Omuz Ağrısı
Arka Plan
Omuz ağrısı, bir bireyin yaşam kalitesini, günlük aktivitelerini ve çalışma yeteneğini önemli ölçüde etkileyebilen yaygın bir kas-iskelet sistemi şikayetidir. Omuz ekleminin kemikler, kaslar, tendonlar, bağlar ve bursalar gibi karmaşık anatomik yapılarından kaynaklanır. Nedenleri genellikle, akut yaralanmalar ve tekrarlayıcı zorlanmalardan zamanla gelişen dejeneratif durumlara kadar uzanan çok faktörlüdür.
Biyolojik Temel
Geniş bir hareket aralığına izin veren omuz ekleminin karmaşık yapısı, aynı zamanda onu çeşitli patolojilere yatkın hale getirir. Yaygın durumlar arasında, tendonların veya bursaların sıkıştığı omuz sıkışma sendromu ve omuz eklemini çevreleyen tendonların iltihaplanmasını veya yırtılmasını içeren rotator manşet hastalığı bulunmaktadır.[1] Araştırmalar, omuz gibi kas-iskelet bölgelerini etkileyenler de dahil olmak üzere kronik ağrı durumlarının karmaşık kalıtsal özellikler olduğunu, yani genetik faktörlerin bir bireyin yatkınlığında rol oynadığını göstermektedir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu durumlarla ilişkili belirli genetik varyantları tanımlamak için kullanılır. Örneğin, GWAS, rotator manşet hastalığı ve omuz sıkışması ile bağlantılı genetik varyantları belirlemek için yürütülmüştür; tanımlanan lokuslar bazen yaralanma sonrası gen ekspresyonunda değişiklikler göstermektedir.[1] Kıkırdak ve kemik biyolojisinin yanı sıra nörolojik ve inflamatuar süreçlerde rol oynayan genler, kas-iskelet ağrısı durumlarında sıklıkla ilişkilendirilmektedir.[3]
Klinik Önemi
Omuz ağrısının temel nedenlerini ve biyolojik mekanizmalarını anlamak, doğru tanı, etkili tedavi ve gelişmiş hasta sonuçları için çok önemlidir. Klinik önemi, uygun müdahalelere rehberlik etmek amacıyla tendinit, bursit veya rotator manşet yırtıkları gibi farklı etiyolojiler arasında ayrım yapmaya kadar uzanır. Çalışmalardan elde edilen genetik içgörüler, semptomatik tedavinin ötesine geçerek temel nedenleri ele alan daha kişiselleştirilmiş tanı araçlarına ve hedefe yönelik tedavi stratejilerine yol açabilir.
Sosyal Önem
Omuz ağrısı, yüksek prevalansı ve sakatlayıcı niteliği nedeniyle önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Doktor ziyaretleri, fizik tedavi, ilaç ve cerrahi prosedürler dahil olmak üzere önemli sağlık hizmeti maliyetlerine katkıda bulunur. Ekonomik etkinin ötesinde, omuz ağrısı, işe, hobilere ve günlük görevlere katılımı sınırlayarak bir bireyin yaşam kalitesini ciddi şekilde düşürebilir. Devam eden araştırmalar, özellikle omuz ağrısının genetik temelleri üzerine yapılanlar, bu yaygın durumun neden olduğu acıyı hafifletmek ve toplumsal yükünü azaltmak için önleyici tedbirler ve daha etkili tedaviler geliştirmek açısından hayati öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile omuz ağrısı gibi karmaşık özelliklere yönelik bulguların yorumlanması, doğası gereği çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Bu araştırmada kullanılan UK Biobank gibi geniş kohortlar, yaygın genetik varyantları tanımlamak için önemli bir güç sağlarken, bireysel varyantlar tipik olarak sadece küçük etki büyüklükleri gösterir.[2] Bu durum, omuz ağrısının kalıtsal bileşeninin, genellikle "kayıp kalıtım" olarak adlandırılan önemli bir kısmının, tanımlanan yaygın varyantlar tarafından açıklanamadan kalabileceği anlamına gelir; bu durum potansiyel olarak çok sayıda küçük etkili varyantın kümülatif etkisi, nadir varyantlar veya karmaşık epistatik etkileşimlerden kaynaklanabilir.[4] Dahası, başlangıçtaki GWAS keşifleri, sağlamlıklarını doğrulamak ve gözlemlenen ilişkilendirmelerin çalışmaya özgü yanlılıklar veya popülasyon stratifikasyonu nedeniyle şişirilmediğinden emin olmak için genellikle farklı kohortlarda bağımsız replikasyon gerektirir; bu, bulguların klinik uygulamaya geçmeden önce doğrulanması için kritik bir adımdır.
Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları
"Omuz sıkışma sendromu ve rotator manşet hastalığı"nın geniş klinik tanımı, hassas genetik analiz için önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Bu terimler, hafif tendinopatiden şiddetli, tam kat rotator manşet yırtıklarına kadar uzanan bir koşullar spektrumunu kapsar ve bu durumların farklı altta yatan patolojileri ve genetik mimarileri olabilir. UK Biobank gibi büyük biyobankalarda yaygın olduğu üzere, geniş tanı kodlarına veya kişilerin kendi bildirdiği verilere dayanmak, olgular ve kontroller arasında fenotipik heterojeniteye ve potansiyel yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.[5] Fenotip tanımındaki bu belirsizlik, gerçek genetik sinyalleri zayıflatabilir, omuz ağrısının belirli alt tiplerine özgü varyantları tanımlamayı zorlaştırabilir ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesini engelleyebilir.
Genellenebilirlik ve Hesaba Katılmayan Çevresel Faktörler
Bu çalışmada tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, başlıca UK Biobank kohortu kullanılarak, büyük ölçüde Avrupa kökenli bireylere dayanmaktadır.[6] Bu demografik kısıtlama, genetik mimariler ve allel frekansları farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebildiği ve potansiyel olarak farklı genetik risk profillerine yol açabildiği için, bu bulguların diğer atasal popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Genetik faktörlerin ötesinde, omuz ağrısı ve rotator manşet hastalığı; mesleki tehlikeler, fiziksel aktivite düzeyleri, yaşa bağlı dejenerasyon ve akut travma dahil olmak üzere çok sayıda çevresel ve yaşam tarzı faktöründen güçlü bir şekilde etkilenmektedir. Bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin ve diğer genetik olmayan karıştırıcı faktörlerin analizlerde ne ölçüde kapsamlı bir şekilde yakalanıp hesaba katıldığı, genetik içgörülerin eksiksizliğini ve uygulanabilirliğini etkileyebilir.
