Solanidin

Giriş

Solanidin, başlıca Solanaceae familyasına ait bitkilerde, en belirgin olarak patateslerde (Solanum tuberosum) bulunan toksik bir glikoalkaloiddir. Alfa-solanin ve alfa-çakonin gibi çeşitli patates glikoalkaloidlerinin aglikonu (şeker olmayan bileşeni) olarak görev yapan steroidal bir alkaloiddir. Bu bileşikler, zararlılara ve patojenlere karşı bir savunma mekanizması olarak patateslerde, özellikle kabukta, filizlerde ve yeşil kısımlarda doğal olarak bulunur.

Biyolojik Temel

Vücuda alındığında, alfa-solanin gibi glikoalkaloidler sindirim sisteminde hidrolize olarak solanidin salınımına neden olur. Solanidin, toksik etkilerini birden fazla mekanizma aracılığıyla gösterir. Kolesterol ile etkileşime girerek hücre zarlarını bozduğu, bu da artmış geçirgenliğe ve hücresel içeriklerin sızmasına yol açtığı bilinmektedir. Ek olarak, solanidin bir kolinesteraz inhibitörüdür; bu da bir nörotransmitter olan asetilkolinin yıkımına müdahale edebileceği ve potansiyel olarak nörolojik semptomlara yol açabileceği anlamına gelir.

Klinik Önemi

Yüksek düzeyde solanidin ve ana glikoalkaloidlerine maruz kalmak, gastrointestinal ve nörolojik rahatsızlıklarla karakterize solanin zehirlenmesine yol açabilir. Semptomlar arasında mide bulantısı, kusma, ishal, karın ağrısı, baş ağrısı, baş dönmesi ve ağır vakalarda ateş, hızlı nabız ve halüsinasyonlar bulunabilir. Hafif vakalar genellikle kendiliğinden düzelirken, ağır zehirlenme yaşamı tehdit edici olabilir. Kronik maruziyet veya yüksek dozlar, özellikle nöral tüp defektleri gibi teratojenik etkilerle de ilişkili olabilir; ancak bu durum esas olarak hayvan çalışmalarında gözlenmektedir.

Sosyal Önem

Solanidin, patates gibi temel bir gıda mahsulünde bulunması nedeniyle önemli bir sosyal öneme sahiptir. Gıda güvenliği endişeleri, ticari olarak piyasada bulunan patateslerdeki glikoalkaloid seviyelerini sınırlandırmak etrafında dönmektedir; düzenleyici kurumlar maksimum izin verilen konsantrasyonları belirlemektedir. Tüketicilere genellikle yeşillenmiş, filizlenmiş veya hasar görmüş patatesleri yemekten kaçınmaları tavsiye edilir, zira bu durumlar solanidin ve öncüllerinin daha yüksek konsantrasyonlarını gösterir. Bu farkındalık, patatesin dünya genelinde yaygın tüketimi göz önüne alındığında halk sağlığı için hayati öneme sahiptir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genetik ilişkilendirme çalışmaları, bulgularının güvenilirliğini ve genellenebilirliğini etkileyebilen doğası gereği çeşitli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşı karşıyadır. Örneğin, orta düzey örneklem büyüklükleri, yetersiz istatistiksel güce yol açarak, gerçek genetik etkilerin gözden kaçırılabileceği yanlış negatif bulgulara yatkınlığı artırabilir.^[1] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kapsamında yer alan kapsamlı çoklu test, sıkı anlamlılık eşikleri gerektirmektedir; bu da mütevazı genetik etkilerin tespitini daha da sınırlayabilir veya bildirilen ilişkilendirmeler için etki büyüklüklerini abartabilir.^[2] Tanımlanan ilişkilendirmelerin replikasyonu (tekrarlanması) doğrulama için çok önemlidir, ancak farklı çalışma tasarımları, gerçek yanlış pozitifler veya bir gen bölgesindeki çeşitli SNP’lerin bilinmeyen bir nedensel varyantla bağlantı dengesizliği içinde olabileceği genetik mimarinin karmaşıklığı nedeniyle genellikle tutarsızdır ve bu da tam SNP düzeyinde tekrarlanmamaya yol açar.^[1] Belirli SNP dizilerine veya imputasyon (veri tamamlama) yöntemlerine güvenmek de sınırlamalar getirmektedir; örneğin, 100K SNP dizileri, bir bölgedeki tüm genetik varyasyonu kapsamlı bir şekilde yakalamak için yeterli kapsama alanı sunmayabilir, potansiyel olarak gerçek ilişkilendirmeleri veya aday genlerin kapsamlı değerlendirmesini kaçırabilir.^[3] İmputasyon, kapsama alanını genişletse de, hatalara yol açabilir; allel başına tahmini hata oranları %1,46 ile %2,14 arasında değişmekte olup, bu da genotip çağrılarının doğruluğunu etkileyebilir.^[4] Ek olarak, normal dağılıma sahip olmayan protein seviyeleri veya diğer kantitatif özellikler için genellikle karmaşık istatistiksel dönüşümler gereklidir ve dönüşüm seçimi, ilişkilendirmelerin algılanan gücünü ve anlamlılığını etkileyebilir.^[5] Aile temelli kohortlardaki çalışma katılımcıları arasındaki akrabalığı yeterince hesaba katmamak, yanıltıcı P-değerlerine ve şişirilmiş yanlış-pozitif oranlarına da yol açabilir, bu da tanımlanan ilişkilendirmelerin geçerliliğini sorgular.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotip Heterojenliği

