Uyku Apnesi
Uyku apnesi, uyku sırasında tekrarlayan solunum durması (apne) veya önemli ölçüde azalmış solunum (hipopne) atakları ile karakterize edilen yaygın ve ciddi bir uyku bozukluğudur. Bu sınırlama, uyku apnesi fenotipleri üzerinde hafif etkileri olan birçok gerçek genetik ilişkinin tespit edilememesi anlamına gelir ve bu da aydınlatılan genetik yapının kapsamlılığını etkiler. Sonuç olarak, mevcut bulgular muhtemelen toplam genetik katkıların sadece bir kısmını temsil etmektedir ve bu da özelliğin kalıtılabilirliğinin eksik anlaşılmasına yol açabilir.
Önemli bir kısıtlama, özellikle soya özgü ilişkiler için, farklı popülasyonlarda bulguları bağımsız olarak tekrarlamaktaki zorluktur. Örneğin, replikasyon için bağımsız bir Hispanik/Latin örnekleminin olmaması, bu belirli gruptaki ilişkileri doğrulama yeteneğini sınırladı ve bulguları daha küçük Afro-Amerikan, Asyalı Amerikalı ve Avrupalı Amerikalı kohortlara genelleme girişimleri yetersiz güç nedeniyle engellendi.[1] Bu, farklı popülasyonlarda gerçek bir ilişki eksikliği ile basit bir istatistiksel güç eksikliği arasında ayrım yapmayı zorlaştırır; bu da başlangıçtaki keşif kohortlarında algılanan etki büyüklüklerini şişirebilir ve sağlam doğrulamayı engelleyebilir.
Fenotipik Tanım ve Değişkenlik
Section titled “Fenotipik Tanım ve Değişkenlik”Uyku apnesi özelliklerinin karakterizasyonu, çalışmalar arasında farklı tanı ekipmanları ve protokollerinin kullanılmasından kaynaklanan değişkenliğe tabidir. Örneğin, bazı kohortlar tip 3 evde uyku apnesi test monitörlerini kullanırken, diğerleri 14 kanallı evde polisomnografi kullanmıştır.[1] Merkezi bir Uyku Okuma Merkezi, çoğu uyku kaydını yerleşik güvenilirlikle puanlamış olsa da, çeşitli başlangıç veri toplama yöntemlerinden ve çeşitli cihazlar tarafından yakalanan bilgilerdeki doğal farklılıklardan kaynaklanan tutarsızlıklar hala ortaya çıkabilir.[1] Bu fenotipik heterojenite, gürültüyü ortaya çıkarabilir, potansiyel olarak gerçek genetik sinyalleri gizleyebilir ve meta-analizleri zorlaştırabilir.
Apne-hipopne indeksine (AHI) birincil bir ölçü olarak güvenilmesi, merkezi ve obstrüktif uyku apnesi olayları arasında rutin olarak ayrım yapılmaksızın, altta yatan genetik farklılıkları maskeleyebilecek bir basitleştirmeyi temsil etmektedir. Obstrüktif uyku apnesi daha yaygın olmasına rağmen, bu alt tipleri ayırma yetersizliği, genetik ilişkilerin kesinliğini ve bunların spesifik patofizyolojik yollarının anlaşılmasını sınırlar.[2] Ayrıca, çalışmalar genellikle kraniyofasiyal özellikler, spesifik vücut yağı dağılımı (örneğin, boyun çevresi) veya uyku apnesini etkilediği bilinen diğer fizyolojik özellikler gibi ara fenotipler hakkında ayrıntılı bilgi içermemektedir, bu da genetik ilişkileri tam olarak açıklama veya mekanistik yolları değerlendirme yeteneğini sınırlamaktadır.[3]
Genellenebilirlik ve Hesaplanmamış Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Genellenebilirlik ve Hesaplanmamış Karıştırıcı Faktörler”Bulguların genellenebilirliği, incelenen kohortların spesifik atasal kompozisyonları ile sınırlıdır; bazı analizler, Hispanik/Latin kökenli bireylerin ağırlıklı olduğunu ve diğer grupların sınırlı temsilini göstermektedir.[3] Popülasyon alt yapısını kontrol etmek için çaba gösterilmiş olsa da, soy atamaları öncelikle kendi beyanına dayanmaktaydı; bu, yaygın uygulama olmasına rağmen, genetik olarak türetilmiş soylara kıyasla bazen yanlışlıklara yol açabilir.[2] Bu dengesizlik ve kendi beyanına dayalı verilere güvenilmesi, tanımlanan genetik ilişkilerin evrensel olarak uygulanamayabileceği veya farklı küresel popülasyonlarda farklı etki büyüklüklerine sahip olabileceği anlamına gelir ve bu da gelecekteki çalışmalarda daha geniş bir temsile duyulan ihtiyacı vurgular.
Uyku apnesi için genetik ilişkiler genellikle çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin karmaşık bir etkileşimi içinde tanımlanır ve bunların çoğu mevcut analizlerde tam olarak yakalanmaz veya hesaba katılmaz. Örneğin, vücut kitle indeksi (BMI) önemli bir karıştırıcı faktör olmasına ve düzeltme yapılmasına rağmen, AHI özellik kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı obezite veya diğer ölçülen kovaryatlar tarafından açıklanamamaktadır.[2]Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, ölçülmemiş çevresel maruziyetlerin, gen-çevre etkileşimlerinin veya henüz tanımlanmamış genetik faktörlerin uyku apnesi riskine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu ve bunun etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını ve hedefe yönelik müdahaleler için potansiyeli sınırladığını göstermektedir.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Çeşitli genetik varyasyonlar, uyku apnesi ve oksijen saturasyonu ve solunum düzenlerini etkileyenler de dahil olmak üzere, ilgili fizyolojik belirteçleriyle ilişkilendirilmiştir.ATP2B4 geni yakınında bulunan rs116133558 varyantı, Hispanik/Latin Amerikalılarda gece boyunca oksihemoglobin saturasyonunun %90’ın altında olduğu yüzdesi (Per90) ve ortalama oksijen saturasyonu (SpO2) ile önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir.[2] PMCA4 olarak da bilinen ATP2B4, hücre içi kalsiyum seviyelerini düzenlemek için çok önemli olan bir protein olan plazma zarı kalsiyum ATPazı kodlar; bu seviyeler, üst solunum yolundakiler de dahil olmak üzere kas kasılması ve sinir ve kardiyovasküler sistemlerin düzgün çalışması için hayati öneme sahiptir.SLC45A2 geni içinde bulunan başka bir varyant olan rs28777 , Avrupalı Amerikalılarda ortalama SpO2 ile ilişki göstermiştir.[2] SLC45A2 öncelikle pigmentasyondaki rolüyle bilinirken, bu gendeki varyasyonlar, solunum stabilitesini veya uyku sırasında oksijen kullanımını dolaylı olarak etkileyen daha geniş hücresel taşıma mekanizmalarını veya metabolik yolları etkileyebilir. Ek olarak, KCTD9P6 ve RNA5SP261 psödogenleri yakınında bulunan rs35447033 , Avrupalı Amerikalılarda Apne-Hipopne İndeksi (AHI) ile ilişkilendirilmiştir.[2] Bu psödogenler proteinleri kodlamamasına rağmen, gen ifadesinde düzenleyici roller oynayabilir ve potansiyel olarak solunumun veya üst solunum yolu fonksiyonunun nöral kontrolü ile ilgili yolları etkileyebilir.
