Sfingadienin
Sfingadienin, sfingoid bazlar sınıfına ait karmaşık bir lipit molekülüdür. Bu moleküller, vücut genelindeki hücre zarlarında yaygın olarak bulunan daha karmaşık sfingolipitlerin sentezi için temel bileşenlerdir. Hidrokarbon zincirinde iki çift bağ içeren spesifik kimyasal yapısıyla karakterize edilen sfingadienin, hücresel mimari ve fonksiyonda önemli bir rol oynamaktadır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Birincil bir sfingoid baz olarak sfingadienin, seramidler, sfingomyelin ve glikosfingolipitler dahil olmak üzere çok sayıda biyoaktif sfingolipit için biyosentetik yollarda önemli bir öncü olarak görev yapar. Bu türevler, sinir sisteminde özellikle bol miktarda bulunmak üzere, hücre zarlarının yapısal bütünlüğü ve akışkanlığı için hayati öneme sahiptir. Yapısal katkılarının ötesinde, sfingadieninden oluşan sfingolipitler, çok çeşitli hücresel süreçleri düzenlemede yakından rol oynar. Hücre büyümesi, çoğalma, farklılaşma, programlanmış hücre ölümü (apoptoz) ve hücreden hücreye iletişimi etkileyen sinyal molekülleri olarak işlev görürler. Bu lipitlerin uygun dengesini ve metabolizmasını sürdürmek, hücresel homeostaz ve genel fizyolojik sağlık için elzemdir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Sfingadienin metabolizmasındaki ve onun aşağı akış ürünlerindeki regülasyon bozukluğu, çeşitli insan hastalıklarının gelişimi ve ilerlemesiyle ilişkilendirilmiştir. Sfingadienin veya ilgili sfingolipidlerin değişen düzeyleri, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi birçok nörodejeneratif hastalıkta gözlenmiş olup, bu durumlarda nöronal hasara ve bilişsel gerilemeye katkıda bulunmaktadırlar. Ayrıca, sfingadienin yollarındaki dengesizlikler, insülin sinyalizasyonu ve lipit regülasyonu gibi kritik fonksiyonları etkileyerek diyabet ve obezite gibi metabolik bozukluklarda rol oynamaktadır. Gelişen araştırmalar, bu lipitlerin hastalık ilerlemesini ve tedavi yanıtlarını modüle edebildiği enflamatuar hastalıklar ve bazı kanserlerde de rol oynadığını düşündürmektedir. Bu moleküler temellerin anlaşılması, terapötik müdahaleler için potansiyel yollar sunmaktadır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Sfingadienin ve metabolik yolları üzerine devam eden araştırmalar, insan refahı üzerindeki geniş etkileri nedeniyle önemli sosyal öneme sahiptir. Sfingolipid biyolojisini incelemekten elde edilen bilgiler, daha erken ve daha doğru hastalık teşhisi, geliştirilmiş prognostik değerlendirme ve tedavi sonuçlarının daha etkili izlenmesini kolaylaştırabilecek yeni biyobelirteçlerin tanımlanmasına yol açabilir. Ek olarak, sfingadienin metabolizmasında rol alan belirli enzimleri hedeflemek veya türevlerinin seviyelerini modüle etmek, yeni farmasötik ajanların geliştirilmesi için umut vadeden stratejiler sunmaktadır. Bu temel araştırma, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesine katkıda bulunarak, çeşitli hastalıkların karakteristik spesifik lipit dengesizliklerini ele alan kişiye özel tedaviler potansiyeli sunmakta ve böylece hasta sağlığını ve yaşam kalitesini artırmayı hedeflemektedir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Sfingadienin bulgularının yorumlanması, genom çapında ilişkilendirme yoluyla incelenen birçok karmaşık özellik örneğinde olduğu gibi, çalışma tasarımı, fenotipik değerlendirme ve popülasyon özelliklerinden kaynaklanan çeşitli önemli sınırlamalara tabidir. Bu kısıtlamaların farkında olmak, bildirilen ilişkilendirmelerin ve daha geniş çıkarımlarının dengeli bir şekilde anlaşılması için çok önemlidir.