Sfingomiyelin
Sfingomiyelin, bir tür sfingolipit olup, memeli hücre zarlarının önemli bir bileşenidir ve özellikle sinir liflerini yalıtan miyelin kılıfında bol miktarda bulunur. Temel bir lipit olarak, hücresel bütünlüğün ve fonksiyonun korunmasında hayati bir rol oynar. Endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümünü içeren metabolomikteki son gelişmeler, sfingomyelinin önemli bir metabolik özellik olarak tanımlanmasını sağlamıştır.[1]Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonların, çeşitli sfingomiyelinlerin seviyelerini etkilediği ve böylece vücuttaki homeostazlarını etkilediği gösterilmiştir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Sfingomyelinin temel biyolojik işlevi yapısal olup, özellikle miyelinin önemli bir bileşeni olduğu beyin ve sinir sisteminde hücre zarlarının stabilitesine ve akışkanlığına önemli ölçüde katkıda bulunur.[1]Yapısal rolünün ötesinde, sfingomyelin aynı zamanda seramid ve sfingozin-1-fosfat gibi önemli sinyal molekülleri için bir öncü madde görevi görerek kritik hücresel süreçlerde de yer alır. Bu türevler hücre büyümesini, farklılaşmasını ve programlanmış hücre ölümünü (apoptoz) düzenler. Çalışmalar, SM, SM(OH, COOH) C18:2, SM (COOH) C18:3, SM (OH) C26:1, SM (OH) C24:0 ve SM (OH,COOH) C6:0 dahil olmak üzere, seviyeleri genetik faktörlerden etkilenebilen çeşitli sfingomyelin formlarını tanımlamıştır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Sfingomiyelin metabolizmasının düzensizliği önemli klinik etkilere sahiptir. Değişen sfingomiyelin seviyeleri ve metabolizması, lizozomlarda sfingomiyelin birikimi ile karakterize genetik bir hastalık olan Niemann-Pick hastalığı da dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarla ilişkilidir. Ayrıca, bir lipit olarak sfingomiyelin, genel lipit metabolizmasıyla yakından bağlantılıdır. Araştırmalar, genetik lokusların lipit konsantrasyonları ve koroner arter hastalığı riski üzerindeki etkisini araştırmıştır.[2] LDL-kolesterol seviyeleri ile ilgili olanlar gibi lipit metabolizmasını etkileyen genlerdeki varyasyonlar, devam eden araştırmaların konusudur.[3]Sfingomiyelin seviyeleri de dahil olmak üzere plazma lipit profillerini düzenleyen genetik faktörleri anlamak, kardiyoproteksiyon gibi durumlara dair içgörüler sunabilir.[4]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Sfingomiyelin ve genetik belirleyicilerinin incelenmesi, insan sağlığı ve hastalığının daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunarak önemli bir sosyal öneme sahiptir. Sfingomiyelin seviyelerini etkileyen genetik varyantları tanımlayarak, araştırmacılar potansiyel olarak erken hastalık tespiti için biyobelirteçler keşfedebilir, daha hedefe yönelik terapötik stratejiler geliştirebilir ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını bilgilendirebilir. Nörodejeneratif hastalıklardan kardiyovasküler hastalıklara kadar çeşitli durumlar için, sfingomiyelin metabolizmasına ilişkin bilgiler, geliştirilmiş tanı yöntemlerine, önleyici tedbirlere ve tedavilere yol açabilir ve sonuç olarak halk sağlığı sonuçlarını iyileştirebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Karmaşık özellikler için yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle istatistiksel güç ve bulguların genellenebilirliği ile ilgili zorluklarla karşılaşır. Genetik ilişkilerin ilk tanımlanması sıklıkla büyük örneklem boyutlarına dayanır, ancak nihai doğrulama, sağlamlıklarını doğrulamak ve etki büyüklüğü şişkinliğini önlemek için farklı kohortlarda bağımsız tekrarlamayı gerektirir.[5] Çalışmalar ayrıca güç ve tasarım açısından farklılık gösterebilir, bu da daha önce rapor edilen ilişkilerin tekrarlanmamasına veya yeni ilişkilerin tanımlanmasına neden olabilir.[6] Ayrıca, çoklu test sorununu karmaşıklaştırmaktan kaçınmak için cinsiyete özgü analizlerin dışlanması, erkeklere veya kadınlara özgü ilişkilerin tespit edilememesi anlamına gelebilir.[7] Genotipleme ve istatistiksel analizlerin teknik yönleri de sınırlamalar sunmaktadır. HapMap gibi referans panellerine dayalı olarak eksik genotipleri çıkaran imputasyon analizleri çok önemlidir, ancak allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen rapor edilen hata oranlarıyla potansiyel hata ortaya çıkarır.[2]Bu yöntemler ayrıca tipik olarak yalnızca yaygın genetik varyantları dikkate alır, bu da çalışmaların insan genomundaki tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yetersiz kapsanması nedeniyle önemli genleri veya aday genlere ilişkin kapsamlı bilgileri kaçırabileceği anlamına gelir.[7] Meta-analiz sırasında çalışmalar arasındaki heterojenliğin değerlendirilmesi, birleştirilmiş tahminlerin güvenilir olduğundan emin olmak için de kritiktir.[8]
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Karakterizasyonu
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Karakterizasyonu”Birçok genetik çalışmadaki önemli bir sınırlama, çalışma popülasyonlarının kısıtlı çeşitliliğidir; birçok kohort öncelikle Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktadır.[9] Bu demografik odak, bulguların Çinli, Malay veya Asyalı Hintliler gibi farklı genetik mimarilere veya çevresel maruziyetlere sahip olabilecek diğer etnik gruplara genellenebilirliği konusunda endişeler yaratmaktadır.[10] Bu nedenle, bu belirli popülasyonlarda içgörüler elde edilirken, bunların küresel bir bağlama doğrudan uygulanabilirliği, çok etnikli örneklerde daha fazla araştırma ve doğrulama gerektirmektedir.
