmaktadır. Ayrıca, bazı tanımlanmış lokuslar istatistiksel olarak anlamlı olsa da, BMD için diğer genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) yaygın olarak tekrarlanmamıştır; bu da sağlam ve tutarlı bir şekilde ilişkili genetik belirteçler oluşturmak için çeşitli kohortlarda daha fazla bağımsız doğrulamaya ihtiyaç olduğunu göstermektedir.[6]Genetik ilişkilendirme çalışmalarında kovaryatların seçimi, sonuçları önemli ölçüde etkileyebilir, potansiyel olarak yanlılığa yol açabilir veya gerçek genetik etkileri gizleyebilir. Bağımsız genetik ilişkileri izole etmek için yaygın bir uygulama olan ağırlık, yaş ve cinsiyet gibi özellikler için ayarlama yapmak, hem vücut büyüklüğünü hem de kemik mineral yoğunluğunu etkileyen pleyotropik etkilere sahip genlerin etkisini istemeden ortadan kaldırabilir, hatta çarpıştırıcı yanlılığı ortaya çıkarabilir.[5]Bazı çalışmalar, vücut büyüklüğü ve kemik yoğunluğu arasındaki karmaşık etkileşimi kabul ederek, bu aracılı pleyotropik etkileri yakalamak için kasıtlı olarak yalnızca yaş ve cinsiyet için ayarlama yapmıştır.[5]Bu, istatistiksel modellemedeki doğal ödünleşimleri vurgulamaktadır; farklı ayarlama stratejileri, omurga kemik mineral yoğunluğuna genetik katkıların farklı yorumlarına yol açabilir.
Popülasyon Çeşitliliği ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Çeşitliliği ve Genellenebilirlik”İstatistiksel gücü maksimize etmek amacıyla çeşitli atalara sahip örnekleri dahil etme çabaları gösterilmiş olsa da, çeşitli popülasyonların ortak genetik etkilere sahip olduğu hipotezi altında çalışılmıştır.[7] Meta-analizlerin önemli bir kısmı, özellikle daha büyük GEFOS-seq bileşeni, ağırlıklı olarak Avrupa popülasyonlarına dayanıyordu.[6], [7], [8]Bu dengesizlik, bulguları Avrupa dışı popülasyonlara tam olarak genelleme ve omurga kemik mineral yoğunluğunun ataya özgü genetik belirleyicilerini belirleme yeteneğini sınırlar. Sonuç olarak, keşfedilen genetik varyantlar, tüm insan popülasyonlarındaki genetik yapıyı tam olarak yakalayamayabilir ve bu da anlayış ve klinik uygulamada farklılıklara yol açabilir.
Kafkas, Afrikalı Amerikalı, Han Çinli ve Hispanik bireyler gibi çok etnikli örnekler dahil edilmesine rağmen.[6]çalışmalar, omurga kemik mineral yoğunluğunun genetik belirleyicilerinde etnik kökene özgü farklılıkları ortaya çıkarmada zorluk bildirmiştir.[6]Bu zorluk, belirli etnik alt gruplar içindeki yeterli örneklem büyüklüğüne sahip olmamaktan veya popülasyonlar arasında değişen benzersiz genetik altyapıların ve çevresel maruziyetlerin karmaşık etkileşiminden kaynaklanabilir. Bu nedenle, ortak genetik etkiler tanımlanabilse de, omurga kemik mineral yoğunluğu için genetik risk faktörlerinin çeşitli etnik gruplar arasında nasıl ortaya çıktığı veya farklılaştığına dair kapsamlı bir anlayış, daha büyük ve daha temsili kohortlarla daha fazla araştırma gerektiren bir alan olmaya devam etmektedir.
Fenotipik Karmaşıklık ve Açıklanamayan Genetik Varyans
Section titled “Fenotipik Karmaşıklık ve Açıklanamayan Genetik Varyans”Omurga kemik mineral yoğunluğu, tipik olarak dual X-ışını absorbsiyometri ile ölçülür (DXA).[1], [8]Genetik faktörlerin ötesinde çok sayıda faktörden etkilenen karmaşık bir özelliktir. Ölçülen spesifik iskelet bölgesi (örn., lomber omurga, femoral boyun veya ön kol), kemik biyolojisinin bölgesel özgüllüğünü ve bazı genetik etkilerin lokalize doğasını vurgulayarak farklı genetik ilişkilendirmeler ortaya çıkarabilir.[3], [5]Bu özgüllük, omurga kemik mineral yoğunluğu bulgularının diğer iskelet bölgelerine doğrudan aktarılamayabileceği anlamına gelir ve genel kemik sağlığının genetik yapısını tam olarak haritalamak için bölgeye özgü araştırmaların gerekliliğinin altını çizer.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) tarafından yaygın genetik varyantların tanımlanmasında önemli ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, kemik mineral yoğunluğunun kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır.[5]“Kayıp kalıtılabilirlik” olarak bilinen bu fenomen, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimleri gibi diğer genetik faktörlerin önemli ölçüde katkıda bulunduğunu, ancak mevcut metodolojiler tarafından tam olarak yakalanamadığını göstermektedir. Örneğin, bazı analizler, tasarım gereği gen tabanlı olduklarından, potansiyel düzenleyici rollere sahip nadir intergenik varyantları açıkça dışlamış ve bu da omurga kemik mineral yoğunluğunun eksiksiz genetik mimarisini anlamadaki bu boşluğa katkıda bulunmuştur.[6]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”İskelet gelişimi ve korunmasında rol oynayan genler içinde veya yakınında bulunan genetik varyantlar, omurga kemik mineral yoğunluğunun (BMD) belirlenmesinde ve bir bireyin osteoporoza yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynar. Kemik oluşumu ve yeniden şekillenmesi için kritik olan Wnt sinyal yolundaki varyasyonlar özellikle etkilidir. Örneğin,_WLS_ geni veya Wntless Wnt ligand salgılama medyatörü, kemikteki önemli sinyal molekülleri olan Wnt proteinlerinin uygun şekilde salgılanması için gereklidir. _WLS_ içindeki bir intronik varyant olan rs2566752 , omurga BMD ile önemli ölçüde ilişkilidir; burada daha az görülen C alleli, artmış omurga BMD ile bağlantılıdır.[5] Benzer şekilde, _LRP5_(Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 5), Wnt yolunda bir ko-reseptör görevi görerek kemik büyümesini ve gücünü destekleyen hücresel yanıtları aracılık eder._LRP5_ içindeki rs554734 ve rs3736228 gibi varyantlar, _LRP5_ - _PPP6R3_ intergenik bölgesindeki rs2291467 ile birlikte, genellikle değişmiş Wnt sinyal verimliliğini yansıtarak kemik yoğunluğu üzerindeki etkileriyle tanınır.[6] Wnt sinyalinin rolünü daha da genişleten _WNT16_geni, kortikal kemik kalınlığının ve kırık riskinin önemli bir düzenleyicisi olan bir Wnt ligandını kodlar._WNT16_ içindeki rs3801387 ve rs3779381 varyantları, komşu _FAM3C_ genindeki rs7808155 ve rs4727924 ile birlikte, 7q31.31 kromozomundaki genomik bir bölgede bulunur ve bu bölge tekrar tekrar tüm vücut, omurga ve gövde BMD ile ilişkilendirilmiştir.