Varyantlar
Boyun veya omuz ağrısındaki potansiyel rolleri nedeniyle, FOXP2 ve LINC01572 genleri içindeki varyantlar ile LINC01982 ile ilişkili *rs12453010* varyantı da dahil olmak üzere birkaç genetik varyant, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile tanımlanmıştır. Bu genler ve spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), kronik ağrı durumlarına katkıda bulunabilecek karmaşık biyolojik yollara ışık tutmaktadır. Bu varyantların tanımlanması, kas-iskelet ağrısına yatkınlığı etkileyen genetik bileşeni vurgulamaktadır.[7] Forkhead-box transkripsiyon faktörü ailesinin bir üyesi olan FOXP2 geni, beyin gelişimi ve fonksiyonundaki rolleri de dahil olmak üzere geniş düzenleyici fonksiyonlarıyla özellikle dikkat çekicidir.[7] Bazal ganglionlar, lokus coeruleus, parabrakial çekirdek ve talamus gibi çeşitli beyin bölgelerinde ifade edilir ve bu bölgelerin hepsi ağrı modülasyonunda rol oynadığı bilinen bölgelerdir.[7] Bu gen içindeki *rs34291892* ve *rs2049604* dahil olmak üzere varyantlar, büyük kohortlarda boyun veya omuz ağrısıyla anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir.[7] Ayrıca, FOXP2 çok bölgeli kronik ağrı ile ilişkilendirilmiş olup, merkezi sinir sisteminde ağrı algısı ve işlenmesi üzerinde daha geniş bir etki olduğunu düşündürmektedir.[7] Omuz ağrısında rol oynadığı düşünülen bir diğer gen, uzun intergenik kodlama yapmayan bir RNA (lincRNA) olan LINC01572'dir. LincRNA'lar, kromatin yeniden şekillenmesinden transkripsiyonel kontrole kadar süreçleri etkileyen gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileridir ve düzensizlikleri çeşitli hastalıklara katkıda bulunabilir. LINC01572 lokusundaki *rs62053992* varyantı, keşif kohortlarında boyun veya omuz ağrısı ile anlamlı bir ilişki göstermiştir.[7] Spesifik mekanizmalar hala araştırılmakta olsa da, LINC01572 gibi lincRNA'ların dahil olması, kodlama yapmayan genetik elementlerin ağrının genetik mimarisinde önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.[7] *rs12453010* varyantı, başka bir uzun intergenik kodlama yapmayan RNA olan LINC01982 geni ile ilişkilidir ve boyun veya omuz ağrısı için yapılan bir GWAS'ta tanımlanmıştır. Kromozom 17 üzerindeki intergenik bir alanda yer alan bu SNP, büyük ölçekli bir çalışmanın ilk keşif aşamasında en anlamlı ilişkiyi göstermiştir.[7] Bu spesifik lokus için yapılan replikasyon çalışmaları daha zayıf destek sağlasa da, güçlü başlangıç sinyali, omuz ağrısına genetik yatkınlıktaki potansiyel önemini vurgulamaktadır. *rs12453010*'in ağrı modülasyonu bağlamında LINC01982'nin veya ilgili yolların fonksiyonunu tam olarak nasıl etkilediği daha fazla araştırma gerektirmektedir.[7]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12453010 | CA10 - LINC01982 | gastroesophageal reflux disease educational attainment shoulder pain |
| rs34291892 | FOXP2 | shoulder pain |
| rs2049604 | FOXP2 | shoulder pain health study participation self reported educational attainment aggressive behavior quality, ADHD symptom measurement post-traumatic stress disorder |
| rs62053992 | LINC01572 | shoulder pain intelligence body height sexual dimorphism measurement |
Omuz Ağrısının Kavramsallaştırılması ve Tanımlanması
Omuz ağrısı, genellikle omuz bölgesinden kaynaklanan bir rahatsızlık olarak anlaşılır ve boyun ile omuz arasındaki yakın anatomik ilişki ve bireylerin bu bölgelerdeki ağrıyı doğru bir şekilde ayırt etmede yaşadığı yaygın zorluk nedeniyle birçok epidemiyolojik çalışmada sıklıkla boyun ağrısıyla tek bir varlık olarak kabul edilir.[7] Bir bölgedeki lezyonlar veya patolojiler sıklıkla diğerinde ağrı olarak ortaya çıkabilir, bu da araştırmalarda birlikte ele alınmalarını daha da desteklemektedir.[7] Kavramsal bir çerçeveden bakıldığında, omuz ağrısı, özellikle boyun ağrısıyla birleştiğinde, etiyolojisinin ve prognozunun sadece mekanik nedenlerden ziyade biyolojik, psikolojik ve sosyal faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilendiğini kabul eden biyopsikososyal modelle uyumludur.[7] Omuz ağrısı için operasyonel tanımlar, farklı ölçüm yaklaşımlarını yansıtarak araştırma kohortları arasında değişiklik göstermektedir. UK Biobank keşif kohortunda, vakalar son bir ay içinde aktivite kısıtlayıcı boyun veya omuz ağrısı bildiren katılımcılar olarak tanımlanırken, kontroller listelenen hiçbir bölgede ağrı olmadığını belirtmiştir.[7] Bu tanım, ağrının şiddetini, sıklığını veya kesin yerini belgelememesi nedeniyle geniş kapsamlıydı.[7] Replikasyon kohortları benzer kendi kendine bildirilen kriterler kullandı; GS:SFHS kohortu, vakaları üç aydan uzun süren boyun veya omuz ağrısı olanlar olarak tanımlarken, TwinsUK ise vakaları son üç ay içinde boyun veya omuz ağrısı bildiren bireyler olarak belirledi.[7] Bu tanımlar, araştırma amaçları için omuz ağrısı yaşayan bireyleri tanımlamak için kategorik bir yaklaşım oluşturmaktadır.