Fenotip ölçümü ve istatistiksel işlem de karmaşıklıklar getirmektedir. Protein seviyeleri gibi birçok kantitatif özellik, normal bir dağılımı izlemeyebilir ve bu da analiz için normalliği yaklaşık olarak elde etmek için çeşitli istatistiksel dönüşümler (örn., log, Box-Cox, probit) gerektirmektedir.[9] Fenotip veri toplama tutarlılığı değişebilir; örneğin, tekrarlanan gözlemler üzerinden veya tek yumurta ikizlerinden elde edilen ortalamaların kullanılması, ilişkilendirme çalışmalarının varyansını ve gücünü etkileyebilir.[11] Yaş, cinsiyet, sigara kullanımı, vücut kitle indeksi ve lipit düşürücü tedaviler gibi kovaryatlar için dikkatli ayarlama yapılması esastır ve ölçülmemiş veya yetersiz ayarlanmış faktörler genetik ilişkileri karıştırabilir.[12]
Hesaplanamayan Etkiler ve Kalan Kalıtılabilirlik
Section titled “Hesaplanamayan Etkiler ve Kalan Kalıtılabilirlik”Yaş, cinsiyet ve ataya özgü temel bileşenler gibi bilinen kovariatlar için titiz istatistiksel düzenlemelere rağmen, genetik çalışmalar hala ölçülmemiş çevresel veya yaşam tarzı faktörlerinden etkilenebilir.[10] Bir genetik varyantın etkisinin çevresel maruziyetle değiştirildiği gen-çevre etkileşimleri, genellikle tam olarak araştırılmaz veya hesaba katılmaz, bu da karmaşık özelliklerin genetik yapısının tam olarak anlaşılmasını potansiyel olarak engeller. Genetik yatkınlık ve çeşitli çevresel bağlamlar arasındaki karmaşık etkileşim, daha fazla araştırma gerektiren önemli bir alan olmaya devam etmektedir.
Güçlü genetik ilişkiler tanımlandığında bile, birçok karmaşık özelliğin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı genellikle açıklanamamaktadır. Örneğin, belirli genetik varyantlar, serum-transferrin seviyelerindeki genetik varyasyonun yaklaşık %40’ını açıklayanTF ve HFE gibi bazı özellikler için fenotipik varyansın önemli bir bölümünü açıklayabilirken, önemli bir oran hala hesaba katılmamaktadır.[11] Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, daha büyük çalışmalar, daha nadir varyantların keşfi ve gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin daha derinlemesine anlaşılması ihtiyacının yanı sıra, genetik ilişkilerin altında yatan biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için fonksiyonel takibin gerekliliğini vurgulamaktadır.[10]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Lipid taşınması ve metabolizması için merkezi olan genlerdeki varyantlar, sfingomiyelin düzeylerini önemli ölçüde etkiler.APOE geni, rs7412 varyantı (APOE ε4 allelinin bir parçası) ile lipoprotein metabolizmasında önemli bir oyuncudur ve kolesterol ve trigliseritlerin taşınmasını etkileyerek LDL kolesterol düzeylerini etkiler.[13]Lipoprotein dinamiğindeki bu değişiklikler, hücresel süreçler için lipidlerin kullanılabilirliğini değiştirebilir ve böylece hücre zarları ve lipoproteinler içindeki sfingomiyelin kompozisyonunu etkileyebilir. Benzer şekilde,CETP(Kolesteril Ester Transfer Proteini) varyantları gibirs3764261 , HDL kolesterol konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve lipoproteinler arasındaki lipid değişimini değiştirir.[2] CETP içindeki rs183130 varyantı da muhtemelen bu lipid modüle edici etkilere katkıda bulunur ve lipidlerin vücutta nasıl taşındığını ve kullanıldığını etkiler. Hepatik lipazı kodlayan LIPC geni de HDL kolesterol ve lipid hidrolizini etkiler; rs2070895 ve rs633695 gibi varyantlar lipoprotein yeniden şekillenmesini etkiler. Son olarak,PCSK9, rs11591147 ve rs12067569 gibi varyantlar aracılığıyla LDL reseptör yıkımını düzenler, dolaşımdaki LDL kolesterolü ve sonuç olarak sfingomiyelin sentezi için gerekli olan hücresel lipid tedarikini doğrudan etkiler.[13]Birlikte, bu genler ve varyantları, sistemik lipid profilleri üzerinde derin bir etkiye sahiptir ve sfingomiyelin metabolizması ve hücresel zar bütünlüğü için doğrudan etkileri vardır.