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Sfingadienin için ilk genetik ilişkilendirmeler genellikle orta örneklem büyüklüğüne sahip çalışmalardan kaynaklanır; bu durum istatistiksel gücü sınırlayabilir ve hem yanlış negatif hem de yanlış pozitif bulguların olasılığını artırabilir.[1] Bu durum, ilişkilendirmeleri tekrarlamadaki zorluklarla daha da karmaşıklaşmaktadır; zira ilk bulguların yalnızca bir kısmı kohortlar arasında tutarlı bir şekilde doğrulanabilmektedir. Tekrarlanamama; ilk keşifteki gerçek yanlış pozitifler, replikasyon kohortlarındaki yetersiz istatistiksel güç veya çalışma popülasyonları ve çevrelerindeki gerçek farklılıklar dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden dolayı meydana gelebilir.[1]Ayrıca, genom çapında taramalarda mevcut tüm SNP’lerin bir alt kümesinin kullanılması, eksik genomik kapsama nedeniyle sfingadienin için bazı ilişkili genlerin veya nedensel varyantların gözden kaçırılabileceği anlamına gelir; bu da doğal hata oranları taşıyan imputasyon yöntemlerine güvenmeyi gerektirir.[2]Cinsiyete göre birleştirilmiş analizler gibi analitik seçimler, sfingadienin ile ilgili olabilecek cinsiyete özgü genetik etkileri de gizleyebilir ve çok değişkenli modellere odaklanma, önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir.[2]
Fenotipik Karakterizasyon ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Karakterizasyon ve Genellenebilirlik”Sfingadienin fenotipinin kesin tanımı ve ölçümü sınırlamalara yol açabilir. Örneğin, eğer özellik uzun süreler boyunca alınan ölçümleri içeriyorsa, bu gözlemlerin ortalamasının alınması yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir veya gelişen fizyolojik durumlar ya da zamanla ölçüm ekipmanlarındaki değişiklikler nedeniyle yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.[3] Ayrıca, çalışmalar sfingadieninin doğrudan, kapsamlı değerlendirmeleri yerine vekil belirteçleri kullanabilir; bu durum, tespit edilen ilişkilendirmelerin doğruluğunu ve biyolojik uygunluğunu etkileyebilir.[4] Önemli bir sınırlama, birçok çalışmanın öncelikli olarak beyaz Avrupa kökenli birey kohortlarını içermesi nedeniyle bulguların sınırlı genellenebilirliğidir.[5]Bu demografik yanlılık, sfingadienin için tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin farklı etnik veya ırksal kökenlere sahip popülasyonlarda doğrudan aktarılamayacağı veya benzer etki büyüklüklerine sahip olmayacağı anlamına gelir; bu da gelecekteki araştırmalarda daha geniş temsil ihtiyacını vurgulamaktadır. Ek olarak, orta yaşlıdan yaşlı popülasyonlardan katılımcı toplanması veya daha sonraki muayene noktalarında DNA toplanması gibi kohorta özgü yanlılıklar, sağkalım yanlılığına yol açabilir ve bulguların daha genç bireylere veya daha geniş popülasyona uygulanabilirliğini daha da sınırlayabilir.[1]