Diğer varyantlar, uyku apnesinde iyon taşınması ve nöral uyarılabilirliğin rollerini düşündürmektedir. SLC9A4 ve SLC9A2 genleri içinde bulunan rs77375846 varyantı, çoklu popülasyon analizinde ortalama olay desaturasyonu ve minimum SpO2 ile ilişkilendirilmiştir.[2] SLC9A4 ve SLC9A2’yi (ayrıca rs138895820 , rs139178139 ve rs76229479 ile de ilişkilidir) içeren SLC9Agen ailesi, hücresel pH dengesini ve iyon homeostazını korumak için kritik olan sodyum-hidrojen değiştiricileri kodlar. Bu iyon taşıma süreçlerindeki bozulmalar, solunum kaslarının veya solunum kontrolünde yer alan nöronların fonksiyonunu etkileyebilir ve vücudun oksijen dalgalanmalarına nasıl tepki verdiğini etkileyebilir. Ayrıca,rs58365105 , sinir hücrelerinin nöronal uyarılabilirliği ve elektriksel sinyalleşmesi için temel olan voltaj kapılı bir potasyum kanalını kodlayan bir gen olanKCNV1 ile ilişkilidir. KCNV1’deki varyasyonlar, solunum ritmi üretiminin stabilitesini veya beynin uyku sırasında oksijen ve karbondioksit seviyelerindeki değişikliklere duyarlılığını etkileyebilir.
Oksijenlenme ve solunum üzerindeki doğrudan etkilerin ötesinde, diğer genetik varyasyonlar, uyku apnesine potansiyel olarak katkıda bulunan çeşitli biyolojik yolları vurgulamaktadır. rs111654000 varyantı, sinyalleşme ve besin taşınması için kritik olan bir hücresel süreç olan endozomal trafiğe dahil olan bir gen olan DENND4Cile ilişkilidir ve bu da metabolik sağlığı ve uyku bozukluğu solunumu ile ilgili hücresel tepkileri geniş ölçüde etkileyebilir. Benzer şekilde,rs140743827 , motor kontrol ve uyku-uyanıklık döngülerinde yer alanlar da dahil olmak üzere, merkezi sinir sistemindeki belirli nöronal popülasyonların gelişimi için gerekli olan bir transkripsiyon faktörü olan LMX1A ile bağlantılıdır. Bu nedenle LMX1A’daki değişiklikler, uyku sırasında solunumu düzenleyen nöral devreleri etkileyebilir. C5orf22 ve psödogen RNU6-363P ile ilişkili rs10940956 ve psödogen TMEM38BP1 ve uzun intergenik kodlamayan RNA LINC01208 ile bağlantılı rs9816028 gibi varyantlar, daha az karakterize edilmiş genlerin ve düzenleyici kodlamayan RNA’ların potansiyel rolüne işaret etmektedir. RNU6-363P ve LINC01208 gibi bu kodlamayan RNA elementleri, gen ifadesini modüle edebilir, bu da uyku apnesinin karmaşık etiyolojisine dolaylı olarak katkıda bulunabilecek çok çeşitli hücresel fonksiyonları ve gelişimsel süreçleri etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs111654000 | DENND4C | sleep apnea |
| rs35447033 | KCTD9P6 - RNA5SP261 | sleep apnea |
| rs58365105 | U2 - KCNV1 | sleep apnea |
| rs116133558 | ATP2B4 - LAX1 | sleep apnea |
| rs76229479 | SLC9A4 | sleep apnea |
| rs10940956 | C5orf22 - RNU6-363P | sleep apnea |
| rs140743827 | RNU6-755P - LMX1A | sleep apnea |
| rs9816028 | TMEM38BP1 - LINC01208 | sleep apnea |
| rs138895820 rs77375846 rs139178139 | SLC9A4 - SLC9A2 | sleep apnea serum gamma-glutamyl transferase |
| rs28777 | SLC45A2 | hair color sleep apnea eye colour , strand of hair color, skin pigmentation |
Klinik Değerlendirme ve Tarama Yöntemleri
Section titled “Klinik Değerlendirme ve Tarama Yöntemleri”Uyku apnesinin ilk tanısı genellikle, hasta tarafından bildirilen semptomların değerlendirilmesini ve anketler yoluyla bilgi toplanmasını içeren kapsamlı bir klinik değerlendirmeyi içerir. Vücut kitle indeksi (VKİ) gibi fizik muayene bulguları, uykuyla ilişkili solunum bozukluklarının değerlendirilmesinde önemli kovaryatlardır (SDB), VKİ ve yaşın durum için bağımsız lokusları tanımlamayla doğrusal olmayan bir ilişkisi vardır. Uyanıkken oksijen satürasyonu da klinik değerlendirme sırasında elde edilen doğrudan bir veridir ve uyku kaydından önce ilk fizyolojik veri noktasını sağlar.[1] Bu klinik değerlendirmeler, daha fazla objektif uyku takibine duyulan ihtiyacı yönlendirmeye yardımcı olur.