[2] _FAM3C_(Dizi benzerliği 3 üyesi C olan aile), potansiyel olarak kemik hücresi fonksiyonunu etkileyerek hücre büyümesi ve farklılaşmasında rol oynadığı düşünülmektedir. Ek olarak,rs4335155 , rs13264172 ve rs4567065 dahil olmak üzere _COLEC10_ (Kollektin alt ailesi üyesi 10) varyantları, omurga BMD ile ilişkili başka bir genomik lokusta yer almaktadır. _COLEC10_, kemik matriksi bileşenleriyle etkileşime girebilen veya kemik sağlığı ile ilgili inflamatuar yanıtları modüle edebilen çözünür bir C-tipi lektin üretir.[6] Diğer genetik lokuslar da omurga KMY’sine önemli ölçüde katkıda bulunur. _CCDC170_ geni (Sarmal-sarmal alan içeren 170), genellikle _ESR1_ile birlikte incelenen 6q25.1 kromozomu üzerindeki belirgin bir bölgede bulunur ve kemik mineral yoğunluğu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir._CCDC170_ içindeki rs1038304 , rs1023940 ve rs9479075 gibi spesifik varyantların omurga KMY’sini etkilediği bilinmektedir.[5] Benzer şekilde, _HOXC6_ ve _HOXC4_ genleri, iskelet örüntüsü ve farklılaşması dahil olmak üzere embriyonik gelişimi düzenlemek için hayati öneme sahip transkripsiyon faktörlerini kodlayan Homeobox gen kümesinin bir parçasıdır. _HOXC_ küme bölgesinde bulunan rs12319419 varyantı, bu genlerin kemik gelişimindeki temel rolünü yansıtarak omurga KMY’si ile ilgili anlamlı ilişkiler göstermiştir.[6] Ayrıca, uzun intergenik kodlamayan RNA _LINC02341_, omurga KMY’si ile ilişkili rs9594738 , rs8001611 ve rs17457561 varyantlarını içerir ve bu da kemik metabolizmasında düzenleyici bir rol olduğunu düşündürmektedir.[6] _PPIAP34_ ve _ZBTB40_ arasındaki intergenik bölge, omurga KMY’si ile bağlantılı bir varyant olan *rs7524102 ’e ev sahipliği yapar; _ZBTB40_ ise kemikle ilgili transkripsiyonel düzenlemede yer alan bir çinko parmak proteinidir. Bir antisens RNA olan _GNG12-AS1_ ve ilişkili varyantları rs7554551 ve rs878548 , yakındaki genlerin ekspresyonunu modüle ederek potansiyel olarak kemik dokusu gelişimi ve korunmasını etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9594738 rs8001611 rs17457561 | LINC02341 | bone tissue density heel bone mineral density OMD/SOST protein level ratio in blood SOST/SPP1 protein level ratio in blood osteoporosis |
| rs4335155 rs13264172 rs4567065 | COLEC10 | white matter microstructure measurement spine bone mineral density |
| rs2566752 rs7554551 rs878548 | WLS, GNG12-AS1 | heel bone mineral density bone tissue density spine bone mineral density femoral neck bone mineral density osteoarthritis, hip, total hip arthroplasty |
| rs3801387 rs3779381 | WNT16 | bone tissue density spine bone mineral density heart shape trait |
| rs7808155 rs4727924 | FAM3C | neuroimaging measurement spine bone mineral density brain connectivity attribute bone tissue density |
| rs7524102 | PPIAP34 - ZBTB40 | ulcerative colitis bone tissue density Dupuytren Contracture spine bone mineral density femoral neck bone mineral density |
| rs2291467 | LRP5 - PPP6R3 | mathematical ability spine bone mineral density |
| rs1038304 rs1023940 rs9479075 | CCDC170 | bone tissue density spine bone mineral density bone quantitative ultrasound measurement |
| rs554734 rs3736228 | LRP5 | femoral neck bone mineral density spine bone mineral density |
| rs12319419 | HOXC6, HOXC4 | systolic blood pressure, alcohol drinking gout spine bone mineral density |
Omurga Kemik Mineral Yoğunluğunun Tanımlanması ve Ölçümü
Section titled “Omurga Kemik Mineral Yoğunluğunun Tanımlanması ve Ölçümü”Omurga kemik mineral yoğunluğu (BMD), omurga sütunu içindeki mineralize kemik dokusunun miktarını yansıtan ve iskelet sağlığı ve gücünün kritik bir göstergesi olarak hizmet eden kantitatif bir ölçüdür. Bu kesin özellik, öncelikle kemik yoğunluğu değerlendirmesi için altın standart olarak kabul edilen non-invaziv bir görüntüleme tekniği olan çift enerjili X-ışını absorbsiyometrisi (DXA) kullanılarak değerlendirilir.[9] DXA taramaları tipik olarak lomber omurga, total kalça, femoral boyun ve ön kol (ulna & radius) dahil olmak üzere çeşitli iskelet bölgelerinde yapılır ve klinik önemi nedeniyle omurgaya özel dikkat gösterilir.[10] Elde edilen KMY değerleri genellikle operasyonel olarak tanımlanır ve bireyler arasında doğru yorumlama ve karşılaştırma sağlamak için yaş, cinsiyet, boy ve kilo gibi karıştırıcı faktörlere göre ayarlanır.[8]Omurga KMY’sinin ölçümü, kemik kütlesi birikimi ve kaybı hakkında önemli bilgiler sağlayarak osteoporoz ve ilgili kırık riskini anlamak için kavramsal bir çerçeve sunar. Hologic QDR4500A, QDR4500W, Delphi A ve Apex modelleri gibi özel DXA densitometreleri, bu ölçümleri elde etmek için rutin olarak kullanılır.[10] Lomber omurganın ötesinde, ölçümler pelvis veya gövde gibi diğer bölgeleri de kapsayabilir ve bir bireyin iskelet durumunun kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesine katkıda bulunur.[2]Omurga KMY’sinin doğru ve standart ölçümü, hem klinik tanı hem de kemik sağlığı araştırmaları için temel oluşturmaktadır.
Klinik Sınıflandırma ve Tanısal Çerçeveler
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Tanısal Çerçeveler”Kemik sağlığı durumunun sınıflandırılması, özellikle omurga ile ilgili olarak, osteoporoz gibi durumların teşhisi için temel oluşturan, DXA yoluyla elde edilen KMD değerlerine büyük ölçüde dayanır. Osteoporoz için tanı kriterleri, Ulusal Kemik Sağlığı Birliği Çalışma Grubu gibi uzman gruplar tarafından belirlenir ve risk altındaki bireyleri belirlemek için klinik kılavuzlar sağlar.[11] Spesifik kantitatif eşikler (örneğin, T-skorları) tanısal kesme değerleri için ima edilirken, araştırma “düşük KMD” fenotiplerini önemli bir klinik endişe olarak tanımlamayı vurgulamaktadır.[5]Bu sınıflandırmalar, kemik sağlığı sonuçlarını iyileştirmeyi amaçlayan terapötik müdahalelere ve önleyici stratejilere rehberlik etmek için hayati öneme sahiptir.
Ayrıca, omurga KMD, bir bireyin kalça ve diğer bölgelerde meydana gelenler de dahil olmak üzere osteoporotik kırık riskini değerlendirmede önemli bir rol oynar.[12]Kemik kırılganlığının şiddeti, belirlenen osteoporotik bölge sayısı ile de karakterize edilebilir ve bu, kırık risk değerlendirmesinde bir faktördür.[13]Omurga KMD’nin kırık riskini tahmin etme yeteneği, yerleşik kriterlere göre normal kemik yoğunluğu, osteopeni (düşük kemik kütlesi) ve osteoporozu ayıran bir tanı ve prognostik araç olarak önemini vurgulamaktadır.