Göz Ardı Edilen Değişkenler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Göz Ardı Edilen Değişkenler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sfingadienin ile ilişkili genetik lokusları tanımlamak için değerli olsa da, katkıda bulunan tüm faktörler hakkında doğal olarak kapsamlı bir anlayış sağlamazlar. Çevresel değişkenlerin ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin sfingadienin seviyeleri üzerindeki etkisi genellikle tam olarak yakalanamaz veya modellenemez, ancak bu faktörler genetik ilişkilendirmeleri önemli ölçüde karıştırabilir veya değiştirebilir.[3]Bu boşluk, gözlemlenen genetik etkilerin ölçülmeyen dış faktörler tarafından modüle edilebileceğini düşündürmektedir. Dahası, güçlü istatistiksel ilişkilendirmelere rağmen, tanımlanan genetik varyantların sfingadienin için fonksiyonel sonuçları genellikle aydınlatılmayı beklemektedir. Mevcut veriler, aday genlerin kapsamlı bir çalışması için yeterli olmayabilir; bu da nihai doğrulamanın kapsamlı fonksiyonel çalışmalar ile genomik kapsamı iyileştirmek ve nedensel varyantları daha yüksek hassasiyetle nokta atışı belirlemek için daha yeni, daha yoğun SNP dizilerinin kullanılması gerektireceğini vurgulamaktadır.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”ARHGEF3(Rho Guanin Nükleotid Değişim Faktörü 3) geni, sitoiskelet dinamikleri, hücre adezyonu ve migrasyonu dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerin düzenlenmesinde temel bir rol oynar. Bir guanin nükleotid değişim faktörü olarak,ARHGEF3, hücre yapısı ve işlevi için kritik olan çok çeşitli hücre içi sinyal yollarını yöneten moleküler anahtarlar olan Rho GTPazları aktive eder. Bu yolların düzensizliği, metabolik ve kardiyovasküler sağlık da dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik sistemler için önemli sonuçlar doğurabilir. Tek nükleotid polimorfizmirs1354034 , ARHGEF3geni içinde yer alır ve Avrupa popülasyonlarında lipid seviyeleri ve koroner kalp hastalığı riskini araştıran genomik çalışmalarda tanımlanmıştır.[6]Bu varyant, genel kardiyovasküler ve metabolik profillere katkıda bulunan özelliklerle ilişkili dikkate değer bir genetik belirteç olarak kabul edilir.[6] rs1354034 varyantı, ARHGEF3geninin aktivitesini etkileyerek, Rho GTPazları aktive etme verimliliğini potansiyel olarak değiştirmekte ve dolayısıyla aşağı akış hücresel işlevlerini etkilemektedir. Bu modülasyon, trombosit sayısı ve ortalama trombosit hacmindeki farklılıklar gibi spesifik hematolojik özelliklerle özellikle ilişkilendirilmiştir. Trombositler, kan pıhtılaşma kaskadının önemli bileşenleridir ve hem hemostazda hem de patolojik trombozda önemli bir rol oynarlar.[6] Bu nedenle, rs1354034 tarafından etkilenen trombosit fonksiyonu ve miktarındaki varyasyonlar, bir bireyin koroner kalp hastalığına ve diğer olumsuz kardiyovasküler olaylara yatkınlığına katkıda bulunabilir.ARHGEF3’ün hücre motilitesi ve kontraktilitesinde daha geniş kapsamlı rolü, onu sağlıklı kan damarlarının korunması için gerekli olan endotel bütünlüğü gibi süreçlerle de ilişkilendirir.[6] ARHGEF3’deki rs1354034 ile sphingadienine arasında doğrudan, spesifik bir ilişki güncel genetik literatürde açıkça ortaya konmamış olsa da,ARHGEF3’ün hücre sinyalizasyonu ve membran dinamiklerindeki bilinen rolleri, potansiyel dolaylı bağlantılar için kavramsal bir çerçeve sunmaktadır. Bir sfingolipid türü olan sphingadienine, hücre zarlarının önemli bir bileşenidir ve çeşitli lipid metabolizma yollarında yer alan biyoaktif sinyal moleküllerinin öncüsüdür.ARHGEF3’ün hücresel mimari ve karmaşık sinyal kaskadları üzerindeki etkisi, sphingadienine gibi sfingolipidler de dahil olmak üzere çeşitli lipid sınıflarının sentezini, metabolizmasını veya sinyalizasyon işlevlerini geniş ölçüde etkileyebileceği anlamına gelmektedir.