Objektif Uyku İzlemi ve Fenotip Kantifikasyonu
Section titled “Objektif Uyku İzlemi ve Fenotip Kantifikasyonu”Uyku apnesinin kesin tanısı, öncelikle polisomnografi (PSG) veya valide edilmiş taşınabilir tanı sistemleri aracılığıyla yapılan objektif uyku izlemine dayanır. PSG, ister laboratuvar ortamında isterse refakatsiz ev polisomnografisi olarak elde edilsin, kapsamlı veri toplama içerir ve genellikle yüksek güvenilirliğe sahip merkezi bir Uyku Okuma Merkezi tarafından puanlanır.[1], [3], [4] WatchPAT-100, WatchPAT-200, ARES Unicorder 5.2 ve Embletta taşınabilir tanı sistemi gibi taşınabilir cihazlar, şüpheli vakalar için tam PSG’ye pratik bir alternatif sağlayarak, ev ortamlarında obstrüktif uyku apnesini (OSA) teşhis etmek için valide edilmiştir.[1], [5], [6], [7]Uyku izlemi sırasında ölçülen temel tanı kriterleri ve ölçümler arasında, saatlik uyku başına düşen apne artı hipopne sayısı olarak tanımlanan Apne-Hipopne İndeksi (AHI) bulunur ve hipopneler tipik olarak olay başına minimum %3 oksihomoglobin desatürasyonu gerektirir.[2], [3]Uykuda solunum bozukluğu (USB) şiddetinin diğer kritik ölçümleri arasında ortalama ve minimum oksihomoglobin saturasyonu (SpO2), apne veya hipopne olayı başına ortalama oksihomoglobin desatürasyonu ve gecenin %90’ın altında SpO2 ile geçirilen yüzdesi (Per90) yer alır.[2] Bu indeksler, klinik önemleri ve yerleşik kalıtımları nedeniyle seçilmiştir.[2], [3]
Genetik ve Moleküler Belirteçler
Section titled “Genetik ve Moleküler Belirteçler”Genetik testler ve moleküler belirteçler, uyku apnesinin altında yatan yatkınlığı ve mekanizmalarını anlamada ortaya çıkan araçlardır. Affymetrix 6.0 ve Illumina Omni dizileri gibi platformlardan elde edilen genotipleme verilerini kullanan tüm genom ilişkilendirme analizleri, SDB fenotipleriyle ilişkili tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) ve diğer genetik varyantları belirlemek için kullanılır.[1], [2], [3] Araştırmalar, OSA ve adipozite ölçümleri için ortak bir genetik temel olduğunu ve ortak yollar önerdiğini göstermektedir.[8] Örneğin, meta-analizler, özellikle erkeklerde olmak üzere, RAI1gibi belirli lokusları potansiyel obstrüktif uyku apnesi ile ilişkili kantitatif özellik lokusları olarak tanımlamıştır.[3] Bu genetik içgörüler, ventilasyon kontrolü ile ilgili olanlar gibi obezitenin ötesinde yeni mekanistik yolları belirlemeyi amaçlamaktadır ve bu da gelecekteki terapötik hedefleri temsil edebilir.[2]
Ayırıcı Tanı ve Klinik Bağlam
Section titled “Ayırıcı Tanı ve Klinik Bağlam”Farklı uyku apnesi türlerini, öncelikle obstrüktif uyku apnesi (OSA) ve santral uyku apnesini (CSA) ayırt etmek, uygun yönetim için çok önemlidir. Her ikisi de uyku ilişkili solunum bozuklukları türleri olmasına rağmen, farklı patofizyolojilere sahiptirler. Santral uyku apnesi, ventilasyon çabasının durması ile karakterizedir ve genellikle OSA’den daha az yaygındır, özellikle toplum tabanlı çalışmalarda prevalansı genellikle %2’den azdır.[2], [9]Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis gibi klinik çalışmalar, CSA ile sol ventrikül yapısı arasındaki ilişkiyi araştırmış ve farklı klinik etkilerini vurgulamıştır.[10] AHI, genel uyku ilişkili solunum bozuklukları için birincil tanı ölçütü olmasına rağmen, solunum olaylarının ayrıntılı analizi, kesin bir tanı ve yönetim planı için obstrüktif ve santral olayları ayırt etmek için önemlidir.
Uyku Apnesinin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Uyku Apnesinin Biyolojik Arka Planı”Uyku apnesi, uyku sırasında tekrarlayan kısmi veya tam üst solunum yolu tıkanıklığı atakları ile karakterize, aralıklı hipoksemiye ve uyku bölünmesine yol açan karmaşık bir hastalıktır. Uyku apnesinin biyolojik temellerini anlamak, patofizyolojisinin, rol oynayan moleküler ve hücresel mekanizmaların, genetik yapısının ve uyku sırasında solunumu düzenleyen nörorespiratuvar kontrol sistemlerinin incelenmesini içerir. Bu çok yönlü yaklaşım, mevcut semptomatik tedavilerin ötesinde hedeflenmiş müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.[2]
Patofizyolojik Temel ve Sistemik Sağlık Etkileri
Section titled “Patofizyolojik Temel ve Sistemik Sağlık Etkileri”Obstrüktif uyku apnesi (OSA), öncelikle tekrarlayan hava yolu kollapsı ile tanımlanır ve bu durum genellikle hava yolu açıklığını korumak için sürekli pozitif hava yolu basıncı (CPAP) tedavisi ile ele alınır.[2] Bu hava yolu tıkanıklığı, oksijen satürasyonunda azalma (hipoksemi) ve karbondioksit artışı ataklarına yol açarak tekrarlayan fizyolojik strese ve parankimal yanıtlara neden olur.[1]Solunum etkilerinin ötesinde, uyku apnesi, sistemik sağlık sonuçlarının bir spektrumu ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Araştırmalar, uyku apnesi ile sol ventrikül hipertrofisi, endotel disfonksiyonu ve aort sertliği dahil olmak üzere kardiyovasküler ve metabolik komorbiditeler ekseni arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermektedir.[11]Ayrıca, tip 2 diyabet, obezite ve hipertansiyon gibi durumlarla yakından ilişkilidir ve genel fizyolojik homeostazi üzerindeki yaygın etkisini vurgulamaktadır.[11]OSA daha yaygın bir form olmakla birlikte, solunum çabasının olmaması ile karakterize edilen santral uyku apnesi de mevcuttur ve sol ventrikül yapısı ile ilişkilendirilmiştir.[10]