Yağ asidi sentezini ve daha geniş metabolik düzenlemeyi etkileyen genetik varyantlar da sfingomiyelin düzeylerini modüle edebilir.TMEM258 geni, özellikle rs102275 varyantı, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için hayati öneme sahip olan FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesinin ifadesi ile ilişkilidir.[13]Bu yağ asitleri, sfingomiyelin dahil olmak üzere çeşitli lipidler için vazgeçilmez yapı taşlarıdır vers102275 , rs102274 ve rs174538 gibi varyantlardan kaynaklanan değişiklikler, zar lipid kompozisyonunu ve fonksiyonunu etkileyebilir. Retinoik asit sentezinde yer alan ALDH1A2 geni, hücre büyümesini, farklılaşmasını ve genel lipid metabolizmasını düzenlemede rol oynar. ALDH1A2’deki rs261290 , rs261291 ve rs7350789 varyantları, retinoik asit düzeylerini değiştirebilir ve böylece sfingomiyelin sentezini veya yıkımını kontrol eden metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir.[1] Ayrıca, HERPUD1, endoplazmik retikulum (ER) stres yanıtlarında ve protein kalite kontrolünde rol oynar ve ER lipid sentezi için önemli bir bölge olduğundan, bu gendeki varyasyonlar sfingomiyelin üretimi ve homeostazından sorumlu hücresel mekanizmayı etkileyebilir.[9] Hücresel yapıyı, organel fonksiyonunu ve gen ifadesini korumada yer alan genler de sfingomiyelinin karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. NECTIN2, hücre-hücre etkileşimleri ve plazma zarı organizasyonu için kritik olan hücre adezyon moleküllerini kodlar. NECTIN2’deki rs41290120 , rs41289512 ve rs6857 gibi varyantlar, hücre zarı içindeki yapısal bütünlüğü ve sinyalleşmeyi potansiyel olarak etkileyebilir ve sfingomiyelin dağılımını ve fonksiyonunu dolaylı olarak etkileyebilir.[13] Benzer şekilde, SYNE2 (Nesprin-2), nükleer zarfı hücre iskeletine bağlar ve hücresel mekaniğe ve organizasyona katkıda bulunur; rs7157785 , rs34561759 ve rs17101394 gibi varyantları, zar dinamiğini ve lipid taşınmasını etkileyebilir.[7] TOMM40, rs61679753 varyantı ile mitokondriyal protein alımı için hayati öneme sahiptir ve verimli mitokondriyal fonksiyon, hücresel enerji ve lipid metabolizması için gereklidir, bu da sfingomiyelin homeostazını etkiler.[1] Son olarak, LINC01723, rs364585 , rs4814176 ve rs4814175 dahil olmak üzere varyantları, lipid yollarında yer alan genlerin ifadesini düzenleyebilen uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA’dır ve böylece geniş transkripsiyonel kontrol yoluyla sfingomiyelin düzeylerini dolaylı olarak etkiler.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs7412 | APOE | low density lipoprotein cholesterol measurement clinical and behavioural ideal cardiovascular health total cholesterol measurement reticulocyte count lipid measurement |
| rs41290120 rs41289512 rs6857 | NECTIN2 | Alzheimer disease, family history of Alzheimer’s disease Alzheimer disease low density lipoprotein cholesterol measurement, physical activity total cholesterol measurement esterified cholesterol measurement |
| rs102275 rs102274 rs174538 | TMEM258 | coronary artery calcification Crohn’s disease fatty acid amount high density lipoprotein cholesterol measurement, metabolic syndrome phospholipid amount |
| rs7157785 rs34561759 rs17101394 | SYNE2 | sphingolipid amount sphingomyelin 14:0 measurement triglyceride measurement ceramide amount level of phosphatidylcholine |
| rs261290 rs261291 rs7350789 | ALDH1A2 | level of phosphatidylethanolamine level of phosphatidylcholine high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement VLDL particle size |
| rs61679753 | TOMM40 | Alzheimer disease, family history of Alzheimer’s disease level of apolipoprotein C-III in blood serum triglyceride measurement protein MENT measurement apolipoprotein B measurement |
| rs364585 rs4814176 rs4814175 | LINC01723 | ceramide amount low density lipoprotein cholesterol measurement level of diglyceride lysophosphatidylethanolamine measurement level of phosphatidylcholine |
| rs2070895 rs633695 | ALDH1A2, LIPC | high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine triglyceride measurement, depressive symptom measurement |