Sınıflandırma Sistemleri ve Alt Tipleri
Omuz ağrısının sınıflandırılması geniş anlamda kas-iskelet sistemi rahatsızlıklarının genel kategorilerini içerir, ancak altta yatan patolojiye göre spesifik alt tipler tanınmaktadır. Omuz sıkışma sendromu (SIS), çeşitli omuz eklemi yapıları arasındaki mekanik çatışmaları içeren belirgin bir patofizyolojik mekanizma ile karakterize dikkate değer bir örnektir.[8] SIS'e katkıda bulunan temel özellikler arasında rotator manşet kas zayıflığı, gerginlik, tendon ve bursanın dejenerasyonu veya iltihabı ile birlikte işlevsiz glenohumeral ve skapulotorasik kinematik yer almaktadır.[8] Genel omuz ağrısı, büyük ölçekli epidemiyolojik ve genetik çalışmalarda genellikle geniş bir kategori olarak ele alınırken, SIS gibi durumlar, omuz rahatsızlıkları spektrumunda daha spesifik nosolojik birimleri temsil eder ve benzersiz genetik ve çevresel katkılarına yönelik daha hedefli klinik ve araştırma incelemelerine olanak tanır.
Omuz ağrısının şiddet dereceleri, bazı araştırma kriterlerinde kullanıldığı üzere, "olağan aktivitelere müdahale etme" gibi günlük yaşam üzerindeki etkisiyle sıklıkla ima edilir.[7] Ancak, ağrı yoğunluğunun veya fonksiyonel kısıtlılığın ayrıntılı boyutlu değerlendirmeleri, özellikle kendi bildirimlerine dayalı anketlere güvenen büyük kohortlarda, tüm çalışmalarda her zaman tek tip olarak belgelenmemektedir.[7] Bu durum, ağrı deneyiminin incelikli boyutsal bir anlayışından ziyade, "ağrı var" ve "ağrı yok" şeklinde kategorik bir sınıflandırmaya yol açabilir. Bel ağrısı gibi diğer kas-iskelet sistemi rahatsızlıkları, prevalans, iyileşme oranları ve genetik etkiler için karşılaştırmalı bağlamlar sağlamak amacıyla bazen referans alınır ve omuz ağrısının içinde yer aldığı kas-iskelet sistemi bozukluklarının daha geniş sınıflandırmasını vurgular.[7]
Terminoloji ve Tanı Kriterleri
Birçok çalışmada, özellikle büyük ölçekli genetik araştırmalarda kullanılan başlıca terminoloji, anatomik ve semptomatik örtüşme nedeniyle sıklıkla birleşik bir fenotip olarak ele alınan "boyun veya omuz ağrısı"dır.[7] Bu bileşik terim, ağrının kesin olarak kendi lokalizasyonunu belirleme zorluğunu kabul ederek, epidemiyolojik değerlendirme için pratik bir yaklaşımı yansıtır. Bu genel isimlendirmenin ötesinde, özel ilgili kavramlar arasında omuz eklemindeki belirli bir semptom setini ve patofizyolojik değişiklikleri tanımlayan "omuz sıkışma sendromu" (SIS) bulunmaktadır.[8] SIS patolojisi ile ilgili diğer terimler, altta yatan sorunların daha ayrıntılı açıklamalarını sunan "rotator manşet kas zayıflığı", "tendon veya bursa iltihabı" ve "işlevsiz glenohumeral ve skapulotorasik kinematik" gibi ifadeleri kapsar.[8] Omuz ağrısı için tanı ve ölçüm kriterleri, araştırma ortamlarında büyük ölçüde kendi bildirim anketlerine dayanmaktadır. Klinik kriterler sıklıkla hasta tarafından bildirilen semptomlar, fizik muayene ve görüntülemenin bir kombinasyonunu içerir, ancak bunlar her zaman standartlaştırılmış değildir veya büyük kohortlarda mevcut değildir. Araştırma için, vakaları tanımlama kriterleri tipik olarak ağrı varlığı, yeri ve süresi hakkındaki sorulara olumlu yanıtları içerir. Örneğin, UK Biobank'taki katılımcılara son bir ay içinde "olağan aktivitelerini aksatan" "Boyun veya omuz ağrısı" yaşayıp yaşamadıkları sorulmuştur.[7] Replikasyon kohortları, "boyun veya omuzlardaki" ağrı ile ilgili "son üç ayda" veya "3 aydan uzun süredir" benzer kendi bildirim anketleri kullanmıştır.[7] FOXP2 genindeki rs2049604 ve LINC01572 genindeki rs62053992 gibi genetik varyantlar boyun veya omuz ağrısı ile ilişkilendirilmiş ve rs750968, rs754832 ve rs1873119 SIS ile ilişkilendirilmiş olsa da, bunlar doğrudan tanısal biyobelirteçler veya klinik tanı için eşikler olmaktan ziyade genetik belirteçlerdir.[8]
Klinik Görünüm ve Sübjektif Deneyim
Omuz ağrısı tipik olarak, sürekli veya aralıklı olabilen, boyun veya omuz bölgesindeki rahatsızlık veya ağrı şeklinde kendini gösterir. Bu spesifik genetik yatkınlıkları anlamak, yaygın omuz patolojilerinin etiyolojisini aydınlatmak için çok önemlidir.
Poligenik Risk ve Kas-İskelet Ağrısı ile Ortak Genetik Temel
Boyun/omuz ağrısı gibi çeşitli kas-iskelet ağrısı türleri dahil olmak üzere kronik ağrı bozuklukları, karmaşık kalıtsal özellikler olarak kabul edilmektedir; yani, birlikte çalışan birden fazla gen tarafından etkilenirler.[2] GWAS, farklı ağrı fenotipleri arasında ortak bir genetik mimariyi ortaya koyarak, bu durumlar için yatkınlık genlerinin belirlenmesinde etkili olmuştur. Örneğin, intervertebral disk bozukluğu (IDD) ve dorsalji ile ilişkili CHST3, SLC13A1, SOX5 ve GSDMC gibi genler, kıkırdak ve kemik biyolojisinde rol oynamakta olup, bağ dokusu sağlığı üzerinde omuz eklemlerine kadar uzanabilecek daha geniş genetik etkileri düşündürmektedir.[3] Ayrıca, TGFB yolunda kritik bir gen olan SMAD3 genindeki varyantlar, anevrizma-osteoartrit sendromu ve Loeys-Dietz Sendromu gibi bağ dokusu bozuklukları ile bağlantılı olup, aynı zamanda kalça, diz ve spinal osteoartrit ile de ilişkilidir; bu da kas-iskelet patolojisine sistemik bir genetik yatkınlığı işaret etmektedir.[3]
Komorbiditeler ve Yaşla İlişkili Katkıda Bulunan Faktörler
Omuz ağrısının gelişimi ve kalıcılığı, komorbiditelerden ve yaşla ilişkili dejeneratif süreçlerden önemli ölçüde etkilenebilir. Yaygın bir yaşa bağlı durum olan osteoartrit, intervertebral disk bozukluğu ve dorsalgia dahil olmak üzere çeşitli muskuloskeletal ağrı fenotipleri ile genetik korelasyonlar göstermekte olup, bireyleri omuz eklemi dejenerasyonuna yatkınlaştırabilecek ortak temel genetik yatkınlıkları düşündürmektedir.[3] Bağ dokusu bozuklukları ile ilişkili olan SMAD3 genindeki nadir missense ve işlev kaybı mutasyonlarının varlığı, kolajen ve ekstraselüler matris bütünlüğünü etkileyen sistemik durumların omuz dahil olmak üzere vücudun her yerindeki muskuloskeletal kırılganlığa ve ağrıya nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.[3] Omurgadaki disk dejenerasyonu gibi yaşa bağlı değişiklikler, kronik sırt ağrısı ile de genetik olarak ilişkilidir; bu da benzer dejeneratif yolların yaş ilerledikçe artan omuz ağrısı prevalansına katkıda bulunabileceğini ima etmektedir.[6]
Omuz Ağrısının Biyolojik Arka Planı
Omuz ağrısı, Omuz Sıkışma Sendromu (SIS) gibi durumları kapsayan, çeşitli biyolojik altyapılarla karakterize edilen önemli bir sağlık sorunudur. Günlük yaşamı etkileyen ve önemli toplumsal yükler getiren, karmaşık genetik ve patofizyolojik mekanizmalara sahip yaygın bir kas-iskelet sistemi bozukluğudur.[8] Omuz ağrısının biyolojik temelini anlamak, gelişimine ve kalıcılığına katkıda bulunan anatomik yapıları, hücresel ve moleküler yolları, genetik yatkınlıkları ve sistemik etkileri araştırmayı içerir.