Hücresel ve Vasküler Mekanizmalar
Section titled “Hücresel ve Vasküler Mekanizmalar”Hücresel düzeyde, spesifik biyomoleküller uyku apnesine fizyolojik yanıtlarda kritik roller oynar. Örneğin, 1q32 kromozomunda bulunan ATP2B4 geni, eritrositlerdeki ana hücresel membran kalsiyum pompası olarak işlev gören PMCA4B’yi kodlar.[1] Bu protein sadece kalsiyum homeostazı için hayati öneme sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda endotel hücrelerinde nitrik oksit biyoyararlanımını negatif olarak düzenler, böylece kan basıncını ve vasküler tonusu etkiler.[1] Bu tür pleiotropik etkiler, ATP2B4’ün uyku sırasında gaz alışverişinde ve uyku apnesinin daha geniş kardiyovasküler etkilerinde önemli bir oyuncu olabileceğini düşündürmektedir.[1] Uyku apnesinin karakteristik özelliği olan tekrarlayan hipoksemi, reaktif oksijen türleri (ROS) etkilenen dokularda gözlemlenen hücresel hasar ve inflamatuar yanıtlarda rol oynayan oksidatif stresi de indükleyebilir.[2] Bu moleküler yolların tanımlanması, mekanik müdahalelerin ötesinde yeni terapötik hedeflerin keşfedilmesi için esastır.[2]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Yollar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Yollar”Uyku apnesi, önemli bir genetik bileşen sergilemektedir ve çalışmalar, bozukluk ve adipozite gibi ilgili özellikler için ortak bir genetik temel olduğunu ortaya koymaktadır.[8]Vücut kitle indeksi (VKİ) önemli bir risk faktörü olmasına rağmen, apne-hipopne indeksinin (AHI) kalıtılabilirliğinin yarısından fazlası obeziteden bağımsız faktörlere atfedilmektedir ve bu da ventilatuvar kontrol gibi diğer mekanistik yolların dahil olduğunu göstermektedir.[2]Tüm genom ilişkilendirme analizleri, uyku apnesi fenotipleri ile ilişkili belirli genetik lokusları ve genleri tanımlamıştır. Örneğin,RAI1geni, özellikle erkeklerde olası bir obstrüktif uyku apnesi ile ilişkili kantitatif özellik lokusu olarak tanımlanmıştır.[3] Ayrıca, ortalama uyku oksihemoglobin saturasyonu (SpO2) ve AHI için genetik sinyaller örtüşme göstermekte ve bu da bu yüksek oranda ilişkili özellikler üzerinde ortak genetik etkilerin olduğunu düşündürmektedir.[1] Bu genetik çalışmalar ayrıca, gen ekspresyon modellerini ve transkripsiyon faktörü bağlanma bölgesi zenginleşmesini inceleyerek, uyku apnesine yatkınlığı yöneten düzenleyici ağlara dair içgörüler sağlamaktadır.[2]
Nörorespiratuvar Kontrol ve Uyarılma Fizyolojisi
Section titled “Nörorespiratuvar Kontrol ve Uyarılma Fizyolojisi”Beyin, uyku sırasında solunumu düzenlemede ve hava yolu açıklığını korumada kritik bir rol oynar. Uyku apnesi duyarlılığını etkileyen temel bir fizyolojik özellik, bir bireyi uyandırmak için gereken solunum uyaranlarının—örneğin negatif faringeal basınç veya artmış karbondioksit konsantrasyonu—yoğunluğu olan solunumsal uyarılma eşiğidir.[12]Daha düşük bir uyarılma eşiği, bir bireyin solunum bozukluklarına yanıt olarak daha kolay uyandığı anlamına gelir ve bu durum potansiyel olarak uykuyu parçalayabilir, ancak aynı zamanda uzun süreli şiddetli hipoksemiyi de önleyebilir. Apne ve hipopne olaylarının ortalama süresi, beynin apneik bir bölüme ne kadar hızlı yanıt verdiğini ve sonlandırdığını yansıtan solunumsal uyarılabilirliğin bir vekili olarak hizmet eder.[1] Bu nedenle, ventilatuvar kontroldeki bozulmalar, uyku apnesine katkıda bulunan önemli bir mekanistik yolu temsil eder.[2] Bu karmaşık nörofizyolojik mekanizmalar aynı zamanda uykuyla ilişkili solunum bozukluklarında cinsiyet farklılıkları gösterir ve biyolojik cinsiyetlerin uyku sırasında solunum zorluklarını nasıl deneyimlediği ve telafi ettiği konusunda farklılıklar olduğunu gösterir.[13]
Nöro-Solunumsal Kontrol ve Sinyalleşme
Section titled “Nöro-Solunumsal Kontrol ve Sinyalleşme”Uyku apnesinin altında yatan mekanizmalar, uyku sırasında solunumu düzenleyen karmaşık nöro-solunumsal sinyalleşme yollarını içerir. Reseptör aktivasyonu ve sonraki hücre içi sinyalleşme kaskadları, solunum uyaranlarını algılamada ve koruyucu yanıtları koordine etmede çok önemli bir rol oynar. Örneğin, 5-HT2A ve 5-HTTgibi serotonerjik genlerdeki polimorfizmler, uyku apnesi ile ilişkilendirilmiştir ve bu da nörotransmitter sinyalleşme yollarının solunum kontrolünü ve uyarılma eşiklerini modüle etmede hayati olduğunu göstermektedir.[14] Bu yollar, kemorefleks duyarlılığını ve hipoksi ve hiperkapniye karşı ventilatuvar yanıtı etkiler; bunlar, uyku sırasında hava yolu açıklığını ve oksijenlenmeyi korumak için kritik öneme sahiptir.[15] Bu sinyalleşme bileşenlerindeki eksiklikler veya değişiklikler, Prader-Willi sendromu gibi durumlarda gözlemlenen hiperkapnik uyarılma yanıtları gibi solunum bozukluklarına karşı bozulmuş uyarılma yanıtlarına yol açabilir ve uyku apnesinin patofizyolojisine katkıda bulunabilir.