| rs3764261 rs183130 | HERPUD1 - CETP | high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement metabolic syndrome triglyceride measurement low density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs11591147 rs12067569 | PCSK9 | low density lipoprotein cholesterol measurement coronary artery disease osteoarthritis, knee response to statin, LDL cholesterol change measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, alcohol consumption quality |
Tanım ve Temel Sınıflandırma
Section titled “Tanım ve Temel Sınıflandırma”Sfingomiyelin, özellikle bir lipit türü olan ve plazma seviyeleri genetik varyasyonlarla ilişkilendirilebilen metabolik bir özellik olarak tanımlanır.[1]Daha geniş lipit sınıflandırması içinde, sfingomiyelin, gliserol yerine bir sfingoid baz iskeleti ile karakterize edilen sfingolipit sınıfına aittir. “SM” terimi, sfingomiyeline atıfta bulunmak için metabolomik çalışmalarda yaygın olarak kullanılan bir kısaltmadır ve bilimsel araştırmalarda standartlaştırılmış terminolojisini gösterir.[1] İnsan serumundaki varlığı ve konsantrasyonu, çeşitli sağlık bağlamlarında bir biyobelirteç olarak rolünü vurgulayarak, metabolik profil çıkarmanın bir parçası olarak rutin olarak ölçülür.[1]
Nomenklatür ve Yapısal Karakterizasyon
Section titled “Nomenklatür ve Yapısal Karakterizasyon”Sfingomiyelin ve ilgili lipitlerin nomenklatürü, farklı alt tipleri veya formları yansıtacak şekilde, yapısal bileşimlerini tanımlamak için genellikle özel notasyonlar içerir. Örneğin, “Sphingomyelin SM(OH, COOH) C18:2”, sfingomiyelinin belirli bir varyantını belirtir.[1] Bu terminolojide, “SM(OH, COOH)”, hidroksil ve karboksil gruplarının varlığını gösterirken, “C18:2” lipit yan zincir bileşimini, özellikle de iki çift bağa sahip 18 karbonu ifade eder.[1] Bu ayrıntılı kısaltma sistemi (karbon sayısı ve çift bağlar için Cx:y), çeşitli lipit moleküllerini hassas bir şekilde tanımlamak ve ayırt etmek için çok önemlidir, ancak yağ asidi yan zincirlerindeki çift bağların ve karbon dağılımının kesin konumu, bazı analitik teknolojilerle her zaman belirlenemeyebilir.[1]
Ölçüm Yaklaşımları ve Metabolik Bir Özellik Olarak Önemi
Section titled “Ölçüm Yaklaşımları ve Metabolik Bir Özellik Olarak Önemi”Sfingomiyelin seviyeleri tipik olarak kan örneklerinden, genellikle serumdan, tutarlı metabolik durumları sağlamak için gece boyunca açlık sonrası toplanarak ölçülür.[6]Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) tanımlanan “en iyi metabolik özellik” olarak sfingomiyelin, metabolik sağlıkla ilgili altta yatan biyokimyasal mekanizmaları araştırmak için önemli bir biyobelirteç olarak kabul edilir.[1]Spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonların sfingomiyelin seviyeleriyle ilişkisi, lipid metabolizması ve ilgili durumlar üzerindeki genetik etkileri anlamadaki önemini vurgulamaktadır.[1]Bu tür ilişkilerin tespiti, bazı araştırma bağlamlarında sfingomiyelin ile ilişkili hastalıklar için doğrudan klinik tanı kriterleri veya spesifik eşikler açıkça belirtilmemiş olsa bile, metabolik yollara dair yeni bilgiler sağlamaktadır.[1]
Sfingomyelinin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Sfingomyelinin Biyolojik Arka Planı”Sfingomyelin, hayvanların hücre zarlarında bulunan önemli bir lipid bileşenidir ve özellikle sinir liflerini çevreleyen yalıtım kılıfı olan myelinde bol miktarda bulunur. Bir tür sfingolipid olarak yapısı, bir sfingoid baz iskeleti (gliserol yerine), bir yağ asidi, bir fosfat grubu ve bir kolin baş grubundan oluşur. SMx:y (burada ‘x’ karbon sayısını ve ‘y’ çift bağ sayısını gösterir) olarak belirtilen yağ asidi yan zincir kompozisyonundaki varyasyonlar, SM(OH)x:y gibi hidroksillenmiş türevler de dahil olmak üzere farklı sfingomyelin türlerinin çeşitliliğine ve spesifik fonksiyonlarına katkıda bulunur.[1] Zarlardaki varlığı, zar akışkanlığını, sinyal iletimini ve hücre tanımayı etkileyerek hücresel bütünlük ve fonksiyon için temeldir.