Genetik Terminoloji ve İlişkili Lokuslar
Section titled “Genetik Terminoloji ve İlişkili Lokuslar”Omurga kemik mineral yoğunluğunu anlamak, ölçüm tekniklerini, klinik durumları ve genetik faktörleri kapsayan özel bir terminoloji içerir. Temel terimler arasında BMD’in kendisi, Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) ölçüm yöntemi ve BMD ile ilişkili olarak incelenen genetik varyasyonlar olan Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) yer alır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), omurga BMD’si ile ilişkili genetik lokusları tanımlamak için kullanılan birincil araştırma yaklaşımıdır.[5]Bu çalışmalar, omurga BMD’sinin altında yatan genetik yapıyı ortaya çıkarmayı amaçlayarak kemik sağlığının daha eksiksiz bir kavramsal çerçevesine katkıda bulunur.
Çok sayıda genetik lokus ve spesifik SNP, omurga BMD’sinin belirleyicileri olarak tanımlanmıştır. Örneğin, 1p31.3’teki WLS (wntless Wnt ligand salgılama aracısı) gen lokusu, özellikle rs2566752 varyantı, omurga BMD’sindeki artışla önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir.[5] CCDC170/ESR1 (Coiled-Coil Domain Containing 170 / Estrojen Reseptör 1), FAT4, CCZ1B, LINC00251, KCNMA1, HOXC5, HOXC6, PTCH1 ve EN1 gibi diğer lokuslar, omurga BMD’si veya diğer iskelet bölgeleri ile ilişkiler veya olası ilişkiler göstermiştir.[5]Bu genetik bulgular genellikle gen ekspresyonu üzerindeki düzenleyici etkileri içerir ve sadece BMD’yi değil, aynı zamanda diğer kemik geometrik parametrelerini de etkileyen pleiotropik etkiler gösterebilir.[5]Sıkı genom çapında anlamlılık eşikleri (örneğin, P < 5 × 10−07 veya P = 1,2 × 10−8) aracılığıyla tanımlanan bu genetik varyantların incelenmesi, omurga kemik yoğunluğunu etkileyen biyolojik yollara ilişkin kritik bilgiler sağlar ve kemik genetiği araştırmalarında standartlaştırılmış kelime dağarcıklarına katkıda bulunur.[5]
Omurga Kemiği Mineral Yoğunluğunun Nedenleri
Section titled “Omurga Kemiği Mineral Yoğunluğunun Nedenleri”Omurga kemiği mineral yoğunluğu (BMD), bireyin genetik yapısından çevresel maruziyetlerine ve yaşam öyküsüne kadar etkileşimli birçok faktörden etkilenen karmaşık bir özelliktir. Araştırmalar, genetik faktörlerin önemli bir rol oynadığını ve BMD’deki varyasyonun yaklaşık %50 ila %85’ini oluşturduğunu, çevresel ve gelişimsel unsurların bu yatkınlığı daha da düzenlediğini göstermektedir.[5]Bu çeşitli nedensel yolları anlamak, kemik sağlığının ve osteoporoz gibi durumların riskinin altında yatan mekanizmaları anlamak için çok önemlidir.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtım”Genetik faktörler, bir bireyin omurga kemik mineral yoğunluğunun temel belirleyicileridir ve çok sayıda kalıtsal varyant, değişkenliğine katkıda bulunur. Tüm genom dizileme ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), BMD ile ilişkili giderek artan sayıda spesifik genetik lokus tanımlamıştır. Örneğin,EN1geni, kemik yoğunluğunun ve kırık riskinin önemli bir belirleyicisi olarak tanımlanmıştır vers11692564 , rs188303909 ve rs115242848 gibi spesifik varyantlar, lomber omurga BMD ile ilişkilendirilmiştir.[3] Benzer şekilde, Wnt sinyal yolunun önemli bir bileşeni olan WLS geni (wntless Wnt ligand salgılama aracısı) içindeki bir intronik varyant olan rs2566752 , omurga BMD’si ile ilişkilidir ve daha az görülen C alleli, artan yoğunlukla korelasyon gösterir.[5]Diğer genetik bulgular, Hedgehog ve Wnt sinyallemesi gibi kritik kemik gelişim yollarında rol oynayanPTCH1 (rs28377268 ), RSPO3 (rs577721086 ), AXIN1 ve SOST (rs71382995 ) dahil olmak üzere diğer genler ve kromozomal bölgelerle olan ilişkileri ortaya koymaktadır.[4] IGF2 (rs7111145 ), ZNF423 (rs34290737 ) ve SIPA1 (rs2306363 ) gibi yeni lokuslar da 20p12.1 ve 20q13.33 bölgelerinin yanı sıra tanımlanmıştır.[6]Bu keşifler, omurga BMD’sinin poligenik yapısını vurgulamaktadır; burada tek bir genden ziyade birçok genetik varyantın kümülatif etkisi, bir bireyin kemik yoğunluğu profilini şekillendirmekte ve popülasyona özgü varyantlar da bu genetik mimariye katkıda bulunabilmektedir.[1]
Gelişimsel ve Epigenetik Etkiler
Section titled “Gelişimsel ve Epigenetik Etkiler”Erken yaşam deneyimleri ve epigenetik mekanizmalar, kemik gelişimini ve korunmasını etkileyerek omurga kemik mineral yoğunluğunu önemli ölçüde şekillendirir. Doğum ağırlığı, vücut kitle indeksi (VKİ) ve çocukluk ve ergenlik dönemindeki pubertal boy gibi faktörler, yaşamın ilerleyen dönemlerindeki BMD ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bu kritik gelişimsel pencereler sırasında optimal kemik kütlesi kazanımının önemini vurgulamaktadır.[5]Bu erken büyüme parametreleri de genetik faktörlerden etkilenir ve yetişkin kemik sağlığının temelini oluşturan karmaşık bir etkileşimi gösterir.[5]Doğrudan büyüme etkilerinin ötesinde, epigenetik modifikasyonlar kemik metabolizmasıyla ilgili gen ekspresyonunda önemli bir düzenleyici rol oynar. Biyoenformatik analizler,WLS genindeki rs2566752 gibi genetik varyantların yakınındaki promoter ve enhancer histon işaretleri ve DNAse aşırı duyarlılık bölgeleri gibi düzenleyici özellikleri tanımlamıştır ve bunların gen aktivitesini modüle etmede rol oynadığını göstermektedir.[5] Benzer şekilde, osteoblastlardaki DHS ve H3K27ac gibi spesifik fonksiyonel elementler istatistiksel olarak anlamlıdır ve kromatin segmentasyon durumları da dahil olmak üzere epigenetik mekanizmaların PTCH1 ve RSPO3gibi genlerin ekspresyonunu etkilediğini, böylece kemik gelişimi için gerekli olan temel sinyal yollarını modüle ettiğini düşündürmektedir.[6]
Çevresel Faktörler ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Çevresel Faktörler ve Gen-Çevre Etkileşimleri”Çevresel faktörler, yaşam tarzı seçimleri ve maruziyetler dahil olmak üzere, omurga kemik mineral yoğunluğunu etkilemek için genetik yatkınlıklarla etkileşime girer. Sigara içmek gibi yaşam tarzı unsurları, özellikle premenopozal kadınlar arasında, düşük kemik durumu riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[8]Diyet alımı ve bireyin D vitamini durumu da önemli katkıda bulunan faktörlerdir, çünkü D vitamini kalsiyum emilimi ve kemik mineralizasyonunda çok önemli bir rol oynar.[1] Genetik ve çevresel faktörler arasındaki etkileşim, D vitamini ile ilgili genlerin enlem kaynaklı adaptasyonu gibi olgularda belirgindir; burada genetik varyasyonlar, değişen güneş ışığına maruz kalma seviyelerine ve ardından D vitamini sentezine yanıt olarak evrimleşmiş olabilir.[1]Bu, bir bireyin genetik yapısının çevresel ipuçlarına tepkisini nasıl modüle edebileceğini ve böylece kemik yoğunluğunu nasıl etkileyebileceğini örneklemektedir. Bu tür gen-çevre etkileşimleri, bazı genetik varyantların daha yüksek veya daha düşük BMD yatkınlığı sağlayabileceği anlamına gelirken, bu özelliğin nihai ifadesi dış faktörler tarafından önemli ölçüde değiştirilebilir.