[16]Diğer sinyalleşme mekanizmaları, polimorfizmlerin uyku apnesi ile ilişkilendirildiğiNRG1 gibi genleri içerir ve bu da nöronal gelişim, sinaptik plastisite veya solunum ritmi üretimi veya üst hava yolu motor nöron fonksiyonunu etkileyebilecek miyelinleşmede potansiyel rollere işaret eder.[17] Doku perfüzyonunu korumak ve hipoksik strese yanıt vermek için kritik olan vasküler tonusun düzenlenmesi, ATP2B4 tarafından kodlanan sarkolemmal kalsiyum pompasıyla ilgili olanlar gibi belirli sinyalleşme yollarını da içerir. ATP2B4’ü kapsayan 1q32 lokusundaki varyantlar, uyku sırasında oksihemoglobin saturasyonu ile ilişkilendirilmiştir ve bu da kardiyovasküler ve solunumsal adaptasyonda kalsiyum sinyalleşmesinin önemini vurgulamaktadır.[2] Bu karmaşık etkileşimler, sinirsel ve vasküler sinyalleşmedeki bozuklukların uyku apnesinin ortaya çıkmasına ve şiddetine nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Metabolik Yeniden Programlama ve Enerji Homeostazı
Section titled “Metabolik Yeniden Programlama ve Enerji Homeostazı”Metabolik yollar, enerji metabolizmasını, biyosentezi ve katabolizmayı etkileyerek, genellikle karmaşık düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla uyku apnesi ile derinden bağlantılıdır. Önemli bir örnek, psödohipoksiyi ve hücresel metabolizma yeniden programlamasını indüklediği gösterilenARRB1 (Arrestin Beta 1)‘in rolüdür.[18]Bu mekanizma, hücresel enerji metabolizmasının düzensizliğini içerir ve potansiyel olarak değişmiş mitokondriyal fonksiyona ve reaktif oksijen türleri (ROS) üretimine yol açarak, uyku apnesinin karakteristik özelliği olan aralıklı hipoksi altında doku hasarını şiddetlendirebilir. Ayrıca, obezite ile ilişkisiyle yaygın olarak bilinenFTO geni, aynı zamanda pleiotropik etkiler de gösterir ve varyantları metabolik sendrom ile bağlantılıdır ve adiposit kahverengileşme döngüsünü etkiler.[19] Bu, FTO’nun enerji harcaması ve yağ metabolizması üzerindeki etkisinin, uyku apnesi ve adipozite arasındaki ortak genetik temele katkıda bulunduğunu göstermektedir.[8] Geniş enerji düzenlemesinin ötesinde, spesifik metabolik yollar lipid ve sterol biyosentezini yönetir. Endoplazmik retikulum proteini Insig-2, SCAP’a bağlanarak ve sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinlerin (SREBP’ler) dışa aktarımını bloke ederek metabolik düzenlemede kritik bir rol oynar ve böylece kolesterol ve yağ asidi sentezini kontrol eder.[20]Bu yolun düzensizliği, lipid profillerini etkileyebilir ve uyku apnesi ile sıklıkla gözlemlenen metabolik komorbiditelere katkıda bulunabilir. Ek olarak, heksokinaz 1 (HXK1) bölgesindeki varyantlar, uyku sırasında oksihemoglobin saturasyonu ile ilişkilendirilmiştir.[21] HXK1, glikolizde önemli bir enzim olduğundan, bu ilişki glikoz metabolizmasının ve enerji metabolizması ile solunum fonksiyonu arasında önemli bir bağlantıyı yansıtan, uyku sırasında yeterli oksijen seviyelerini korumadaki düzenlemesinin katılımına işaret etmektedir.
Genetik ve Epigenetik Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik ve Epigenetik Düzenleyici Mekanizmalar”Genetik ve epigenetik düzenleyici mekanizmalar, uyku apnesi patofizyolojisinde rol oynayan genlerin ifadesini düzenleyerek protein modifikasyonunu ve genel hücresel fonksiyonu etkiler. Transkripsiyon faktörü düzenlemesi önemli bir bileşendir;RAI1(Retinoic Acid Induced 1)‘in erkeklerde olası bir obstrüktif uyku apnesi ile ilişkili kantitatif özellik lokusu olarak tanımlanması bunun kanıtıdır.[3] RAI1bir transkripsiyon faktörüdür ve değişen ifadesi veya fonksiyonu, önemli fenotipik sonuçlara yol açabilir ve bunun da kraniyofasiyal gelişim, nörolojik fonksiyon veya uyku apnesi ile ilgili metabolik süreçler için kritik olan genleri düzenlemedeki rolünü düşündürür. Uyku apnesinde gen düzenlemesinin daha geniş kapsamı, ifade kantitatif özellik lokuslarını (eQTL’ler) ve altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesini modüle edebilen epigenetik bölgelerle örtüşmeleri içerir.[2]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, uyku bozukluğu solunum fenotipleriyle ilişkili lokuslar içinde transkripsiyon faktörü bağlanma bölgelerinde (TFBS) zenginleşme olduğunu ortaya koymuştur; bu da belirli transkripsiyon faktörlerinin hastalıkta yer alan yolların kritik düzenleyicileri olduğunu göstermektedir.[2] Bu düzenleyici elementler, gen ifadesinin zamanlamasını ve seviyesini etkileyebilir, böylece protein sentezini ve fonksiyonunu etkiler. Translasyon sonrası modifikasyonlar, bağlamda açıkça detaylandırılmamış olsa da, protein sentezini ve hücresel stres yanıtlarını yöneten genetik mekanizma tarafından örtülü olarak düzenlenir. Bu genetik ve epigenetik imzaların tanımlanması, uyku apnesinin gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan moleküler kontrol noktalarının temel bir anlayışını sağlar.