Omuz Ağrısının Anatomik ve Patofizyolojik Temelleri
Omuz ağrısı, özellikle Omuz Sıkışma Sendromu, omuz eklemi içindeki anatomik ve fonksiyonel bozuklukların karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır.[8] Başlıca semptomlar, rotator manşet kaslarında lokalize ağrı, sertlik ve güçsüzlük olup, sıklıkla tendonların veya bursanın iltihabı ve dejenerasyonu eşlik eder.[8] Birincil patofizyolojik mekanizma, sıklıkla farklı omuz eklemi yapıları arasındaki mekanik çatışmaları içerir ve bu durum, hareket sırasında disfonksiyonel glenohumeral ve skapulotorasik kinematiğe bağlıdır.[8] Omuz ağrısının geniş kapsamlı etkisi, bireysel rahatsızlığın ötesine geçerek, küresel sağlık yüklerine ve ekonomik zorlanmaya önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.[9], [10] Epidemiyolojik çalışmalar, boyun ve omuz ağrısının, bu birbirine bağlı bölgelerdeki ağrıyı klinik olarak ayırt etmenin zorluğu ve ağrının aralarında yayılma potansiyeli göz önüne alındığında, sıklıkla tek bir varlık olarak kabul edildiğini vurgulamaktadır.[7], [11] Bu birleşik durum, 2010 yılında küresel olarak genel yük ve engelliliğin başlıca nedenleri arasında sıralanmıştır.[9], [10] Ayrıca, kol, boyun ve omuzdaki travmatik olmayan şikayetler için iyileşme oranları düşük olabilir; bireylerin önemli bir kısmı birkaç ay sonra tam iyileşme sağlayamamaktadır.[5], [12]
İnflamasyon ve Doku Yeniden Yapılanmasının Hücresel ve Moleküler Yolları
Hücresel ve moleküler düzeylerde, omuz ağrısı doku dejenerasyonu ve inflamasyona yol açan karmaşık süreçleri içerir. Kromozom 9 üzerinde yer alan ANXA1 (Annexin A1) geni, Omuz Sıkışma Sendromu için önemli bir risk lokusu olarak tanımlanmıştır.[8] ANXA1, kemik iliğindeki makrofajlar tarafından nötrofil temizliğinin düzenlenmesi ve mezenkimal kök hücrelerin proliferasyonu ile osteojenik farklılaşmasını etkileme dahil olmak üzere birçok kritik hücresel fonksiyonda rol oynar.[13], [14] Bu roller, ANXA1'in vücudun inflamatuar yanıtına ve omuz eklemi sağlığını korumak için hayati öneme sahip olan doku onarım mekanizmalarına katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
Diğer moleküler yollardaki bozukluklar da omuz patolojisine katkıda bulunur. Kondrosit apoptozu, yani kıkırdak hücrelerinin programlanmış hücre ölümü, apoptoz yolu ekspresyonunu düzenleyen ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler) tarafından etkilenir.[15] Mitokondriyal oksidatif fosforilasyon gibi metabolik süreçler, nitrik oksidin kondrosit matris sentezi ve mineralizasyonu üzerindeki etkilerinin temel düzenleyicileridir ve kıkırdak bütünlüğündeki önemlerini vurgular.[16] Ayrıca, SIS için yapılan gen seti zenginleştirme analizleri, KEGG_CALCIUM_SIGNALING_PATHWAY'in dahil olduğunu ortaya koymuş, bu durumun altında yatan hücresel mekanizmalarda kalsiyum iyonu regülasyonunun kritik rolüne işaret etmiştir.[8] Hipoksi veya oksijen yoksunluğu da osteokondropatinin patogenezinde rol oynamış, kemik ve kıkırdak sağlığını etkilemiştir.[15]
Genetik Etkiler ve Düzenleyici Mekanizmalar
Genetik faktörler, bir bireyin omuz ağrısına yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. İkiz çalışmaları, boyun ağrısı için kalıtsal bir bileşen olduğunu göstermiştir; bu genetik etkinin yaşla birlikte azalabileceği belirtilse de, ergenler gibi daha genç bireylerde ağrı yükümlülüğündeki varyansın önemli bir kısmını açıklayabilmektedir.[17], [18], [19] Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), FOXP2 genindeki rs2049604 ve LINC01572 genindeki rs62053992 gibi varyantlar dahil olmak üzere, boyun veya omuz ağrısıyla ilişkili spesifik genetik lokusları tanımlayarak anlayışımızı geliştirmiştir.[7] Gen tabanlı ilişkilendirme analizlerinde, FOXP2 boyun veya omuz ağrısı ile ilişkili oldukça önemli bir gen olarak ortaya çıkmıştır.