Genetik ilişkilendirme çalışmalarından elde edilen bulguların genellenebilirliği, incelenen kohortların demografik özellikleriyle kısıtlanabilir. Birçok çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli, genellikle orta yaşlıdan yaşlıya kadar bireylerden oluşan popülasyonlarda yürütülmektedir; bu da sonuçların daha genç bireylere veya diğer soysal geçmişlere sahip popülasyonlara doğrudan uygulanamayacağı anlamına gelir.^[1] Bu tür kohort yanlılıkları, DNA örneklemesinin daha sonraki muayenelerde gerçekleşmesi durumunda ortaya çıkabilecek potansiyel sağkalım yanlılığıyla birlikte, keşfedilen genetik varyantların daha geniş kapsamlı ilişkisini sınırlayabilir.^[1] Popülasyon katmanlaşmasını temel bileşen analizi veya genomik kontrol gibi yöntemlerle kontrol altına alma çabaları olsa da, kalıntı katmanlaşması ilişkilendirme sinyallerini hala incelikle etkileyebilir.^[6] Fenotipik ölçümlerin kendileri değişkenlik yaratabilir ve bulguların tutarlılığını etkileyebilir. Özellik belirleme yöntemleri, kalite kontrol protokolleri ve ölçüm zamanlaması (örn. birden fazla muayene boyunca özelliklerin ortalamasının alınması) çalışmalar arasında farklılık gösterebilir, bu da doğrudan karşılaştırmaları ve tekrarlamayı zorlaştırır.^[1] Dahası, bazı ilişkilendirmeler, cinsiyetler arası birleştirilmiş analizlerde gözden kaçırılabilecek cinsiyete özgü etkiler sergileyebilir, potansiyel olarak erkeklere veya kadınlara özgü önemli genetik etkileri gözden kaçırabilir.^[7] Çalışmalar arasındaki fenotip tanımı ve ölçümündeki bu heterojenlik, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamayı ve genişletmeyi zorlaştıran bir faktördür.

Hesaba Katılmayan Çevresel ve Genetik Etkileşimler

Genetik ilişkilendirmeler tek başına var olmaz ve çevresel faktörlerin ve gen-çevre (GxE) etkileşimlerinin kapsamlı bir şekilde hesaba katılmaması önemli bir sınırlamadır. Genetik varyantlar, etkileri diyet, yaşam tarzı veya diğer maruziyetler gibi çeşitli çevresel etkiler tarafından modüle edildiği bağlama özgü bir şekilde fenotipleri etkileyebilir.^[2] Örneğin, ACE ve AGTR2gibi genlerin sol ventrikül kütlesi gibi fenotiplerle olan ilişkilendirmelerinin, diyetle alınan tuz alımına göre değiştiği gösterilmiştir, bu da bu tür etkileşimlerin göz önünde bulundurulmasının önemini vurgulamaktadır.^[2] Ancak, birçok çalışma bu karmaşık GxE etkileşimlerinin kapsamlı incelemelerini yapmamaktadır, bu durum potansiyel olarak genetik etiyolojinin eksik anlaşılmasına ve belirli genetik varyantların etkisinin küçümsenmesine yol açabilir.