Komorbiditeler, İlaçlar ve Yaşa Bağlı Değişiklikler
Section titled “Komorbiditeler, İlaçlar ve Yaşa Bağlı Değişiklikler”Omurga kemik mineral yoğunluğundaki değişikliklere, eşlik eden tıbbi durumlar, farmasötik müdahaleler ve doğal yaşlanma süreci dahil olmak üzere çeşitli başka faktörler de katkıda bulunur. Komorbiditeler, kemik sağlığını doğrudan veya dolaylı olarak etkileyebilir; örneğin, araştırmalar osteoporoz ile şizofreni gibi durumlar arasında genetik bir korelasyon ve hem osteoporoz hem de obezite ile ilişkili pleiotropik varyantlar tespit etmiştir ve bu da ortak altta yatan genetik yolları düşündürmektedir.[1] Kortikosteroidler gibi bazı ilaçların kullanımı, BMD’i olumsuz etkilediği bilinmektedir ve bu da genetik ve diğer faktörlerin doğru bir şekilde değerlendirilmesini sağlamak için bazı araştırma çalışmalarında bu ilaçların dışlanmasına yol açmaktadır.[4]Ayrıca, yaş önemli bir faktördür ve KMY zamanla doğal olarak azalır. Çalışmalar, önemli etkisini kabul ederek KMY değerlerini sıklıkla yaşa göre ayarlar ve özellikle menopoz sonrası kadınlarda kemik yoğunluğu değişikliklerini not ederek, büyük ölçekli genetik analizlerde yaşa özgü etkileri araştırmıştır.[1]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Omurga kemik mineral yoğunluğu (BMD), omurlardaki mineralize doku miktarını yansıtan kemik sağlığının önemli bir göstergesidir. Bu karmaşık özellik, genetik yatkınlıklar, hücresel aktiviteler, moleküler sinyal yolları, sistemik fizyolojik süreçler ve çevresel faktörlerin dinamik bir etkileşimi ile etkilenir. Optimal omurga KMY’sini korumak, iskelet bütünlüğü için esastır, çünkü bozulmalar osteoporoz ve artmış kırık riski gibi durumlara yol açabilir.[4] Genetik faktörlerin, KMY’deki varyansın %50 ila %85’i arasında değişen önemli bir bölümünü oluşturduğu tahmin edilmektedir.[6], [8], [14]
Kemik Yeniden Şekillenmesinin Hücresel ve Moleküler Temeli
Section titled “Kemik Yeniden Şekillenmesinin Hücresel ve Moleküler Temeli”Kemik dokusu, kemik oluşumu ve kemik rezorpsiyonu arasında hassas bir denge içeren, sıkı bir şekilde düzenlenmiş bir süreç olan sürekli yeniden şekillenmeye uğrar.[6] Bu metabolik denge, özel hücre tipleri tarafından yönetilir: osteoblastlar, osteoklastlar ve osteositler.[6]Kemik iliği mezenkimal kök hücrelerinden (MSCs) türetilen osteoblastlar, kemik matriksini sentezlemek ve mineralize etmek, böylece yeni kemik oluşturmakla sorumludur.[6]MSC’ler ayrıca adipositler ve kondrositler gibi diğer hücre tiplerine farklılaşma kapasitesine de sahiptir ve bu da kemik içindeki karmaşık hücresel ortamı vurgulamaktadır.[6]Aksine, osteoklastlar, kemik dokusunu rezorbe eden ve mineralleri tekrar kan dolaşımına salan çok çekirdekli hücrelerdir. Mineralize matriks içine gömülü olan osteositler, mekanosensörler olarak işlev görür ve hem osteoblast hem de osteoklast aktivitesini düzenlemede kritik bir rol oynar.
Kemik yeniden şekillenmesinin hücresel aktiviteleri, çeşitli moleküler sinyal yolları ve temel biyomoleküller tarafından yönetilir. Örneğin, Wnt sinyal yolu, kemik oluşumunun önemli bir düzenleyicisidir ve bir intronik varyantırs2566752 omurga BMD ile ilişkili olan WLS (Wntless Wnt ligand salgılama aracısı) geni, Wnt ligand salgılanmasında rol oynar.[5] Bir diğer önemli yol ise TGF-beta sinyal yoludur; bu yolda önemli bir oyuncu olan Smad3’ün kaybı, osteoblast farklılaşmasını bozarak ve apoptozu teşvik ederek kemik oluşumunun azalmasına ve osteopeniye yol açabilir.[7]Ek olarak, p38 MAPK sinyal yolunun osteoblast farklılaşmasını etkilediği bilinmektedir ve bu da kemik yoğunluğunun korunmasında yer alan karmaşık moleküler düzenleyici ağların altını çizmektedir.[6]
Genetik Belirleyiciler ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Düzenleyici Ağlar”Omurga BMD’nin genetik yapısı oldukça karmaşıktır ve varyasyonuna çok sayıda gen ve düzenleyici element katkıda bulunmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), BMD ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[4], [8], [15], [16] Tanımlanan önemli genler arasında PTCH1 (rs28377268 ), RSPO3 (rs577721086 ), AXIN1 (rs117208012 ), SOST (rs71382995 ) ve EN1 (rs115242848 ) bulunmaktadır ve bunların tümü omurga BMD’si ile ilişkiler göstermektedir.[3], [4] STAT1 gibi diğer genlerin, farklı popülasyonlarda düşük ve yüksek BMD gruplarında yukarı regülasyon ile monositlerde farklı şekilde eksprese olduğu gözlemlenmiştir.[1] COL1A1ise sürekli olarak kemik geometrisi ile ilişkilidir.[1] Genetik düzenleme, gen ekspresyon modellerini etkileyen kodlamayan düzenleyici elementleri de içerecek şekilde kodlama dizilerinin ötesine uzanır. FGFRL1 gibi genlerdeki varyantlar, BMD’yi etkileyen mikroRNA hedef bölge polimorfizmlerini içerir.[7] Biyoenformatik analizler, WLS gibi omurga BMD’si ile ilişkili gen bölgelerinde promoter histon işaretleri, enhancer histon işaretleri ve DNAse aşırı duyarlılık bölgelerinin varlığını vurgulamıştır ve bu da aktif transkripsiyonel düzenlemeye işaret etmektedir.[5]Enhancer ve promoter bölgeleri de dahil olmak üzere kromatin segmentasyon durumları, epigenetik modifikasyonların ve kromatin erişilebilirliğinin gen ekspresyonunu ve dolayısıyla kemik yoğunluğunu nasıl modüle edebileceğini daha da göstermektedir.[4]
Kemik Yoğunluğu Üzerindeki Sistemik ve Hormonal Etkiler