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalık Patofizyolojisi
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalık Patofizyolojisi”Uyku apnesi izole bir durum değildir, bunun yerine düzensizleşmiş yolların sistem düzeyinde entegrasyonu ile karakterize, ortaya çıkan özelliklere ve önemli komorbiditelere yol açan karmaşık bir hastalıktır. Uyku apnesini sol ventrikül hipertrofisi, endotel disfonksiyonu ve aort sertliği ile ilişkilendiren “eksen”de yol etkileşimi ve ağ etkileşimleri belirgindir ve bu durum özellikle Meksikalı Amerikalılar gibi popülasyonlarda gözlemlenir. Bu, solunum bozukluklarının nasıl bir kardiyovasküler etki zincirini tetiklediğini vurgulamakta, ortak bir patofizyolojiye ve karmaşık organlar arası iletişime işaret etmektedir. Obstrüktif uyku apnesine neden olan fizyolojik özellikler çok yönlüdür ve üst hava yolu kollapsibilitesini, ventilatuvar kontrol stabilitesini, uyarılma eşiğini ve farenks dilatör kas aktivitesini içerir ve bunların tümü, hastalığın şiddetini belirlemek için hiyerarşik bir şekilde etkileşir.[22] Enflamatuvar, hipoksi sinyalizasyon ve uyku yollarının düzensizleşmesi, kronik aralıklı hipoksi ve uyku fragmentasyonunun sistemik inflamasyona ve oksidatif strese katkıda bulunduğu temel bir hastalığa özgü mekanizmayı temsil etmektedir.[1]Bu birbirine bağlı yollar, kardiyovasküler hastalık ve metabolik bozukluklar gibi ilişkili durumların ilerlemesini yönlendirir. Bu ağ etkileşimlerini ve yol düzensizliğinin ortaya çıkan özelliklerini anlamak, uyku apnesinin sistemik doğasını ele alan, semptomatik tedavinin ötesine geçerek daha spesifik moleküler müdahalelere yönelen yeni terapötik hedeflerin belirlenmesi için çok önemlidir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Uyku apnesinin objektif değerlendirilmesi, apne-hipopne indeksi (AHI), ortalama oksihemoglobin desatürasyonu (SpO2) ve SpO2’nin %90’ın altında olduğu uyku süresinin yüzdesi (Per90) gibi ölçümleri kapsayarak, kapsamlı hasta yönetimi için kritiktir. Polisomnografi (PSG) veya valide edilmiş evde uyku apnesi test cihazları (HSAT) aracılığıyla elde edilen bu kantitatif fenotipler, klinik uygulamada temel araçlar olarak hizmet eder. Genellikle merkezi uyku okuma merkezleri tarafından gerçekleştirilen çeşitli büyük ölçekli topluluk temelli çalışmalarda veri skorlamasındaki tutarlılık, uyku apnesinin klinik etkisine ilişkin bulguların güvenilirliğini ve genellenebilirliğini desteklemektedir.[2]
Tanı ve Risk Değerlendirme Kullanımı
Section titled “Tanı ve Risk Değerlendirme Kullanımı”Uyku apnesi ölçümleri, uykuyla ilişkili solunum bozukluklarının (SDB), özellikle obstrüktif uyku apnesinin (OSA) doğru tanısı ve şiddetinin belirlenmesi için vazgeçilmezdir. AHI gibi parametreler, ortalama SpO2 ve olay süresi, etkilenen bireyleri belirlemek ve durumun hafif, orta ve şiddetli formları arasında ayrım yapmak için rutin olarak kullanılır.[2] Watch-PAT 100 veya WatchPAT-200 gibi taşınabilir tanı sistemlerinin yerleşik skorlama kriterlerine karşı validasyonu, tanı yeteneklerini ev ortamlarına kadar genişleterek, ilk risk değerlendirmesine daha geniş erişimi kolaylaştırır.[5] Bu tanısal kullanım, klinisyenlerin hedeflenen müdahaleler için yüksek riskli bireyleri belirlemesine olanak tanıyarak, önleme stratejilerini başlatır ve uyku apnesinin spesifik fizyolojik özelliklerine göre tedavi seçimini yönlendirir.[1]
Komorbidite ve Prognostik Etkileri
Section titled “Komorbidite ve Prognostik Etkileri”Uyku apnesinin kantitatif ölçümleri, uzun vadeli sağlık sonuçlarını öngörmede ve hastalık progresyonunu bilgilendirmede önemli prognostik değere sahiptir. Araştırmalar, uyku apnesi ile koroner kalp hastalığı, kalp yetmezliği, sol ventrikül hipertrofisi, endotel disfonksiyonu ve aort sertliği gibi kardiyovasküler hastalıklar da dahil olmak üzere bir dizi ciddi komorbidite arasında güçlü bir ilişki olduğunu sürekli olarak göstermektedir.[11]Ayrıca, uyku apnesi sıklıkla örtüşen fenotipler olarak ortaya çıkan tip 2 diyabet, obezite ve hipertansiyon gibi metabolik bozukluklarla yakından ilişkilidir.[11]Bu objektif ölçümlerle belirtildiği gibi uyku apnesinin şiddeti, kardiyovasküler olay riskini ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi değerlendirmede çok önemli bir faktördür ve hasta bakımı için bu uzun vadeli etkileri azaltmak amacıyla erken teşhisin ve etkili yönetimin önemini vurgulamaktadır.[1]
Genetik İçgörüler ve Kişiselleştirilmiş Yaklaşımlar
Section titled “Genetik İçgörüler ve Kişiselleştirilmiş Yaklaşımlar”Genetik araştırmalardaki, özellikle de tüm genom ilişkilendirme analizlerindeki ilerlemeler, uyku apnesinin vücut kitle indeksi (VKİ) gibi geleneksel risk faktörlerinin ötesindeki anlaşılmasını artırmaktadır; VKİ, kalıtılabilirliğinin yalnızca bir kısmını oluşturmaktadır.[2] AHI, ortalama uyku SpO2 ve solunum olayı süresi ile ilişkili GPR83, C6ORF183/CCDC162P ve RAI1 gibi yeni genetik lokusların tanımlanması, inflamatuvar, hipoksi sinyali ve uyku yollarını içeren altta yatan biyolojik mekanizmaları vurgulamaktadır.[1]Bu genetik içgörüler, daha kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının önünü açarak, klinisyenlerin uyku apnesi ve komplikasyonları için daha yüksek genetik riske sahip bireyleri tanımlamasına, potansiyel olarak önleme stratejilerine rehberlik etmesine ve ventilatuvar kontrolle ilgili olanlar da dahil olmak üzere belirli genetik yatkınlıklara veya mekanistik yollara dayalı olarak tedavi seçimini uyarlamasına olanak tanır.[2] Farklı etnik popülasyonlardaki çalışmalar, bu ilişkileri doğrulamak için çeşitli genetik yapıları daha da kullanarak, risk sınıflandırmasında ve potansiyel olarak gelecekteki terapötik hedefleri bilgilendirmede geniş klinik fayda potansiyellerini güçlendirmektedir.[3]
Uyku Apnesi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Uyku Apnesi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak uyku apnesinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimde uyku apnesi var; bende de olacak mı?