Sfingomiyelin Sentezi ve Lipid Metabolizması
Section titled “Sfingomiyelin Sentezi ve Lipid Metabolizması”Sfingomiyelin biyosentezi, daha geniş lipid metabolizmasıyla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır ve çeşitli yollardan bileşenler çeker. Sfingomiyelin sentezinin spesifik detayları açıkça belirtilmemiş olsa da, membran lipid biyosentezi içinde önemli bir süreç olarak anlaşılmaktadır.[14]Sfingomiyeline dahil edilen yağ asidi kısımları, diğer kompleks lipitlerdeki gibi, sırasıyla omega-6 ve omega-3 sentez yolları aracılığıyla linoleik asit (C18:2) ve alfa-linolenik asit (C18:3) gibi esansiyel yağ asitlerinden kaynaklanır.[1]İnsan vücudundaki de novo sentezi ayrıca, çeşitli kompleks lipitler için çok önemli yapı taşları olan palmitik asit (C16:0), stearik asit (C18:0) ve oleik asit (C18:1) dahil olmak üzere doymuş ve tekli doymamış yağ asitleri sağlar.[1] Genetik faktörler, bu yağ asitlerinin kompozisyonunu önemli ölçüde etkiler; FADS1 ve FADS2 gibi gen kümelerindeki yaygın varyantlar, fosfolipitlerde gözlemlenen yağ asidi profilleriyle ilişkilidir.[15]Yağ asidi tedarikinin ötesinde, lipid metabolizmasının genel düzenlenmesi, trigliserit düzeylerini ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) metabolizmasını düzenlediği bilinen anjiyopoietin benzeri proteinlerANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi önemli biyomolekülleri içerir.[16], [17] Örneğin ANGPTL4, lipoprotein lipazı (LPL) inhibe ederek güçlü bir hiperlipidemiye neden olan faktör olarak işlev görür.[18] Ayrıca, transkripsiyon faktörü SREBP-2, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını birbirine bağlamada rol oynar ve lipid sentezini yöneten karmaşık düzenleyici ağları vurgular.[19]
Hücresel Fonksiyonlar ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Hücresel Fonksiyonlar ve Düzenleyici Ağlar”Sfingomiyelin, hücre zarlarının hayati bir yapısal bileşenidir ve çeşitli hücresel fonksiyonlarda kritik roller oynar. Lipid raft’larının temel bir bileşeni olarak sfingomiyelin, sinyal iletimi, hücre adezyonu ve membran trafiği için platform görevi gören özelleşmiş membran mikro alanlarına katkıda bulunur. Sfingomiyelin sentezi ve yıkımı sıkı bir şekilde düzenlenir, membran özelliklerini ve hücresel yanıtları etkiler. Örneğin, mevalonat yolunda önemli bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), kolesterol sentezi için çok önemlidir ve aktivitesi hassas bir şekilde düzenlenir, bu da genellikle lipid raft’larında sfingomiyelin ile birlikte bulunan kolesterolün kullanılabilirliğini etkiler.[3], [20]Bu etkileşim, bir lipid yolunun düzenleyici ağlarının, sfingomiyelin gibi diğer membran lipidlerinin fonksiyonlarını dolaylı olarak nasıl etkileyebileceğinin altını çizmektedir.
Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Patofizyolojik Etkileri”Sfingomiyelin metabolizmasındaki veya membran kompozisyonundaki bozukluklar, özellikle kardiyovasküler sağlıkta önemli patofizyolojik sonuçlara yol açabilir. Çeşitli sfingomiyelinleri içeren değişmiş plazma lipid profilleri, koroner arter hastalığı ve poligenik dislipidemi riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2], [10], [21] Örneğin, insan APOC3’teki bir null mutasyonun, uygun bir plazma lipid profili sağladığı ve belirgin kardiyoproteksiyon sunduğu gösterilmiştir; bu da genetik varyasyonların lipidlerle ilişkili hastalık riski üzerindeki derin etkisini göstermektedir.[4] Ayrıca, HMGCRgen varyantlarının düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleriyle ilişkisi, lipid düzenleyici genlerdeki genetik varyasyonların dislipidemi gelişimine ve subklinik ateroskleroz gibi durumlar için artmış riske nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.[3], [22]Bu bulgular toplu olarak, kardiyovasküler homeostazı korumada ve hastalık duyarlılığını etkilemede sfingomiyelin ve ilgili lipid yollarının kritik rolünü vurgulamaktadır.
Lipid Dinamiklerini Yöneten Metabolik Yollar
Section titled “Lipid Dinamiklerini Yöneten Metabolik Yollar”Sfingomyelin gibi membran lipidlerinin de dahil olduğu lipid konsantrasyonlarının karmaşık dengesi, biyosentez, katabolizma ve hassas akış kontrolünü kapsayan bir dizi birbirine bağlı metabolik yol aracılığıyla korunur. Kilit enzimler ve düzenleyici proteinler bu süreçleri yönetir. Örneğin, ANGPTL3, genel lipid homeostazını etkileyerek lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak önemli bir rol oynar.[16] Benzer şekilde, ANGPTL4, lipoprotein lipazı inhibe ederek hiperlipidemiyi indükleyebilen ve böylece trigliserit ve HDL konsantrasyonlarını etkileyebilen güçlü bir faktördür.[17], [18] Birçok hücresel fonksiyon ve membran bileşeni için kritik bir yol olan kolesterol biyosentezi, erken bir adımda MVK (mevalonat kinaz)‘yı içerirken, MMAB kolesterolün yıkımına katılarak lipid seviyeleri üzerindeki ikili kontrolü gösterir.[19] Ayrıca, FADS1/FADS2 gen kümesi, fosfolipitler içindeki yağ asidi bileşimini belirlemede etkilidir ve lipid yapısal çeşitliliğinin karmaşıklığını vurgular.[1]
Lipid Metabolizmasının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Metabolizmasının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenlenmesi”Sfingomiyelin gibi lipidlerin üretimi ve modifikasyonu için gerekli olan lipid yollarının düzenlenmesi, gen ekspresyonu ve post-translasyonel modifikasyonlar dahil olmak üzere birçok düzeyde gerçekleşir.SREBP2 gibi transkripsiyon faktörleri, MVK ve MMAB dahil olmak üzere kolesterol metabolizmasında rol oynayan genleri düzenleyerek merkezi bir rol oynar ve böylece izoprenoid ve adenosilkobalamin yollarını birbirine bağlar.[19] Benzer şekilde, MLXIPL (MLX etkileşimli protein benzeri), ilgili genlerin spesifik promoter motiflerine bağlanarak ve bunları aktive ederek trigliserit sentezini doğrudan etkiler ve lipid birikimi üzerindeki etkisini vurgular.[2], [23] Post-translasyonel modifikasyonlar da lipid düzenlemesine katkıda bulunur; örneğin, lipoproteinleri veya reseptörlerini modifiye edebilen, potansiyel olarak işlevlerini ve diğer hücresel bileşenlerle etkileşimlerini değiştirebilen bir glikosiltransferaz olan GALNT2.[2] Ayrıca, HMGCR exon13’ün alternatif splicing’inin LDL-kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir ve bu da lipid homeostazını etkileyen ince ayarlı bir düzenleyici katmanı göstermektedir.[3]
Sinyalizasyon Kaskadları ve Lipid İlişkili Süreçler
Section titled “Sinyalizasyon Kaskadları ve Lipid İlişkili Süreçler”Hücresel sinyalizasyon yolları, sphingomyelin gibi lipidlerin varlığı ve dinamikleri de dahil olmak üzere, lipid metabolizması ve membran kompozisyonu ile içsel olarak bağlantılıdır. Mitojenle aktive olan protein kinazları (MAPK) içerenler gibi hücre içi sinyalizasyon kaskadları,TRIB1 gibi proteinler tarafından düzenlenir ve yakınındaki varyantlar trigliserit konsantrasyonlarını etkiler.[2], [24]Membran lipidlerinin spesifik kompozisyonu da dahil olmak üzere hücrelerin lipid ortamı, reseptör aktivasyonunu ve sonraki sinyalizasyon olaylarını modüle etmede çok önemli bir rol oynar. Örneğin, lipidomik genel alanı, sphingomyelin de dahil olmak üzere tüm lipid profilinin hücresel fonksiyona ve yanıta nasıl katkıda bulunduğunu vurgulayarak lipid analizine küresel bir yaklaşım sağlar.