Section titled “Kemik Yoğunluğu Üzerindeki Sistemik ve Hormonal Etkiler”Omurga BMD sadece lokal kemik süreçleri tarafından belirlenmez, aynı zamanda daha geniş sistemik etkilere ve hormonal düzenlemeye de tabidir. Çeşitli doku ve organlar arasındaki etkileşim, genellikle çapraz konuşma olarak adlandırılır, önemli bir rol oynar. Örneğin, kas-kemik-yağ çapraz konuşması, kemik metabolizmasını ve yoğunluğunu derinden etkileyebilen miyokinler, osteokinler ve adipokinler gibi sinyal moleküllerini içerir.[6]Hormonlar bu sistemik düzenlemede kritik biyomoleküllerdir ve D vitamini reseptör gen polimorfizmi kemik yoğunluğu ile ilişkilidir.[8] Sıklıkla CCDC170ile birlikte bulunan östrojen reseptör 1 (ESR1) geni de BMD ile ilişkili bir lokus olarak tanımlanmıştır ve iskelet sağlığının korunmasında seks hormonlarının önemini vurgulamaktadır.[5]Gelişimsel süreçler, özellikle erken büyüme parametreleri, zirve kemik kütlesi kazanımı üzerinde önemli bir etkiye sahiptir ve bu da yaşamın ilerleyen dönemlerinde omurga KMY’sini etkiler.[8], [17], [18]Çalışmalar, doğum ağırlığı, vücut kitle indeksi (BMI) ve ergenlik boyu ile KMY arasında pozitif korelasyonlar gözlemlemiştir, ancak bu ilişkilerin altında yatan kesin biyolojik mekanizmalar hala araştırılmaktadır.[8]Bu sistemik ve gelişimsel faktörler, kemiğin genel homeostatik dengesine katkıda bulunur ve bozulmalar potansiyel olarak daha düşük kemik yoğunluğuna yol açabilir.
Patofizyoloji ve Çevresel Etkileşimler
Section titled “Patofizyoloji ve Çevresel Etkileşimler”Omurga BMD’nın patofizyolojisi, sıklıkla osteoporoz olarak kendini gösterir, kemik rezorpsiyonunun oluşumu aştığı, kemik kütlesinin azalmasına ve kırık duyarlılığının artmasına yol açtığı kronik bir kemik yeniden şekillenmesi dengesizliğini içerir.[6]Bu homeostatik bozulma, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenebilir. Örneğin, premenopozal kadınlarda sigara içmek, düşük kemik durumu riskinin artmasıyla ilişkilidir.[8] Etnik köken de bir rol oynar; örneğin, AHSGgeni gibi spesifik genetik ilişkiler, Kafkasyalılarda kemik geometrisiyle bağlantılıdır, ancak Çin popülasyonlarında değildir.[1] Osteoporozla ilişkili fenotipler için benzer genetik örüntüler farklı etnik kökenlerde gözlemlenmiştir.[1]Yeni araştırmalar, bağırsak mikrobiyotasının kemik metabolizması ve omurga KMY üzerindeki önemli etkisini vurgulamaktadır.[14]Kommensal, simbiyotik ve patojenik mikroorganizmaları kapsayan bağırsak mikrobiyotası, kemik mineral emilimini, bağışıklık düzenlemesini ve genel kemik sağlığını etkileyebilir.[14]Bağırsak mikrobiyotası kompozisyonundaki değişiklikler, örneğin tür zenginliğindeki değişiklikler, kemik metabolizmasını modüle etmek için bağışıklık ve dendritik hücreler de dahil olmak üzere konakçı hücrelerle etkileşime giren kısa zincirli yağ asitleri, indol türevleri ve poliaminler gibi küçük moleküllerin üretimine yol açabilir.[14]Bu çevresel etkileşimler, yaşam tarzı ve mikrobiyal faktörlerin genetik ve sistemik süreçlerle sinerji oluşturduğu omurga KMY düzenlemesinin çok yönlü doğasının altını çizmektedir.
Temel Sinyalizasyon Ağları Tarafından Yönetim
Section titled “Temel Sinyalizasyon Ağları Tarafından Yönetim”Kemik mineral yoğunluğu, osteoblast ve kondrosit aktivitesini yöneten çeşitli birbirine bağlı sinyalizasyon yolları tarafından karmaşık bir şekilde düzenlenir. Wnt/β-katenin sinyalizasyon yolu, kemik kütlesinin merkezi bir düzenleyicisidir; burada inaktivasyonu düşük kemik mineral yoğunluğuna ve aktivasyonu yüksek kemik mineral yoğunluğuna yol açar.[4] Bu yolun temel bileşenleri ve düzenleyicileri arasında, Wnt sinyal gücünü ve süresini Lgr4’e bağlanarak artıran salgılanan bir agonist olan RSPO3, β-katenin yıkım kompleksinin bir bileşeni olan AXIN1 ve hücre dışı bir antagonist olan SOST bulunur.[4] Ayrıca, WLS (Wnt ligand salgılama aracısı), Wnt ligand salgılama yolunun ayrılmaz bir bileşenidir ve rs2566752 gibi varyantları omurga kemik mineral yoğunluğu ile ilişkilidir.[5] Bir diğer kritik yol ise TGF-β sinyalizasyon yoludur; burada reseptörle aktive olan SMAD’lar, tip I TGF-β reseptörü tarafından C-terminal serinleri üzerinde fosforillenir.[7] Bu fosforilasyon, SMAD4 ile ortaklık kurmalarını sağlayarak hedef gen aktivitelerini düzenlemek üzere çekirdeğe taşınan bir kompleks oluşturur.[7] SMAD3’ün yokluğu, TGF-β’nın osteoblast farklılaşmasını engellemesini önler ve kortikal ve kansellöz kemikte azalma ile osteopeniye yol açar.[7]Kemik mineral yoğunluğu düzenlemesine katkıda bulunan diğer yollar arasındaMAML2tarafından düzenlenen Notch sinyalizasyon yolu ve genlerindeki polimorfizmlerin kemik mineral yoğunluğu ile ilişkili olduğu NF-kappaB sinyalizasyon yolu bulunur.[6] p38 MAPK sinyalizasyon yolu da osteoblast farklılaşmasında rol oynar.[19]
Kemik Hücre Kaderinin Genetik ve Epigenetik Kontrolü