Section titled “1. Ebeveynlerimde uyku apnesi var; bende de olacak mı?”Evet, sizde de olma ihtimali yüksek, çünkü genetik faktörler uyku apnesi yatkınlığında önemli bir rol oynar. Araştırmalar, Apne-Hipopne İndeksi (AHI) ile ölçülen uyku apnesi geliştirme eğiliminin yarısından fazlasının kalıtsal olduğunu göstermektedir. Bu, ailenizde varsa, genetik olarak daha yatkın olduğunuz anlamına gelir. Semptomlar yaşıyorsanız, aile geçmişinizi doktorunuzla görüşmeniz akıllıca olacaktır.
2. Bazı zayıf insanlar neden uyku apnesi olur?
Section titled “2. Bazı zayıf insanlar neden uyku apnesi olur?”Sadece kilolu bireylerin uyku apnesi olduğu yaygın bir yanılgıdır. Obezite bir risk faktörü olsa da, uyku apnesi şiddeti (AHI) üzerindeki genetik etkinin yarısından fazlası, vücut ağırlığıyla ilgisi olmayan faktörlerden kaynaklanmaktadır. Bunlar, hava yolunuzun anatomik özellikleri, beyninizin uyku sırasında solunumu nasıl kontrol ettiği veya ventilasyonunuzun ne kadar stabil olduğu gibi faktörleri içerebilir.
3. Doktorum evde test kullandı, ancak arkadaşım tam bir uyku çalışması yaptırdı. Fark ne?
Section titled “3. Doktorum evde test kullandı, ancak arkadaşım tam bir uyku çalışması yaptırdı. Fark ne?”Uyku testinin türü genellikle doktorunuzun ilk değerlendirmesine ve ihtiyaç duyduğu belirli bilgilere bağlıdır. Bazı çalışmalar daha basit ev monitörleri kullanırken, diğerleri daha fazla kanallı daha kapsamlı klinik polisomnografi gerektirir. Her ikisi de uykuyla ilişkili solunum bozukluklarını ölçmeyi amaçlasa da, daha ayrıntılı çalışmalar, karmaşık genetik katkıları anlamaya yardımcı olabilecek daha geniş bir fizyolojik veri yelpazesi sağlar.
4. Sadece nefes duraklamalarımı saymak tanı için yeterli mi?
Section titled “4. Sadece nefes duraklamalarımı saymak tanı için yeterli mi?”Nefes duraklamalarını saymak (Apne-Hipopne İndeksi veya AHI) temel bir ölçü olsa da, genellikle resmin tamamını göstermez. Modern yaklaşımlar, kan oksijeninizin ne kadar düştüğü (hipoksemi) ve nefes alma sorunları nedeniyle ne kadar kolay uyandığınız (solunum uyarılma eşiği) gibi diğer faktörleri de dikkate alır. Yalnızca AHI’ye güvenmek, özellikle obstrüktif ve santral tipte uyku apnesi arasında her zaman ayrım yapmadığı için, bazen durumunuzu basitleştirebilir.
5. Doktorum uyku sırasında oksijen seviyelerimle neden bu kadar çok ilgileniyor?
Section titled “5. Doktorum uyku sırasında oksijen seviyelerimle neden bu kadar çok ilgileniyor?”Uyku sırasında oksijen seviyeleriniz çok önemlidir çünkü kan oksijenindeki tekrarlayan düşüşler (hipoksemi), uyku apnesinin temel bir özelliği ve sağlık risklerine önemli bir katkıda bulunan faktördür. Ortalama ve minimum oksijen satürasyonu ve oksijeninizin %90’ın altında ne kadar süreyle kaldığı gibi ölçümler, hayati bilgiler sağlar. Bu seviyeler, vücudunuz üzerindeki stresin şiddetini ve kalp hastalığı gibi ilişkili durumlar için riskinizi gösterir.
6. Geceleri sık sık uyanıyorum; bu uyku apnemin daha kötü olduğu anlamına mı geliyor?
Section titled “6. Geceleri sık sık uyanıyorum; bu uyku apnemin daha kötü olduğu anlamına mı geliyor?”Sık uyanmalar gerçekten de daha şiddetli uyku apnesinin bir işareti olabilir. Bu kısa uyanmalar, genellikle hatırlanmayacak kadar kısa sürer ve vücudunuzun nefes almayı yeniden başlatmak için kısa bir süre uyarılmasıyla meydana gelir. Doktorunuz, uyanmanıza neden olacak bir solunum probleminin ne kadar yoğun olması gerektiğini gösteren “solunumsal uyarılma eşiğinize” bakabilir. Daha düşük bir eşik, daha sık uyandığınız anlamına gelebilir ve bu da bozulmuş bir uyku düzenine işaret eder.
7. Ailemin geçmişi uyku apnesi riskimi etkiler mi?
Section titled “7. Ailemin geçmişi uyku apnesi riskimi etkiler mi?”Evet, atalarınızın kökeni uyku apnesi riskinizi etkileyebilir. Araştırmalar, genetik faktörlerin farklı popülasyonlar arasında değişiklik gösterebileceğini, yani bazı grupların benzersiz genetik yatkınlıklara veya farklı yaygınlık oranlarına sahip olabileceğini göstermektedir. Büyük çalışmalar, çeşitli popülasyonlarda uyku apnesini daha iyi anlamak için bu ataya özgü genetik ilişkileri aktif olarak araştırmaktadır.
8. Uyku apnem gerçekten kalp sorunlarına veya diyabete neden olabilir mi?
Section titled “8. Uyku apnem gerçekten kalp sorunlarına veya diyabete neden olabilir mi?”Maalesef, evet, tedavi edilmeyen uyku apnesi ciddi sağlık sorunlarıyla güçlü bir şekilde bağlantılıdır. Tekrarlayan oksijen düşüşleri ve bozulan uyku, vücudunuzda strese neden olarak sistemik inflamasyona ve sempatik sinir sistemi aktivasyonuna yol açar. Bu durum, hipertansiyon, kalp krizi ve inme gibi kardiyovasküler hastalıklar ile tip 2 diyabet gibi metabolik bozukluklar için riskinizi önemli ölçüde artırır.