[7] Omuz Sıkışma Sendromu için, GWAS, ANXA1 geninin yakınında bulunan rs750968 ve rs754832 gibi dikkate değer birkaç risk lokusu belirlemiştir.[8] ANXA1 içindeki varyasyonlar, eklem sağlığını korumak için hayati öneme sahip olan inflamatuar ve doku yeniden şekillenme süreçlerini değiştirerek bir bireyin SIS'e yatkınlığını etkileyebilir. Genel olarak, boyun ve omuzu etkileyen durumlar da dahil olmak üzere kronik kas-iskelet ağrısı için SNP tabanlı kalıtsallık tahminleri, tahmin yöntemine bağlı olarak %2 ila %16 arasında değişmekte olup, bu karmaşık ağrı durumlarına içsel genetik katkıyı vurgulamaktadır.[2]
Ağrı Algısının Sistemik ve Nörolojik Yönleri
Omuz ağrısı deneyimi, lokalize doku hasarının ötesine geçen karmaşık sistemik ve nörolojik süreçleri içerir. Ağrı algısı, merkezi sinir sistemi içinde, iyonotropik ve metabotropik reseptörlerin, protein kinaz A (PKA), protein kinaz C (PKC) ve Src gibi anahtar protein kinazlarla birlikte nöral duyarlılaşmaya katkıda bulunduğu karmaşık sinyal kaskatları tarafından modüle edilir.[20] Bu moleküler bileşenler, ERK dahil olmak üzere aşağı akış yollarını aktive etmek ve dorsal boynuz nöronlarında cAMP yanıt elemanı bağlayıcı proteini fosforile etmek için kritiktir; bu da nihayetinde artan ağrı hassasiyeti durumu olan merkezi duyarlılaşmaya yol açar.[20] Dahası, SIS için yapılan gen seti zenginleştirme analizleri, KEGG_NEUROACTIVE_LIGAND_RECEPTOR_INTERACTION yolunun dahil olduğunu vurgulayarak, omuz ağrısının patofizyolojisinde nörotransmisyon ve reseptör bağlanmasının öneminin altını çizmiştir.[8] Genellikle tek bir klinik varlık olarak kabul edilen boyun ve omuz ağrısının örtüşen doğası, yaralanma veya inflamasyona karşı ortak nörolojik yolları ve sistemik yanıtları düşündürmektedir.[7], [11] Omuz ağrısının gelişimi ve kalıcılığı, biyolojik kırılganlıkları yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi ve mesleki stres faktörleri gibi etkenlerle bütünleştiren biyopsikososyal bir modelden de etkilenir; bu da ağrı sonuçları üzerinde geniş bir sistemik ve çevresel etki olduğunu göstermektedir.[7], [21]
Enflamasyon ve İmmün Modülasyon
Enflamatuar süreçler, özellikle tendonların veya bursanın dejenerasyonu ve enflamasyonunun gözlemlendiği Omuz Sıkışma Sendromu (SIS) gibi durumlarda, omuz ağrısının patogenezinde merkezi bir role sahiptir.[8] Bu bağlamda önemli bir medyatör, fosfolipaz A2'yi inhibe eden ve önemli anti-enflamatuar aktiviteye sahip membrana lokalize bir protein olan _ANXA1_ (Annexin A1)'dir.[8] _ANXA1_'in düzensizliği, kontrolsüz enflamasyona yol açarak doku hasarına ve ağrı sinyalleşmesine katkıda bulunabilir. Ayrıca, çalışmalar, enflamatuar yanıtları ve doku onarımını düzenleyen kritik immün hücreler olan makrofajlardaki sinyal yollarının dahil olduğunu göstermekte, bu da immün sistem ile lokalize doku patolojisi arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.[22]
Hücresel Stres Yanıtları ve Metabolik Homeostaz
Hipoksi ile aktive olanlar gibi hücresel stres yolları, omuz ağrısına katkıda bulunabilen kas-iskelet sistemi rahatsızlıklarının gelişiminde rol oynamaktadır. Omuz sıkışma sendromunda önemli olarak tanımlanan "MANALO_HYPOXIA_UP" yolu[8], yetersiz oksijen tedarikinin, özellikle kan akışının bozulduğu bölgelerde, hücresel disfonksiyona ve doku hasarına nasıl yol açabileceğini vurgulamaktadır. Bu metabolik stres, enerji metabolizmasını ve hücresel biyosentezi değiştirebilir, hücreleri katabolik durumlara yöneltebilir ve potansiyel olarak doku dejenerasyonuna katkıda bulunabilir. Ek olarak, "RESPONSE_TO_OXIDIZED_PHOSPHOLIPIDS" ile ilişkili yollar da önemli olarak tanımlanmıştır.[8] Bu yollar, etkilenen omuzun hücresel ortamında oksidatif stres ve lipit metabolizması disregülasyonu için bir rol önermektedir.