Section titled “Kemik Hücre Kaderinin Genetik ve Epigenetik Kontrolü”Gen ekspresyonunun ve protein aktivitesinin kesin düzenlenmesi, hücre farklılaşmasını ve kemik gelişimini etkileyerek kemik mineral yoğunluğunun korunması için temeldir.PKDCC(protein kinaz domain içeren, sitoplazmik), kondrosit farklılaşmasını düzenleyerek uzun kemik büyümesi için gerekli olan bir sekretuar yol kinazını kodlar.[6] Spesifik olarak, Pkdcc, erken düz proliferatif kondrositlerde (FPC’ler) yüksek oranda eksprese edilir ve Pkdcc−/− mutant farelerdeki yokluğu, FPC’lerin ve hipertrofik kondrositlerin (HC’ler) oluşumunda gecikmeye neden olur.[6] PTCH1’deki varyantlar, omurga kemik mineral yoğunluğu ile ilişkilidir vePTCH1ekspresyonundaki artışla korelasyon gösterir; bu durum, artan kemik kütlesi sergileyenPtch1 haployetersizliği (Ptch1+/-) fareleri ile tutarlıdır.[4] Genetik varyantlar ve bunların düzenleyici etkileri de önemli bir rol oynar. EN1, kemik yoğunluğunun ve kırığın bir belirleyicisi olarak tanımlanmıştır.[4] Gen ekspresyon profillemesi, STAT1’in farklı popülasyonlardaki hem düşük hem de yüksek kemik mineral yoğunluğu gruplarında dolaşımdaki monositlerde yukarı regüle edildiğini göstermiştir.[1] Ek olarak, COL1A1gen polimorfizmleri kemik geometrisi ile ilişkilidir.[1] Düzenleyici mekanizmalar, çeşitli dokularda WLS ve RSPO3 için eQTL’lerde görüldüğü gibi, gen ekspresyonunu etkileyen varyantları içerir.[5] Bu düzenleyici etkiler genellikle, bir epigenetik kontrol katmanını vurgulayan, enhancer ve promoter bölgeleri ve transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri gibi kromatin segmentasyon durumlarındaki değişiklikler yoluyla aracılık edilir.[4]
Sistemik Entegrasyon ve Metabolik Etkileşim
Section titled “Sistemik Entegrasyon ve Metabolik Etkileşim”Kemik mineral yoğunluğu yalnızca lokal hücresel süreçlerle belirlenmez, aynı zamanda karmaşık sistemik etkileşimlerden ve metabolik yollardan da etkilenir. Bunun önemli bir yönü, miyokinler, osteokinler ve adipokinler dahil olmak üzere çeşitli sinyal molekülleri aracılığıyla kas, kemik ve yağ dokuları arasındaki etkileşimdir.[20]Bu dokular arası iletişim, kemik sağlığını ve mineral yoğunluğunu toplu olarak etkileyen daha geniş bir etkileşim ağını vurgulamaktadır.[20] Örneğin, RSPO3lokusu pleiotropik bir etki göstererek sadece omurga kemik mineral yoğunluğu ile değil, aynı zamanda yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) ve trigliserit seviyeleri ile de ilişki göstererek metabolik bir bağlantıya işaret etmektedir.[4] Metabolik düzenleme ayrıca temel süreçleri etkileyen genetik varyasyonları da içerir. Yeni bir FGFRL1MikroRNA hedef bölgesi polimorfizmi, kemik mineral yoğunluğu ile ilişkili olarak tanımlanmıştır ve bu da mikroRNA aracılı post-transkripsiyonel düzenlemenin kemik metabolizmasındaki rolünü göstermektedir.[21]Ayrıca, D vitamini ile ilgili genler kemik mineral yoğunluğunda rol oynar ve D vitamininin kalsiyum homeostazındaki rolünü ve iskelet sağlığı üzerindeki daha geniş metabolik etkisini vurgular.[1]Bu entegre yollar, sistemik metabolik dengenin ve organlar arası iletişimin optimal kemik mineral yoğunluğunu korumak için ne kadar kritik olduğunu göstermektedir.
Kemik Mineral Yoğunluğu Bozukluklarında Düzensizlik ve Terapötik Yaklaşımlar
Section titled “Kemik Mineral Yoğunluğu Bozukluklarında Düzensizlik ve Terapötik Yaklaşımlar”Bu karmaşık yollardaki düzensizlik, düşük kemik mineral yoğunluğunun ve artmış kırık riskinin altında yatan temel bir mekanizmayı oluşturur. Wnt/β-katenin yolunun inaktivasyonu, değişmiş düzenleyici aktivitesi dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla, doğrudan düşük kemik mineral yoğunluğuna ve osteoporoz gelişimine katkıda bulunur.[4] Benzer şekilde, SMAD3’ün kaybı osteoblast farklılaşmasını düzensizleştirir ve apoptozu teşvik ederek, daha düşük bir kemik oluşum oranına ve osteopeniye yol açar.[7]Bu örnekler, spesifik yol aksaklıklarının kemik zayıflığı ve kırılganlığının ortaya çıkan özelliklerine nasıl yol açabileceğini göstermektedir.
Genetik varyasyonlar, yol düzensizliğinin ve potansiyel terapötik hedeflerin önemli göstergeleri olarak hizmet eder. PTCH1 (rs28377268 ), RSPO3 (rs577721086 ), AXIN1 (rs117208012 ), SOST (rs71382995 ) ve EN1 (rs115242848 ) gibi genlerdeki spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), omurga kemik mineral yoğunluğu ve osteoporotik kırıklarla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[4] Örneğin, SOST varyantı rs71382995 , vertebral kırıklarla güçlü bir ilişki göstermektedir.[4] SIPA1gibi çoklu doku TWAS analizi yoluyla kemik mineral yoğunluğu ile ilişkili ekspresyon seviyelerine sahip genlerin tanımlanması, potansiyel terapötik gen hedeflerini önceliklendirmeye yardımcı olur.[6] PKDCC ve MAML2gibi diğer genler de sırasıyla kondrosit farklılaşmasını ve Notch sinyal yolunu düzenledikleri için daha fazla araştırma için vurgulanmaktadır ve kemik mineral yoğunluğu bozukluklarında terapötik müdahale için ek yollar sunmaktadır.[6]
Tanısal ve Prognostik Kullanım Alanı
Section titled “Tanısal ve Prognostik Kullanım Alanı”Omurga kemik mineral yoğunluğu (BMD), öncelikle dual-enerji X-ışını absorbsiyometrisi (DXA) aracılığıyla değerlendirilir ve osteoporoz ve kırık riskinin klinik değerlendirmesi için altın standart olarak hizmet eder (.[5]). Düşük omurga KMY, kemik kütlesinin azalması ve mikro-mimari bozulma ile karakterize, yaygın bir kemik metabolik hastalığı olan osteoporozun bir belirtisidir ve kırılganlık kırığı riskini önemli ölçüde artırır (.[5]). KMY’nin kalça ve diğer kırıklar için belirlenmiş öngörü değeri, olumsuz iskelet sonuçlarına yatkın bireyleri belirlemede ve zaman içinde hastalık ilerlemesini izlemede önemini vurgulamaktadır (.[12] ). Bu tanısal ve prognostik fayda, osteoporotik kırıklarla ilişkili önemli ekonomik, klinik ve sosyal yükü hafifletmeyi amaçlayan zamanında müdahaleleri sağlamak ve uzun vadeli yönetim stratejilerini şekillendirmek için çok önemlidir (.[7] ).