[6] Sonuç olarak, rs1354034 gibi genetik varyasyonlar, sfingolipidlerin sinyal iletimi veya membran stabilitesi için kritik olduğu hücresel ortamı hassas bir şekilde modüle edebilir. Bu potansiyel örtüşen etkiler, temel hücresel süreçleri etkileyen genetik faktörlerin, çeşitli lipid sınıfları ve metabolik yollar üzerinde nasıl yaygın sonuçlar doğurabileceğini ve nihayetinde genel kardiyovasküler riske katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.[6]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1354034 | ARHGEF3 | platelet count platelet crit reticulocyte count platelet volume lymphocyte count |
Tanım ve Biyokimyasal Özellikler
Section titled “Tanım ve Biyokimyasal Özellikler”Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında tanımlanan metabolik bir özellik olarak sfingadienin, yapısında iki çift bağ (bir dien) bulunmasıyla karakterize edilen, tipik olarak sfingolipidlerin yağ asidi yan zincirinde bulunan bir lipid bileşeni veya lipid sınıfını ifade eder. Araştırmalar, “Sphingomyelin SM(OH, COOH) C18:2” adını önemli bir metabolik özellik olarak tanımlamaktadır; burada “C18:2” adlandırması, 18 karbonlu ve tam olarak iki çift bağlı bir yağ asidi yan zincirini belirtir.[7] Bu, sfingadieninle ilişkili yapıların doymamışlık profilleri tarafından kesin olarak tanımlandığını ve karmaşık lipid yollarındaki benzersiz biyokimyasal özelliklerine katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Bu spesifik lipid özellikleri, insan serumu gibi biyolojik örneklerdeki küçük moleküllü metabolitleri sistematik olarak analiz eden metabolomik profillerin ayrılmaz bir parçasıdır. Analitik yöntemler bir lipid yan zincirindeki karbon ve çift bağ sayısını belirleyebilse de, bu çift bağların konumunu veya izobarik fragmanlar arasındaki stereokimyasal farklılıkları her zaman kesin olarak belirleyemeyebilirler.[7] Bu analitik nüanslara rağmen, bu tür spesifik sfingomiyelinlerin veya bileşenlerinin tanımlanması, altta yatan metabolik durumları ve potansiyel genetik etkileri yansıtan ölçülebilir biyobelirteçler olarak rollerini vurgulamaktadır.
Sınıflandırma ve Standart Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma ve Standart Terminoloji”Metabolomik ve lipid biyokimyası sınıflandırma sistemlerinde, Sphingomyelin SM(OH, COOH) C18:2 gibi sfingadienin ile ilişkili özellikler, daha geniş sfingomyelin sınıfına ait spesifik lipid metabolitleri olarak kategorize edilir. Sfingomyelinler, hayvan hücre zarlarının önemli bir bileşenidir ve amino alkol sfingozin türevleri olan bir sfingolipid türüdür. Cx:y’nin standartlaştırılmış nomenklatürü, ‘x’ toplam karbon sayısını temsil ederken ve ‘y’ lipid yan zincirindeki çift bağ sayısını belirtirken, bu karmaşık moleküler yapıları tutarlı bir şekilde tanımlamak ve sınıflandırmak için çok önemlidir.[7] Bu sistematik yaklaşım, farklı lipid türlerinin ve popülasyonlar arasındaki varyasyonlarının hassas bir şekilde izlenmesine olanak tanır.
“Sfingadienin” teriminin kendisi, sfingolipidlerle bağlantısını ifade eden “sfinga-” öneki ile iki çift bağın varlığını gösteren “-dien” son ekinin birleşimidir. Bu terminoloji, spesifik lipid türlerini doymamışlıklarına göre ayırt etmek için, özellikle kesin moleküler yapı daha da rafine edilebileceği zamanlarda, hayati öneme sahiptir. Böylesine ayrıntılı lipid profillemesi, çeşitli metabolik durumların genetik belirleyicilerini anlamak ve bu önemli biyomoleküller için kapsamlı bir terminoloji oluşturmak için temeldir.