Nöral Sinyalleşme ve Ağrı İşleme
Omuzda ağrının iletimi ve algılanması, karmaşık nöral sinyalleşme yollarını içerir. "KEGG_CALCIUM_SIGNALING_PATHWAY" ve "KEGG_NEUROACTIVE_LIGAND_RECEPTOR_INTERACTION" yolları, omuz sıkışma sendromu ile anlamlı derecede ilişkilidir[8], reseptör aktivasyonu ve ardından gelen hücre içi sinyal kaskatlarının ağrı modülasyonundaki önemini göstermektedir. Örneğin, protein kinaz C (PKC), santral sensitizasyonda kritik bir rol oynar ve dorsal boynuz nöronlarında C-fiber kaynaklı ERK aktivasyonu ile cAMP yanıt elementi bağlayıcı protein fosforilasyonuna aracılık ederek artmış ağrı algısına katkıda bulunur[23]. Bu durum, nöronlar içindeki moleküler etkileşimlerin, ağrı sinyallerini işleyen ve yükselten daha geniş nörolojik ağa nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Doku Bütünlüğü ve Onarım Dinamikleri
Tendonlar ve kıkırdak dahil olmak üzere omuz dokularının bütünlüğü, hücre sağkalımı ve onarımını içeren hassas düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla sağlanır. Tendon veya bursanın dejenerasyonu, omuz ağrısının bilinen bir özelliğidir[8], doku bakımı veya onarım süreçlerinde bir başarısızlığa işaret etmektedir. Programlanmış hücre ölümünü düzenleyen apoptoz yolu kritiktir, zira düzensizliği osteokondropatide kondrosit apoptozu gibi durumlara katkıda bulunabilir.[24] Ek olarak, "IZADPANAH_STEM_CELL_ADIPOSE_VS_BONE_DN" yolu[8], doku rejenerasyonu ve onarımı için hayati öneme sahip olan kök hücre farklılaşması ve işlevindeki değişikliklerin, omuz rahatsızlıklarının kronikleşmesinde veya ilerlemesinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
Genetik Düzenleme ve Yol Bozunumu
Genetik faktörler, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla belirli gen lokusları ve yollarının tanımlanmasıyla omuz ağrısına yatkınlığı önemli ölçüde etkiler. ANXA1 genine yakın varyantlar, rs754832 ve rs750968 gibi, omuz sıkışma sendromu ile ilişkilidir[8], inflamatuar kontrolü etkileyebilecek genetik bir yatkınlığı işaret etmektedir. FOXP2 ve LINC01572 genlerindeki gibi diğer genetik lokuslar, boyun veya omuz ağrısı ile de ilişkilendirilmiştir.[7] Bu genetik varyasyonlar, potansiyel olarak ekspresyon Kantitatif Karakter Lokusları (eQTL'ler) tarafından aracılık edilerek değişmiş gen ekspresyonunun protein fonksiyonunu ve aşağı akım sinyalleşmesini etkilediği yol bozunumuna yol açabilir, nihayetinde omuz ağrısının gelişimine ve kalıcılığına katkıda bulunur.[24]
Küresel Yük ve Epidemiyolojik Kalıplar
Boyun veya omuz ağrısı, önemli küresel etkiye sahip ciddi bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Epidemiyolojik çalışmalar, boyun ağrısı için %5-8 ve omuz ağrısı için ayrı ayrı %13 prevalans bildirmektedir.[7] Bu bölgelerdeki ağrıyı ayırt etmedeki zorluk göz önüne alındığında yaygın olan kombine bir durum olarak ele alındığında, toplumsal yük oldukça fazladır.[7] Küresel Hastalık Yükü Çalışması 2010, boyun veya omuz ağrısını, genel yük açısından 291 durum arasında 21. ve genel engellilik açısından 4. sırada sınıflandırmıştır.[9] Küresel Hastalık Yükü Çalışması 2016'dan elde edilen güncel bulgular, boyun ağrısını yüksek gelirli ve üst-orta gelirli ülkelerde engellilikle geçirilen yılların (YLD) ilk beş nedeni olarak tanımlayarak bu durumu daha da vurgulamaktadır.[7] Bu tutarlı sıralama, boyun veya omuz ağrısının kalıcı ve yaygın doğasını vurgulamakta, günlük aktiviteleri etkilemekte ve farklı popülasyonlarda önemli engelliliğe yol açmaktadır.[21]
Demografik ve Sosyoekonomik Korelasyonlar
Popülasyon çalışmaları, boyun veya omuz ağrısıyla tutarlı bir şekilde ilişkili çeşitli demografik ve sosyoekonomik faktörleri ortaya koymaktadır. İleri yaş ve yüksek vücut kitle indeksi (BMI), sıkça tanımlanan risk faktörleridir.[7] Bazı araştırmalar kadınların boyun veya omuz ağrısına daha yatkın olduğunu öne sürerken, geniş çaplı bir popülasyon çalışması olan UK Biobank kohortu, erkeklerde boyun veya omuz ağrısı bildirme olasılığının daha yüksek olduğunu gözlemlemiştir.[7] Bu bulgu, erkeklerin daha sık yorucu mesleklerde çalışmasıyla potansiyel olarak bağlantılı olabilir.[7] Ayrıca, ilk çocukta daha genç yaş, daha düşük üniversite tamamlama oranları ve daha az eğitim yılı gibi sosyoekonomik göstergeler, boyun veya omuz ağrısı bildirme olasılığı ile ters orantılıdır; bu da yaşam tarzı, yoksunluk düzeyleri ve mesleki faktörlerin etkisine işaret etmektedir.[7] Diğer ilişkili faktörler arasında önceki yaralanma ve diabetes mellitus gibi komorbiditeler yer almaktadır; bu durum ağrının biyopsikososyal modeliyle uyumludur.[7] Çalışan popülasyonlarda yapılan araştırmalar, işyerindeki mekanik ve psikososyal maruziyetlerin boyun ve omuz ağrısı insidansını etkileyebileceğini de öne sürmektedir.[25]
Büyük Ölçekli Kohort Çalışmaları ve Metodolojik Yaklaşımlar
Büyük ölçekli kohort çalışmaları, özellikle biyobanka girişimleri, boyun veya omuz ağrısı anlayışının geliştirilmesinde etkili olmuştur. UK Biobank, boyun veya omuz ağrısı analizleri için 200.000'den fazla katılımcıyı içeren bir keşif kohortu olup, vakaları önceki ay boyun veya omuzda aktiviteyi kısıtlayıcı ağrı bildiren bireyler olarak tanımlarken, kontroller ağrı bildirmeyen bireylerdir.[7] Bu geniş fenotipleme, büyük örneklem boyutlarına izin verse de, ağrı şiddeti, sıklığı veya tam yeri ile ilgili belirli detayların genellikle belgelenmediği anlamına gelir.[7] Bulguların doğrulanması için replikasyon çabaları çok önemlidir; Generation Scotland: Scottish Family Health Study (GS:SFHS) ve TwinsUK gibi kohortları kullanan çalışmalar, üç aylık bir dönemde biraz farklı kendi bildirimli ağrı tanımları kullanmaktadır.[7] Bu çalışmalar, kohortlar arasında değişen vaka ve kontrol tanımlarının genellenebilirlik üzerindeki etkisi de dahil olmak üzere metodolojik hususların altını çizmektedir.[7] Örneğin, UK Biobank'ın bazı durumlar için hastane kodlu tanılara dayanması yalnızca daha şiddetli vakaları yakalayabilirken, birinci basamak sağlık kayıtları aşırı hassas olabilir.[26] Ek olarak, UK Biobank ve diğer büyük kohortlardan yapılan analizler sıklıkla Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmakta, bu da bulguların diğer etnik gruplarda tekrarlanıp tekrarlanmadığını belirlemek için daha fazla araştırmayı gerektirmektedir.[26] UK Biobank'ın kendisi, işe alım sırasında temel olarak 40 ila 69 yaş arası katılımcıları içerir; bu durum, donuk omuz gibi koşullar için yaygın bir insidans aralığını kapsasa da, omuz ağrısı prevalansının tüm yaş spektrumunu tam olarak temsil etmeyebilir.[26] Bu sınırlamalara rağmen, bu biyobankalardaki verilerin ölçeği ve derinliği, çeşitli kronik kas-iskelet ağrısı durumları arasındaki ortak genetik faktörlerin belirlenmesi gibi ayrıntılı epidemiyolojik analizleri ve genetik korelasyon çalışmalarını kolaylaştırmaktadır.[2]
Omuz Ağrısı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak omuz ağrısının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Arkadaşım da ağır kaldırırken ben neden omuz ağrısı yaşıyorum?