Genetik Risk Sınıflandırması ve Kişiselleştirilmiş Tıp
Section titled “Genetik Risk Sınıflandırması ve Kişiselleştirilmiş Tıp”Omurga BMD, varyasyonunun önemli bir bölümünün genetik faktörlere atfedilebildiği, yüksek derecede kalıtsal bir özelliktir (.[5]). Tüm genom sekanslama ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), WLS, CCDC170/ESR1, PTCH1, SOST ve EN1 gibi genlerdeki varyantlar dahil olmak üzere omurga KMY’sini etkileyen çok sayıda genetik lokusu başarıyla tanımlamıştır (.[5]). Popülasyona özgü varyantlar hakkındaki bilgi, hastalık patogenezini anlamak ve hasta bakımını kişiselleştirmek için klinik uygulamalara entegre edilebilen poligenik risk skorları (PRS) tasarlamak için önemlidir (.[2]). Bu genetik içgörüler, daha hassas risk sınıflandırmasına olanak tanıyarak, DXA ile hedeflenmiş taramadan ve erken önleyici tedbirlerden yararlanacak osteopeni ve osteoporoz riski yüksek olan bireylerin belirlenmesini sağlar (.[2]).
Komorbiditeler ve Çevresel Faktörlerle Etkileşimler
Section titled “Komorbiditeler ve Çevresel Faktörlerle Etkileşimler”Omurga BMD’nin klinik önemi, çeşitli komorbiditeler ve çevresel etkileşimlerle olan karmaşık ilişkilerine kadar uzanır. Araştırmalar, osteoporoz ve şizofreni gibi belirli durumlar arasında genetik bir korelasyon olduğunu ve bunun da kemik sağlığını etkileyen potansiyel ortak biyolojik yolları gösterdiğini belirtmektedir (.[1]). Ayrıca, çocukluk çağı vücut kitle indeksi (CBMI) dahil olmak üzere erken yaşam faktörleri, toplam omurga KMY ile önemli genetik korelasyonlar göstermiştir ve gelişimsel yörüngelerin yetişkin iskelet bütünlüğü üzerindeki uzun vadeli etkisini vurgulamaktadır (.[8]). Gelişen kanıtlar ayrıca bağırsak mikrobiyotasını ilişkili bir faktör olarak işaret etmekte olup, bağırsak mikrobiyotası ile ilgili poligenik risk skorları ve gen-bağırsak mikrobiyotası etkileşimleri potansiyel olarak lomber omurga KMY’sini etkileyebilir (.[14]). Bu karmaşık etkileşimler, hasta bakımına kapsamlı bir yaklaşım gerektirmektedir; burada klinisyenler, omurga kemik sağlığını değerlendirirken ve yönetirken geniş bir fizyolojik sistem ve çevresel etki yelpazesini göz önünde bulundurmalıdır.
Omurga Kemiği Mineral Yoğunluğu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Omurga Kemiği Mineral Yoğunluğu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak omurga kemiği mineral yoğunluğunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemin kemikleri zayıf; bende de olacak mı?
Section titled “1. Annemin kemikleri zayıf; bende de olacak mı?”Evet, omurga kemik mineral yoğunluğunun güçlü bir genetik bileşeni vardır. Annenizin kemik yoğunluğu düşükse, bireyleri daha zayıf kemiklere yatkın hale getiren bazı genetik varyantları miras almış olabilirsiniz.PTCH1 ve SOSTgibi genlerin, kemik yoğunluğunun azalması ve kırıklarla ilişkili varyantları bulunurken,EN1 ve RSPO3 gibi diğerleri yoğunluğun artmasıyla bağlantılıdır. Bunu anlamak, önleme için proaktif adımlar atmanıza yardımcı olabilir.
2. Bazı insanların neden kemikleri çok güçlü görünür?
Section titled “2. Bazı insanların neden kemikleri çok güçlü görünür?”Bazı insanlar, genetik yapıları nedeniyle doğal olarak daha yüksek kemik mineral yoğunluğuna sahiptir. Araştırmalar,EN1, RSPO3 ve WLSgenlerindeki gibi, omurga kemik mineral yoğunluğunun artmasıyla ilişkili belirli genetik varyantları tanımlamıştır. Bu varyantlar, vücudunuzun kemik dokusunu nasıl oluşturduğunu ve koruduğunu etkileyebilir ve bazı bireylere daha güçlü kemikler için genetik bir avantaj sağlayabilir.
3. Bir DNA testi kemiklerimin risk altında olup olmadığını söyleyebilir mi?
Section titled “3. Bir DNA testi kemiklerimin risk altında olup olmadığını söyleyebilir mi?”Evet, bir DNA testi düşük kemik mineral yoğunluğuna genetik yatkınlığınız hakkında değerli bilgiler sağlayabilir.PTCH1 veya SOST genlerindeki gibi taşıdığınız belirli genetik varyantları belirleyerek, kişiselleştirilmiş risk skorları geliştirilebilir. Bu bilgi, yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesine yardımcı olarak, sorunlar ortaya çıkmadan önce daha hedefli tarama ve önleyici tedbirlere olanak tanır.
4. Ailemin etnik kökeninin kemik gücüm üzerinde etkisi var mı?
Section titled “4. Ailemin etnik kökeninin kemik gücüm üzerinde etkisi var mı?”Evet, etnik kökeniniz kemik gücünüzde rol oynayabilir. Kemik mineral yoğunluğu için genetik risk faktörleri farklı popülasyonlarda değişiklik gösterebilir. Geniş çok etnikli çalışmalar bu farklılıkları ortaya çıkarmaya yardımcı olurken, bazı genetik ilişkiler belirli etnik gruplarda daha yaygın olabilir veya farklı etkilere sahip olabilir, bu da ataya özgü araştırmaları önemli kılar.
5. Egzersizle ailemin kemik sorunlarının üstesinden gerçekten gelebilir miyim?
Section titled “5. Egzersizle ailemin kemik sorunlarının üstesinden gerçekten gelebilir miyim?”Egzersiz kemik sağlığı için inanılmaz derecede önemlidir, ancak genetik yatkınlıklarınızla etkileşime girer. Düzenli fiziksel aktivite kemik yoğunluğunu önemli ölçüde artırabilir ve kırık riskini azaltabilirken, genetik hala temel kemik gücünüzü belirlemede önemli bir rol oynar. Bunu, genlerinizin size verdiklerini tamamen geçersiz kılmaktan ziyade geliştirmek olarak düşünün.
6. Bazı insanlar neden küçük düşmelerde kolayca kemik kırarlar?
Section titled “6. Bazı insanlar neden küçük düşmelerde kolayca kemik kırarlar?”Bazı bireyler, küçük travmalarda bile düşük kemik mineral yoğunluğuna ve artmış kırık riskine genetik olarak yatkındır. Örneğin,PTCH1 genindeki bir varyant (rs28377268 ), azalmış omurga KMY’si ve osteoporotik kırıklarla ilişkilidir; SOST’deki bir varyant (rs71382995 ) ise vertebral kırıklarla güçlü bir şekilde bağlantılıdır. Bu genetik faktörler kemikleri daha kırılgan hale getirir.
7. Kemik yoğunluğumu ne zaman düşünmeye başlamalıyım?
Section titled “7. Kemik yoğunluğumu ne zaman düşünmeye başlamalıyım?”Özellikle ailenizde osteoporoz veya kırık öyküsü varsa, kemik yoğunluğunuzu düşünmek için asla çok erken değildir. Düşük kemik yoğunluğuna sahip bireylerin erken tanımlanması, zamanında müdahale ve önleme stratejileri için çok önemlidir. Genetik geçmişinizi anlamak, daha erken taramaya başlamanız veya yaşamınızda daha erken önleyici tedbirler almanız gerekip gerekmediğini belirlemenize yardımcı olabilir.