[25], [26] Bu nedenle, lipid kompozisyonundaki değişiklikler, hücre içi iletişimin verimliliğini ve özgüllüğünü doğrudan etkileyebilir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi”Sfingomiyelin dahil olmak üzere lipidlerin düzenlenmesi, çeşitli metabolik ve sinyalizasyon yollarının etkileşime girdiği karmaşık sistem düzeyinde bir entegrasyonu içerir ve bunların düzensizliği hastalığa yol açabilir. Yolak etkileşimi,ANGPTL3, ANGPTL4, MLXIPL, TRIB1, MVK ve MMAB gibi genlerin trigliseritler, HDL ve LDL-kolesterol dahil olmak üzere çeşitli lipid konsantrasyonları üzerindeki koordineli etkilerinde açıkça görülmektedir.[2] Bu birbirine bağlı ağlar, SREBP2 gibi transkripsiyon faktörlerinin lipid biyosentezi ve yıkımındaki çoklu enzimleri geniş ölçüde etkileyebildiği hiyerarşik bir düzenlemeyi göstermektedir.[19]Bu entegre lipid ağlarının ortaya çıkan özellikleri, genel metabolik sağlığın korunması için kritiktir ve bu yolların düzensizliği, dislipidemi ve koroner arter hastalığı gibi hastalıkların altında yatan önemli bir mekanizmadır.[10] Bu yolak bileşenlerini ve etkileşimlerini tanımlamak, lipid ile ilişkili bozukluklar için potansiyel terapötik hedefleri ortaya çıkarabilir.
Sfingomyelinin Klinik Önemi
Section titled “Sfingomyelinin Klinik Önemi”Sfingomyelin, hücre zarlarının ve lipoproteinlerin önemli bir lipid bileşeni olup, özellikle kardiyometabolik sağlık ve sistemik hastalıklar bağlamında önemli klinik öneme sahip bir molekül olarak ortaya çıkmıştır. Dolaşımdaki seviyeleri çeşitli genetik ve çevresel faktörlerden etkilenir, bu da onu hastalık riski ve ilerlemesi için potansiyel bir biyobelirteç yapar. Araştırmalar, sfingomyelin seviyeleri ile bir dizi sağlık sonucu arasında spesifik ilişkiler tanımlamış ve tanısal, prognostik ve kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarına ilişkin bilgiler sağlamıştır.
Sfingomiyelinin Kardiyometabolik Risk ve Hastalık için Biyobelirteç Olarak Kullanımı
Section titled “Sfingomiyelinin Kardiyometabolik Risk ve Hastalık için Biyobelirteç Olarak Kullanımı”Sfingomiyelinin değişmiş plazma seviyeleri, çeşitli kardiyometabolik risk faktörleri ve hastalıklarla güçlü bir şekilde ilişkili önemli bir metabolik özellik olarak tanımlanmıştır.[1]Spesifik olarak, sfingomiyelin seviyeleri, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, trigliseritler ve APOA-1, APOA-2 ve APOB gibi apolipoproteinler dahil olmak üzere kardiyovasküler riskin yerleşik belirteçleri ile önemli ilişkiler göstermektedir.[1]Bu ilişkiler, sfingomiyelinin, koroner arter hastalığı ve hipertansiyon gibi durumlar için artmış riske sahip bireylerin erken tanımlanmasına yardımcı olarak değerli bir tanısal ve prognostik biyobelirteç olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, sfingomiyelin, açlık glikozu, 2 saatlik glikoz, açlık insülini, 2 saatlik insülin, HOMA-IR ve insülinojenik indeks dahil olmak üzere glikoz metabolizmasının parametreleri ile ilişkilendirilmiştir; bu da tip 2 diabetes mellitus patogenezi ve risk sınıflandırmasındaki potansiyel rolüne işaret etmektedir.[1]Bu nedenle sfingomiyelin seviyelerinin izlenmesi, kapsamlı risk değerlendirmesine ve bu yaygın durumlar için hedeflenmiş önleme stratejilerinin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
Enflamatuvar ve Nörolojik Durumlarla İlişkiler
Section titled “Enflamatuvar ve Nörolojik Durumlarla İlişkiler”Sfingomyelinin kardiyometabolik sağlık üzerindeki rolünün ötesinde, çeşitli diğer sistemik hastalıklarla önemli ilişkiler gösterdiği ve bunun da çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerdeki daha geniş katılımını düşündürdüğü görülmüştür.[1]Çalışmalar, sfingomyelin seviyelerini Crohn hastalığı ve romatoid artrit gibi enflamatuvar durumlarla ilişkilendirmiş ve bunun enflamatuvar yolları ve hastalık aktivitesini anlamadaki potansiyel faydasını vurgulamıştır.[1] Ek olarak, bipolar bozukluk gibi nörolojik bozukluklarla ilişkiler gözlemlenmiş ve bunun merkezi sinir sistemi fonksiyonunda veya patolojisinde olası bir rolü olduğuna işaret edilmiştir.[1]Bu daha geniş ilişkiler, sfingomyelinin hastalık aktivitesi, ilerlemesi için bir biyobelirteç veya hatta karmaşık hasta sunumlarında komorbiditelerin bir göstergesi olarak hizmet edebileceğini ve bu çeşitli klinik bağlamlarda prognostik değeri ve terapötik etkileri üzerine daha fazla araştırma için yollar açabileceğini düşündürmektedir.