Omuz ağrısına yatkınlığınız, benzer aktivitelerde bile genetiğinizden etkilenebilir. Araştırmalar, rotator manşet hastalığı ve sıkışma gibi durumlarda kalıtsal faktörlerin rol oynadığını göstermektedir. Belirli genetik varyantlar, tendonlarınızın ve kıkırdağınızın gücünü ve onarımını etkileyerek, bazı bireyleri diğerlerinden daha fazla yaralanmaya ve ağrıya yatkın hale getirebilir.
2. Çocuklarım omuz ağrısına yatkınlığımı miras alacak mı?
Evet, çocuklarınızın omuz ağrısına karşı bir yatkınlığı miras alma ihtimali bulunmaktadır. Omuz bölgesini etkileyenler de dahil olmak üzere kronik kas-iskelet ağrısı durumları, kompleks kalıtsal özellikler olarak kabul edilir. Bu bir garanti olmasa da, belirli genetik faktörler, ilerleyen yaşlarda benzer sorunlar geliştirme duyarlılıklarını artırabilir.
3. Omuz ağrım sadece yaşlandığım için mi ortaya çıkıyor?
Yaşa bağlı dejenerasyon güçlü bir faktör olsa da, genetiğiniz de omuz yapılarınızın yıpranma ve aşınmaya ne kadar yatkın olduğunda rol oynar. Kıkırdak ve kemik biyolojisiyle ilgili genler, omuz dokularınızın zamanla kendilerini nasıl koruduğunu etkileyerek, yaşlandıkça rotator manşet hastalığı gibi durumlar için kişisel riskinizi de belirleyebilir.
4. Omuz sakatlığım neden diğer insanlarınkinden daha yavaş iyileşiyor?
Genetik faktörler, vücudunuzun iyileşme süreçlerini ve inflamatuar yanıtlarını etkileyebilir. Bazı genetik varyantlar, örneğin FOXP2 veya LINC01572 gibi genlerde, dokularınızın ne kadar hızlı onarıldığını veya vücudunuzun bir sakatlık sonrası inflamasyonu ne kadar etkili bir şekilde yönettiğini etkileyebilir, bu da potansiyel olarak diğerlerine kıyasla daha yavaş bir iyileşmeye yol açabilir.
5. Egzersiz kalıtsal omuz problemlerimi önleyebilir mi?
Egzersiz ve yaşam tarzı çok önemlidir, ancak genetik, temel yatkınlığınızı etkileyebilir. Aktif kalmak omzunuzu güçlendirebilir ve riski azaltabilirken, güçlü bir genetik yatkınlığınız varsa, en iyi çabalarınıza rağmen sorunlara karşı yine de daha yatkın olabilirsiniz. Bu, kişisel risk faktörlerinizi yönetmekle ilgilidir.
6. Özel bir test omuz ağrımın gerçek nedenini söyleyebilir mi?
Genetik bilgiler gelişmekte olup, gelecekte kişiselleştirilmiş tanı araçları bir amaçtır. Henüz rutin olmasa da, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları gibi araştırmalar, omuz ağrısı rahatsızlıklarıyla ilişkili spesifik genetik varyantları tanımlamaktadır. Gelecekte, bu tür testler riskinizi tahmin etmenize veya sadece semptomların ötesine geçerek daha hedefe yönelik tedavilere rehberlik etmenize yardımcı olabilir.
7. Ailemin etnik kökeni omuz ağrısı riskimi değiştirir mi?
Evet, etnik köken omuz ağrısı gibi durumlar için genetik risk profillerini etkileyebilir. Mevcut genetik çalışmaların çoğu Avrupa kökenli bireylere dayanmaktadır; bu da genetik mimarilerin ve allel frekanslarının diğer etnik gruplarda önemli ölçüde farklılık gösterebileceği anlamına gelir. Bu durum, daha geniş uygulanabilirlik için çeşitli araştırmaların önemini vurgulamaktadır.
8. Kronik omuz ağrım, yaşadığım diğer vücut ağrılarıyla ilişkili mi?
Muhtemelen. Araştırmalar, omuz ağrısını da içeren kronik kas-iskelet ağrısı durumlarının ortak genetik faktörleri paylaşabileceğini öne sürmektedir. Bu demektir ki, omuzunuzda kronik ağrıya genetik bir yatkınlığınız varsa, bu paylaşılan genetik etkiler nedeniyle vücudunuzun diğer bölgelerinde de ağrıya karşı artan bir duyarlılığınız olabilir.
9. Omuz ağrım neden arkadaşımın hafif tendinitinden farklı olarak bu kadar şiddetli?
Yaşadığınız omuz ağrısının şiddeti ve spesifik türü, benzersiz genetik yapınızdan etkilenebilir. "Omuz sıkışması ve rotator manşet hastalığı" bir dizi durumu kapsar ve bireysel genetik varyantlarınız, diğerlerine kıyasla farklı ağrı seviyelerine veya belirgin hastalık alt tiplerine yol açarak temel patolojiyi etkileyebilir.
10. İşimin tekrarlayan hareketleri genlerim nedeniyle beni daha fazla mı etkiliyor?
Evet, tekrarlayan hareketler gibi çevresel faktörler genetik yatkınlığınızla etkileşime girer. Eğer tendonlarınızı veya kıkırdağınızı daha savunmasız hale getiren genetik varyantlar taşıyorsanız, mesleki tehlikeler veya tekrarlayan zorlanma, farklı bir genetik profile sahip birine kıyasla omuz ağrısı geliştirme kişisel riskinizi artırarak sizin üzerinizde daha büyük bir etkiye sahip olabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Kim, S.K., et al. "A genome-wide association study for shoulder impingement and rotator cuff disease." J Shoulder Elbow Surg, vol. 30, no. 9, Sep. 2021, pp. 2134-2145.
[2] Tsepilov, Y. A., Aulchenko, Y. S., & Zhernakova, A. (2020). Analysis of genetically independent phenotypes identifies shared genetic factors associated with chronic musculoskeletal pain conditions. Communications Biology, 3(1), 1-10.