9. Ailemde uyku apnesi varsa yaşam tarzı değişiklikleri yardımcı olabilir mi?
Section titled “9. Ailemde uyku apnesi varsa yaşam tarzı değişiklikleri yardımcı olabilir mi?”Kesinlikle, genetik bir yatkınlığınız olsa bile, yaşam tarzı değişiklikleri önemli ölçüde yardımcı olabilir. Genetik yatkınlığınızda rol oynasa da, sağlıklı kiloyu korumak, yatmadan önce alkolden kaçınmak ve yan yatarak uyumak gibi faktörler semptomları hafifletebilir. Bu stratejiler, diğer tedavileri tamamlayabilir ve aile geçmişiniz olsa bile genel uyku sağlığınızı iyileştirebilir.
10. Uyku apnemin ‘obstrüktif’ mi yoksa ‘santral’ mi olduğu önemli mi?
Section titled “10. Uyku apnemin ‘obstrüktif’ mi yoksa ‘santral’ mi olduğu önemli mi?”Evet, kesinlikle önemlidir. Obstrüktif Uyku Apnesi (OSA), hava yolunuzun fiziksel olarak tıkanmasından kaynaklanırken, Santral Uyku Apnesi (CSA) beyniniz solunum kaslarınıza doğru sinyalleri göndermediğinde meydana gelir. Altta yatan mekanizmaları ve potansiyel tedavileri farklılık gösterebileceğinden, doğru teşhis ve ilgili spesifik genetik faktörleri anlamak için bu türler arasında ayrım yapmak çok önemlidir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Cade, B. E., et al. “Genetic Associations with Obstructive Sleep Apnea Traits in Hispanic/Latino Americans.”Am J Respir Crit Care Med, vol. 194, no. 7, 2016, pp. 886–897.
[2] Cade, B. E., et al. “Whole-genome association analyses of sleep-disordered breathing phenotypes in the NHLBI TOPMed program.” Genome Med, vol. 13, no. 1, 2021, p. 142.
[3] Chen, H., et al. “Multi-ethnic Meta-analysis Identifies RAI1as a Possible Obstructive Sleep Apnea Related Quantitative Trait Locus in Men.”Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 58, no. 3, 2018, pp. 391–401.
[4] Redline, S., et al. “Methods for obtaining and analyzing unattended polysomnography data for a multicenter study.” Sleep, vol. 21, 1998, pp. 759–767.
[5] Choi, J. H., et al. “Validation study of portable device for the diagnosis of obstructive sleep apnea according to the new AASM scoring criteria: Watch-PAT 100.”Acta Otolaryngologica (Stockholm), vol. 130, no. 7, 2010, pp. 838–843.
[6] Westbrook, P. R., et al. “Description and validation of the apnea risk evaluation system: a novel method to diagnose sleep apnea-hypopnea in the home.”Chest, vol. 128, no. 4, 2005, pp. 2166–2175.
[7] Ng, S. S. S., et al. “Validation of Embletta portable diagnostic system for identifying patients with suspected obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS).” Respirology (Carlton, Victoria), vol. 15, 2010.
[8] Patel, S. R., et al. “Shared genetic basis for obstructive sleep apnea and adiposity measures.”Int J Obes (Lond), vol. 32, 2008, pp. 10–15.
[9] Donovan, L. M., and Kapur, V. K. “Prevalence and characteristics of central compared to obstructive sleep apnea: analyses from the Sleep Heart Health Study Cohort.”Sleep, vol. 39, 2016, pp. 1353–1359.
[10] Javaheri, S., et al. “Association between central sleep apnea and left ventricular structure: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis.”Journal of Sleep Research, vol. 26, no. 4, 2017, pp. 477–480.
[11] Hanis, C. L., et al. “Beyond type 2 diabetes, obesity and hypertension: an axis including sleep apnea, left ventricular hypertrophy, endothelial dysfunction, and aortic stiffness among Mexican Americans in Starr County, Texas.”Cardiovasc Diabetol, vol. 15, no. 1, 2016, p. 86.
[12] Wellman, A., et al. “A method for measuring and modeling the physiological traits causing obstructive sleep apnea.”J Appl Physiol (1985), vol. 110, 2011, pp. 1627–1637.
[13] Lozo, Tihomir, et al. “Sex differences in sleep disordered breathing in adults.” Respiratory Physiology & Neurobiology, vol. 245, 2017, pp. 100-106.
[14] Xu, H., et al. “A systematic review and meta-analysis of the association between serotonergic gene polymorphisms and obstructive sleep apnea syndrome.”PLoS One, vol. 9, 2014, e86460.
[15] Berry, R. B., and K. Gleeson. “Respiratory arousal from sleep: mechanisms and significance.” Sleep, vol. 20, 1997, pp. 654–675.
[16] Livingston, F. R., et al. “Hypercapnic arousal responses in Prader-Willi syndrome.” Chest, vol. 108, 1995, pp. 1627–1631.
[17] Baik, I., et al. “Associations of sleep apnea,NRG1 polymorphisms, alcohol consumption, and cerebral white matter hyperintensities: analysis with genome-wide association data.” Sleep, vol. 38, 2015, pp. 1137–1143.
[18] Zecchini, V., et al. “Nuclear ARRB1induces pseudohypoxia and cellular metabolism reprogramming in prostate cancer.”EMBO J, vol. 33, 2014, pp. 1365–1382.
[19] Grilo, A., et al. “Genetic analysis of candidate SNPs for metabolic syndrome in obstructive sleep apnea (OSA).”Gene, vol. 521, 2013, pp. 248–254.
[20] Yabe, D., et al. “Insig-2, a second endoplasmic reticulum protein that binds SCAP and blocks export of sterol regulatory element-binding proteins.” Proc Natl Acad Sci USA, vol. 99, 2002, pp. 12753–12758.
[21] Cade, B. E., et al. “Associations of variants in the hexokinase 1 and interleukin 18 receptor regions with oxyhemoglobin saturation during sleep.” PLoS Genet, vol. 15, no. 4, 2019, e1007739.
[22] Eckert, D. J., et al. “Defining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Identification of novel therapeutic targets.”Am J Respir Crit Care Med, vol. 188, 2013, pp. 996–1004.