Ölçüm ve Araştırma Kriterleri
Section titled “Ölçüm ve Araştırma Kriterleri”Sfingadienine ilişkili metabolitlerin, Sphingomyelin SM(OH, COOH) C18:2 ile örneklendirilenlerin tanımlanması ve nicelemesi, genellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) çerçevesinde kütle spektrometrisi gibi sofistike analitik teknikler kullanır.[7] Kan örnekleri, özellikle serum, standart metabolik koşulları sağlamak amacıyla, glukoz, insülin ve kolesterol gibi diğer metabolik özelliklerin ölçümünde kullanılan protokollere benzer şekilde, genellikle bir gecelik açlıktan sonra toplanır.[8] Bu açlık örnekleri daha sonra hassas testlere tabi tutulur ve elde edilen kantitatif veriler, sonraki genetik analizler için temel oluşturur.
Araştırmalarda, bu metabolitlerin konsantrasyonları kantitatif özellikler olarak işlev görür ve genetik varyantlarla ilişkileri açısından analiz edilir. Yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI), oral kontraseptif kullanımı ve gebelik durumu gibi kovaryantlara sıklıkla ayarlanmış istatistiksel modeller, additif genetik etkileri test etmek için kullanılır.[5] GWAS’ta doğasında var olan çoklu karşılaştırmaları hesaba katmak için, katı anlamlılık eşikleri uygulanır.[8]Bu titiz kriterler, Sphingomyelin SM(OH, COOH) C18:2 gibi spesifik metabolitleri hastalık yollarında potansiyel biyobelirteçler veya ara ürünler olarak güçlü bir şekilde tanımlamak için esastır; biyokimyasal mekanizmaları ve klinik önemi hakkında içgörüler sağlar.
Lipid Metabolitlerinin Biyosentezi ve Katabolizması
Section titled “Lipid Metabolitlerinin Biyosentezi ve Katabolizması”Anahtar lipidlerin, sphingadienine gibi metabolitler de dahil olmak üzere, homeostazı, biyosentez ve katabolizmayı kapsayan karmaşık metabolik yollar aracılığıyla titizlikle kontrol edilir. Temel bir hücresel süreç olan lipid biyosentezi, fizyolojik fonksiyon için gerekli çeşitli membran bileşenleri ve sinyal molekülleri üretir.[9] Bu süreçler, spesifik lipidlere yönelik hücresel talebin karşılanmasını sağlarken birikimi önleyen hassas metabolik düzenlemeye tabidir. Akı kontrol mekanizmaları, bu yollar içinde birden fazla noktada işleyerek, öncülerin son ürünlere dönüştürülme hızını belirler ve bir organizmanın genel lipid profilini etkiler.[7] Lipid yollarının kritik bir bileşeni olan yağ asidi metabolizması, hücre zarlarının hayati yapısal elementleri olan fosfolipidlerin bileşimini doğrudan etkiler. Özellikle FADS1 ve FADS2 gibi gen kümeleri içindeki genetik varyantların, fosfolipidlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[10]Bu genler, yağ asitlerinin desatürasyonunda etkilidir ve çok sayıda biyolojik olarak aktif lipidin öncüleri olan çoklu doymamış yağ asitlerinin seviyelerini belirler. Bu enzimlerin düzenlenmesi, dolayısıyla sphingadienine ve diğer sfingolipidler dahil olmak üzere daha karmaşık lipidlere dahil edilecek spesifik yağ asidi zincirlerinin kullanılabilirliğini etkiler.[11]
Lipid Yollarının Genetik ve Post-Translasyonel Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Yollarının Genetik ve Post-Translasyonel Düzenlenmesi”Lipid metabolizmasının düzenlenmesi, enzimatik aktivitenin ötesine geçerek güçlü genetik ve post-translasyonel kontrol mekanizmalarını da içerir. Gen düzenlemesi, genetik varyantlardan sıklıkla etkilenerek, biyosentez ve katabolizmada görev alan anahtar enzimlerin ekspresyon seviyelerini belirlemede önemli bir rol oynar.[7] Örneğin, FADS1 FADS2gen kümesindeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin bileşimiyle ilişkilidir ve genetik mimarinin metabolit profilleri üzerindeki doğrudan etkisini vurgulamaktadır.[10] Gen ekspresyonunun ötesinde, protein fosforilasyonu veya allosterik kontrol gibi post-translasyonel modifikasyonlar, kolesterol sentezi için mevalonat yolunda kritik bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi enzimlerin aktivitesini hızla modüle edebilir.[12] HMGCR’deki ekson 13 gibi eksonsların alternatif eklenmesi (splicing), enzim izoformlarını etkileyerek ve potansiyel olarak metabolik akışı ve substrat özgüllüğünü değiştirerek düzenleyici karmaşıklığın başka bir katmanını oluşturur.[13]
Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon
Section titled “Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon”Metabolik yollar izole çalışmazlar; bunun yerine, sistem düzeyinde entegrasyon sergileyen karmaşık ağlar oluşturarak birbirleriyle yüksek düzeyde bağlantılıdırlar. Yollar arası çapraz etkileşim, bir metabolitin üretimi veya katabolizmasının uzaktaki yolları etkileyebilmesini ve bütüncül bir fizyolojik yanıta katkıda bulunmasını sağlar.[14]Örneğin, yağ asidi kompozisyonundaki değişiklikler membran akışkanlığını ve reseptör fonksiyonunu etkileyebilir, böylece aşağı akış sinyal kaskatlarını da etkiler. Hiyerarşik düzenleme, bu ağların genel kontrolünü yönetir; burada belirli ana düzenleyiciler veya anahtar enzimatik adımlar, birden fazla metabolik dal üzerinde yaygın etkiler gösterebilir. Bu entegre ağların ortaya çıkan özellikleri, hastalık modellerinde metabolomik ve kantitatif özellik lokusu (QTL) analizi gibi yaklaşımlarla nicel olarak haritalanabilen karmaşık metabolik fenotipler olarak kendini gösterir.[15]
Metabolik Disregülasyon ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Metabolik Disregülasyon ve Hastalık İlişkisi”Lipid metabolik yollarındaki disregülasyon, hastalıkla ilişkili önemli sonuçlar doğurabilir ve biyobelirteç olarak veya patolojiye doğrudan katkıda bulunanlar olarak hizmet eden değişmiş metabolit profillerine yol açabilir. Lipitlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazını bozan genetik varyantlar, genellikle hastalık yatkınlığı ile ilişkilidir.[7] Örneğin, HMGCRgibi genleri etkileyen varyantlar, değişmiş LDL-kolesterol seviyelerine yol açarak dislipideminin kardiyovasküler hastalıkla ilişkisini düşündürebilir.[13] Benzer şekilde, FADSgen kümelerinin çoklu doymamış yağ asidi profilleri üzerindeki etkisi, bu lipitlerin kritik roller oynadığı inflamatuar durumları veya nörogelişimsel koşulları etkileyebilir.[10] Bu yolak disregülasyonlarını anlamak, vücudun metabolik dengeyi korumak için kullandığı telafi edici mekanizmaları ortaya çıkarabilir ve müdahale için potansiyel terapötik hedefleri belirleyebilir, böylece kişiselleştirilmiş tıp stratejilerine rehberlik edebilir.
References
Section titled “References”[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[2] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.
[3] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S2.
[4] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S11.
[5] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[6] Aulchenko, Yurii S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 28–36.
[7] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.
[8] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008.
[9] Vance, J.E. “Membrane lipid biosynthesis.” Encyclopedia of Life Sciences: John Wiley & Sons, Ltd: Chichester, 2001.
[10] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[11] Malerba, G., et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a.” Hum Mol Genet, 2008. (Incomplete reference in source, but author and title snippet are present for context.)
[12] Goldstein, J.L., and M.S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.
[13] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009.
[14] Nicholson, J.K., et al. “Metabonomics: a platform for studying drug toxicity and gene function.” Nat Rev Drug Discov, vol. 1, 2002.
[15] Dumas, M.E., et al. “Direct quantitative trait locus mapping of mammalian metabolic phenotypes in diabetic and normoglycemic rat models.” Nat Genet, vol. 39, 2007, pp. 666–672.