8. Bazı yiyecekleri yemek kemiklerimi daha güçlü mü yoksa daha zayıf mı yapar?
Section titled “8. Bazı yiyecekleri yemek kemiklerimi daha güçlü mü yoksa daha zayıf mı yapar?”Kalsiyum ve D vitamini açısından zengin dengeli bir beslenme kemik sağlığı için gerekli olmakla birlikte, genetik yapınız da vücudunuzun besinleri nasıl işlediğini ve kemik oluşturduğunu etkiler. Bu makale öncelikle genetik belirleyicilere odaklanmaktadır ve diyetin önemli bir çevresel faktör olduğunu belirtirken, genlerinizin temel kemik mineral yoğunluğunuzda ve vücudunuzun bunu ne kadar etkili bir şekilde koruduğunda önemli bir rol oynadığını belirtmektedir.
9. Kardeşimin kemikleri benden çok daha güçlü, neden?
Section titled “9. Kardeşimin kemikleri benden çok daha güçlü, neden?”Kardeşler arasında bile kemik mineral yoğunluğu için farklı genetik yatkınlıklar olabilir. Birçok geni paylaşıyor olsanız da, miras aldığınız varyantların spesifik kombinasyonu farklılık gösterebilir. Omurga kemik mineral yoğunluğu, birçok gen tarafından etkilenen karmaşık bir özelliktir ve bu genetik faktörlerin benzersiz karışımı, bireysel çevresel etkilerle birlikte, kardeşler arasında kemik gücünde farklılıklara yol açabilir.
10. Kilo almam kemik yoğunluğu risklerimi etkiler mi?
Section titled “10. Kilo almam kemik yoğunluğu risklerimi etkiler mi?”Evet, kilonuz kemik mineral yoğunluğunuzu etkileyebilir. Vücut ağırlığı, genetik çalışmalarda genellikle bir kovaryant olarak kabul edilir, çünkü genlerin pleiotropik etkileri olabilir, yani hem vücut büyüklüğü hem de kemik yoğunluğu dahil olmak üzere birden fazla özelliği etkileyebilirler. Bu nedenle, kiloyu etkileyen genlerdeki varyasyonlar da dolaylı olarak kemik sağlığınızı etkileyebilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Liu, L. et al. “A trans-ethnic two-stage polygenetic scoring analysis detects genetic correlation between osteoporosis and schizophrenia.”Clin Transl Med, 2020.
[2] Younes, N. et al. “A Whole-Genome Sequencing Association Study of Low Bone Mineral Density Identifies New Susceptibility Loci in the Phase I Qatar Biobank Cohort.”J Pers Med, 2021.
[3] Zheng, H. F., et al. “Whole-genome sequencing identifies EN1as a determinant of bone density and fracture.”Nature, vol. 526, no. 7571, 2015, pp. 112–117.
[4] Styrkarsdottir, U. et al. “Sequence variants in the PTCH1gene associate with spine bone mineral density and osteoporotic fractures.”Nat Commun, vol. 7, January 2016, p. 10129.
[5] Mullin, B. H. et al. “Genome-wide association study using family-based cohorts identifies the WLS and CCDC170/ESR1 loci as associated with bone mineral density.”BMC Genomics, 2016, PMID: 26911590.
[6] Greenbaum, J. et al. “A multi-ethnic whole genome sequencing study to identify novel loci for bone mineral density.”Hum Mol Genet, vol. 31, no. 7, 2022.
[7] Pei, Y. F., et al. “Joint study of two genome-wide association meta-analyses identified 20p12.1 and 20q13.33 for bone mineral density.”Bone, vol. 118, 2018, pp. 109-118.
[8] Liang, X., et al. “Assessing the genetic correlations between early growth parameters and bone mineral density: A polygenic risk score analysis.”Bone, vol. 115, 2018, pp. 119-125.
[9] Hamdy, R. C., et al. “Which central dual x-ray absorptiometry skeletal sites and regions of interest should be used to determine the diagnosis of osteoporosis?”Journal of Clinical Densitometry, vol. 5, suppl., 2002, pp. S11-18.
[10] Chesi, Adam et al. “A Genomewide Association Study Identifies Two Sex-Specific Loci, at SPTB and IZUMO3, Influencing Pediatric Bone Mineral Density at Multiple Skeletal Sites.”J Bone Miner Res, vol. 32, no. 5, May 2017, pp. 1045–1052.
[11] Siris, E. S., et al. “The clinical diagnosis of osteoporosis: A position statement from the National Bone Health Alliance Working Group.”Osteoporosis International, vol. 25, no. 5, 2014, pp. 1439–1443.
[12] Johnell, O., et al. “Predictive value of BMD for hip and other fractures.” Journal of Bone and Mineral Research, vol. 20, no. 7, 2005, pp. 1185-1194.
[13] Leslie, W. D., et al. “Number of osteoporotic sites and fracture risk assessment: A cohort study from the Manitoba bone density program.”Journal of Bone and Mineral Research, vol. 22, no. 3, 2007, pp. 476–483.
[14] Cheng, B., et al. “Gut microbiota is associated with bone mineral density: an observational and genome-wide environmental interaction analysis in the UK Biobank cohort.”Bone & Joint Research, vol. 10, no. 11, 2021, pp. 719-728.
[15] Richards, J. B., et al. “Bone mineral density, osteoporosis, and osteoporotic fractures: a genome-wide association study.”The Lancet, vol. 371, no. 9623, 2008, pp. 1505–1512.
[16] Xiong, D.-H., et al. “Genetic determination and correlation of body mass index and bone mineral density at the spine and hip in Chinese Han ethnicity.”Osteoporosis International, vol. 17, no. 1, 2006, pp. 119-124.
[17] Bachrach, L. K. “Acquisition of optimal bone mass in childhood and adolescence.”Trends in Endocrinology & Metabolism, vol. 12, no. 1, 2001, pp. 22–28.
[18] Katzman, D. K., et al. “Clinical and anthropometric correlates of bone mineral acquisition in healthy adolescent girls.”Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 73, no. 6, 1991, pp. 1332–1339.
[19] Rodriguez-Carballo, E., Gamez, B., and Ventura, F. (2016) “p38 MAPK Signaling in osteoblast differentiation.” Front. Cell Dev. Biol., 4, 40.
[20] Kirk, B., Feehan, J., Lombardi, G., and Duque, G. (2020) “Muscle, bone, and fat crosstalk: the biological role of myokines, osteokines, and adipokines.”Curr. Osteoporos. Rep.
[21] Niu, T., Liu, N., Zhao, M., Xie, G., Zhang, L., Li, J., Pei, Y. F., Shen, H., Fu, X., He, H., Lu, S., Chen, X. D., Tan, L. J., Yang, T. L., Guo, Y., Leo, P. J., Duncan, E. L., Shen, J., Guo, Y. F., Nicholson, G. C., Prince, R. L., Eisman, J. A., Jones, G., Sambrook, P. N., Hu, X., Das, P. M., Tian, Q., Zhu, X. Z., Papasian, C. J., Brown, M. A., Uitterlinden, A. G., Wang, Y. P., Xiang, S., Deng, H. W. (2015) “Identification of a novel FGFRL1 MicroRNA target site polymorphism for bone mineral density in meta-analyses of genome-wide association studies.”Hum. Mol. Genet, 24, 4710–4727.