[3] Bjornsdottir, G., et al. "Rare SLC13A1 variants associate with intervertebral disc disorder highlighting role of sulfate in disc pathology." Nat Commun, vol. 13, no. 1, 2 Feb. 2022, p. 660.
[4] Freidin, M.B., et al. "Insight into the genetic architecture of back pain and its risk factors from a study of 509,000 individuals." Pain, vol. 160, no. 4, Apr. 2019, pp. 891-900.
[5] Feleus, A. et al. "Prognostic indicators for non-recovery of non-traumatic complaints at arm, neck and shoulder in general practice–6 months follow-up." Rheumatology (Oxford), vol. 46, 2007, pp. 1616–1622.
[6] Suri, P., et al. "Genome-wide meta-analysis of 158,000 individuals of European ancestry identifies three loci associated with chronic back pain." PLoS Genet, vol. 14, no. 9, 27 Sep. 2018, p. e1007721.
[7] Meng W, et al. "A genome-wide association study finds genetic variants associated with neck or shoulder pain in UK Biobank." Hum Mol Genet, 2020.
[8] Cheng B, et al. "Genome-Wide Association Analysis Identified ANXA1 Associated with Shoulder Impingement Syndrome in UK Biobank Samples." G3 (Bethesda), 2020.
[9] Hoy, D., March, L., Woolf, A., Blyth, F., Brooks, P., Smith, E., ... & Murray, C. (2014). The global burden of neck pain: estimates from the global burden of disease 2010 study. Annals of the Rheumatic Diseases, 73(7), 1309-1315.
[10] March, L., Smith, E. U., Hoy, D. G., Cross, M. J., Sanchez-Riera, L., Blyth, F., ... & Woolf, A. D. (2014). Burden of disability due to musculoskeletal (MSK) disorders. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 28(3), 353-366.
[11] Pasanen, K., Kokko, S., Alanko, L., Heinonen, O. J., Korpelainen, R., Savonen, K., ... & Kannas, L. (2016). Low back and neck and shoulder pain in members and non-members of adolescents’ sports clubs: the Finnish Health promoting sports Club (FHPSC) study. BMC Musculoskeletal Disorders, 17(1), 263.
[12] Vos, C. J., Verhagen, A. P., Passchier, J., and Koes, B. W. "Clinical course and prognostic factors in acute neck pain: an inception cohort study in general practice." Pain Med., vol. 9, 2008.
[13] Dalli, J., C. P. Jones, D. M. Cavalcanti, S. H. Farsky, M. Perretti, S. M. Rankin. "Annexin A1 regulates neutrophil clearance by macrophages in the mouse bone marrow." FASEB J., vol. 26, 2012, pp. 387-396.
[14] Liang, B. W., X. Y. Pan, J. M. Zhao, and G. Q. Yin. "Effects of silencing annexin A1 gene on proliferation and osteogenic differentiation of rabbit bone marrow mesenchymal stem cells." Chinese Journal of Tissue Engineering Research, vol. 16, 2012, pp. 3421.
[15] Zhang, F., et al. "Genome-wide gene expression analysis suggests an important role of hypoxia in the pathogenesis of endemic osteochondropathy Kashin-Beck disease." PLoS One, vol. 6, no. 8, 2011, p. e22983.
[16] Johnson, K., A. Jung, A. Murphy, A. Andreyev, J. Dykens et al. "Mitochondrial oxidative phosphorylation is a downstream regulator of nitric oxide effects on chondrocyte matrix synthesis and mineralization." Arthritis Rheum., vol. 43, no. 7, 2000, pp. 1560-1570.
[17] Fejer, R., Hartvigsen, J., and Kyvik, K. O. "Heritability of neck pain: a population-based study of 33,794 Danish twins." Rheumatology (Oxford), vol. 45, 2006, pp. 589–594.
[18] MacGregor, A. J., Andrew, T., Sambrook, P. N., & Spector, T. D. (2004). Structural, psychological, and genetic influences on low back and neck pain: a study of adult female twins. Arthritis & Rheumatism, 51(2), 160-167.
[19] Hartvigsen, J., Petersen, H. C., Pedersen, H. C., Frederiksen, H., and Christensen, K. "Small effect of genetic factors on neck pain in old age: a study of 2,108 Danish twins 70 years of age and older." Spine (Phila Pa 1976), vol. 30, 2005, pp. 206–208.
[20] Kawasaki, Y., Kohno, T., Zhuang, ZY., Brenner, GJ., Wang, H., Van Der Meer, C. et al. "Ionotropic and metabotropic receptors, protein kinase A, protein kinase C, and Src contribute to C-fiber-induced ERK activation and cAMP response element-binding protein phosphorylation in dorsal horn neurons, leading to central sensitization." J Neurosci, vol. 24, 2004, pp. 8310–8321.
[21] Wright, A. R., Shi, X. A., Busby-Whitehead, J., Jordan, J. M., & Nelson, A. E. (2009). The prevalence of neck and shoulder symptoms and associations with comorbidities and disability: the Johnston County osteoarthritis project. Myopain, 23(3-4), 163-176.
[22] Zhou, Q., and S. Amar. "Identification of signaling pathways in macrophage exposed to Porphyromonas gingivalis or to its purified cell wall components." Journal of Immunology, vol. 179, no. 11, 2007, pp. 7777–7790.
[23] Warner, S.C., et al. "Genome-wide association scan of neuropathic pain symptoms post total joint replacement highlights a variant in the protein-kinase C gene." European Journal of Human Genetics, vol. 25, no. 3, 2017, pp. 334–340.
[24] Zhang, F., et al. "Trans-omics pathway analysis suggests that eQTLs contribute to chondrocyte apoptosis of Kashin-Beck disease through regulating apoptosis pathway expression." Gene, vol. 553, no. 1, 2014, pp. 166–169.
[25] Ostergren, P. O., Hanson, B. S., Balogh, I., Ektor-Andersen, J., Isacsson, A., Orbaek, P., ... & Malmö Shoulder Neck Study Group. (2005). Incidence of shoulder and neck pain in a working population: effect modification between mechanical and psychosocial exposures at work? Results from a one year follow up of the Malmö shoulder and neck study cohort. Journal of Epidemiology & Community Health, 59(9), 721-728.
[26] Green, H. D., Green, J. R., Davies, A. H., & Deloukas, P. (2021). A genome-wide association study identifies 5 loci associated with frozen shoulder and implicates diabetes as a causal risk factor. PLoS Genetics, 17(6), e1009586.