Genetik Bulgular ve Kişiselleştirilmiş Risk Sınıflandırması
Section titled “Genetik Bulgular ve Kişiselleştirilmiş Risk Sınıflandırması”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dolaşımdaki sfingomiyelin seviyelerinin belirli genetik belirleyicilerden etkilendiğini ortaya koymuştur; bazı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) güçlü ilişki sinyallerine sahip olarak tanımlanmıştır.[1]Bu genetik olarak belirlenmiş metabotipler, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için bir temel oluşturarak, sfingomiyelin seviyelerinde değişikliklere ve dolayısıyla ilişkili sağlık risklerine genetik olarak yatkın olabilecek bireylerin tanımlanmasına olanak tanır.[1]Bir bireyin genetik profilini sfingomiyelin seviyeleriyle entegre ederek, klinisyenler çeşitli kardiyometabolik ve sistemik hastalıklar için risk sınıflandırmasını iyileştirebilirler. Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, daha kişiye özel önleme stratejilerine, daha erken müdahaleye yol açabilir ve potansiyel olarak sfingomiyelin ile ilişkili disregülasyonlar için yüksek genetik riske sahip hastalar için tedavi seçimi veya izleme protokollerine rehberlik edebilir.
References
Section titled “References”[1] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet 4.11 (2008): e1000282.
[2] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet 40.2 (2008): 161-169.
[3] Burkhardt R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol 28.11 (2008): 2076-2083.
[4] Pollin TI, et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science 322.5906 (2008): 1702-1705.
[5] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S11.
[6] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1391-1398.
[7] Yang Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S10.
[8] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528.
[9] Melzer D. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[10] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1421-1427.
[11] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFEexplain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 758-764.
[12] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[13] Kathiresan S. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[14] Vance, J. E. “Membrane lipid biosynthesis.” Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons, Ltd: Chichester, 2001.
[15] Schaeffer, L., et al. “Common Genetic Variants of the FADS1 FADS2 Gene Cluster and Their Reconstructed Haplotypes Are Associated with the Fatty Acid Composition in Phospholipids.” Human Molecular Genetics, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[16] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, vol. 30, no. 2, 2002, pp. 151–157.
[17] Romeo, S., et al. “Population-Based Resequencing of ANGPTL4 Uncovers Variations That Reduce Triglycerides and Increase HDL.” Nature Genetics, vol. 39, 2007, pp. 513–516.
[18] Yoshida, K., et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J Lipid Res, vol. 43, no. 11, 2002, pp. 1770–1772.
[19] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 Defines a Potential Link Between Isoprenoid and Adenosylcobalamin Metabolism.” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 355, 2007, pp. 359–364.
[20] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425–430.
[21] Samani, N. J., et al. “Genomewide association analysis of coronary artery disease.”N Engl J Med, vol. 357, no. 5, 2007, pp. 443–453.
[22] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S4.
[23] Kooner, J. S., et al. “Genome-Wide Scan Identifies Variation in MLXIPL Associated with Plasma Triglycerides.” Nature Genetics, vol. 40, 2008, pp. 149–151.
[24] Kiss-Toth, E., et al. “Human Tribbles, a Protein Family Controlling Mitogen-Activated Protein Kinase Cascades.” Journal of Biological Chemistry, vol. 279, 2004, pp. 42703–42708.
[25] Watson, A. D. “Thematic Review Series: Systems Biology Approaches to Metabolic and Cardiovascular Disorders. Lipidomics: A Global Approach to Lipid Analysis in Biological Systems.” Journal of Lipid Research, vol. 47, 2006, pp. 2101–2111.
[26] Wenk, M. R. “The Emerging Field of Lipidomics.” Nature Reviews Drug Discovery, vol. 4, 2005.