Dahası, çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, karmaşık özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı sıklıkla “eksik” kalmaktadır; bu durum, özellikle nadir varyantların, epistatik etkileşimlerin veya gen-çevre etkileşimlerinin birçok genetik etkisinin henüz keşfedilmediğini ima etmektedir.^[2] Genetik ilişkilendirmeleri belirlemeye yönelik mevcut çerçeveler, güçlü olsalar da, birden fazla genetik faktör ile çevresel ipuçları arasındaki karmaşık etkileşimi tam olarak yakalayamayabilir. Bu durum, özelliklerin genetik ve çevresel belirleyicilerinin tüm yelpazesi ve bunların fenotipik varyasyona topluca nasıl katkıda bulundukları konusunda önemli bilgi boşlukları bırakmaktadır.

Varyantlar

CYP2D6 (sitokrom P450 2D6), klinik olarak kullanılan ilaçların, çevresel toksinlerin ve ksenobiyotiklerin önemli bir kısmını metabolize etmekten sorumlu, aktivitesinde önemli bireyler arası değişkenlik gösteren hayati bir karaciğer enzimidir. Bu enzimin geniş metabolik kapasitesi, genetik varyasyonların bir bireyin sayısız bileşiği nasıl işlediğini derinden etkileyebileceği anlamına gelir. rs3892097 varyantı, CYP2D6 geni içinde bilinen ve azalmış enzim fonksiyonu ile ilişkili bir belirteçtir.^[8] Bu spesifik varyant, azalmış metabolik hıza neden olduğu bilinen CYP2D6*10 allelinde sıkça bulunur. CYP2D6aktivitesindeki bu tür azalmalar, patateslerde bulunan bir glikoalkaloid olan solanidin gibi maddeleri vücudun detoksifiye etme yeteneğini etkileyebilir, potansiyel olarak değişmiş eliminasyona ve biyolojik etkilerine karşı artan yatkınlığa yol açabilir.^[8] CYP2D7 geni, 22. kromozomdaki fonksiyonel CYP2D6 genine yakın konumda bulunan bir psödogendir. CYP2D7 kendisi fonksiyonel bir protein kodlamasa da, CYP2D6 ile olan dizi benzerliği ve genetik komşuluğu, onun bu loküsün karmaşık genetiğine katkıda bulunabileceği anlamına gelir. rs5751229 varyantı, CYP2D7 psödogeninin içinde veya yakınında bulunur.^[8] Bir psödogen varyantı bir proteini doğrudan değiştirmese de, kodlama yapmayan bölgelerdeki veya psödogenlerdeki varyasyonlar bazen CYP2D6 gibi bitişik fonksiyonel genlerin ifadesini, stabilitesini veya düzenlenmesini etkileyebilir. Sonuç olarak, rs5751229 ile ilişkili değişiklikler, bir bireyin solanidin de dahil olmak üzere ksenobiyotikleri metabolize etme kapasitesini dolaylı olarak modüle edebilir, böylece bu tür bileşiklere verdikleri fizyolojik yanıtı etkileyebilir.^[8] NDUFA6-DT, muhtemelen NDUFA6 geniyle ilişkili bir psödogen veya kodlama yapmayan bir RNA olan bir gen loküsünü ifade eder. Fonksiyonel NDUFA6 geni, elektron taşıma zinciri ve hücresel enerji üretimi için esas olan mitokondriyal Kompleks I’in (NADH:ubikinon oksidoredüktaz) bir alt birimini kodlar.^[8] Mitokondriyal fonksiyondaki bozukluklar, hücreleri toksinlere maruz kalma da dahil olmak üzere çeşitli stres biçimlerine duyarlı hale getirebilir. NDUFA6-DT bir protein üretmese de, psödogenlerin ve kodlama yapmayan RNA’ların protein kodlayan karşılıklarının ifadesini ve fonksiyonunu düzenlediği gösterilmiştir. Bu nedenle, NDUFA6-DT’nin NDUFA6aktivitesi üzerindeki herhangi bir dolaylı etkisi mitokondriyal bütünlüğü etkileyebilir ve potansiyel olarak bir bireyin metabolik direncini veya normal hücresel süreçlere müdahale edebilen solanidin gibi hücresel bozucu maddelere verdiği yanıtı değiştirebilir.^[8]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs3892097	NDUFA6-DT, CYP2D6	solanidine measurement metabolite measurement urinary metabolite measurement
rs5751229	CYP2D7	testosterone measurement solanidine measurement

References

[1] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S11.

[2] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S2.

[3] O’Donnell, Christopher J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S6.

[4] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.

[5] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[6] Dehghan, Abbas, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1959-65.

[7] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S9.

[8] Li, S., et al. “The GLUT9 Gene Is Associated With Serum Uric Acid Levels in Sardinia and Chianti Cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, Nov. 2007, p. e194. PubMed, PMID: 17997608.