Serum Bakırı

Giriş

Bakır, insan sağlığında hayati bir rol oynayan çok sayıda biyolojik süreç için kritik öneme sahip temel bir eser elementtir. Esas olarak diyet yoluyla alınır ve vücuttaki seviyeleri homeostazı korumak için sıkı bir şekilde düzenlenir. Bir bireyin bakır durumundaki farklılıklar, diyet alımı, çevresel maruziyet ve emilim, metabolik dönüşüm veya depolamayı etkileyen genetik yatkınlıkların bir kombinasyonundan kaynaklanabilir.^[1] Bu farklılıkları anlamak çok önemlidir, çünkü hem eksiklik hem de toksisite önemli sağlık sorunlarına yol açabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere araştırmalar, bu temel elementin kullanılabilirliğinin kalıtsal bileşenini vurgulayarak, kan bakır seviyelerindeki bireysel farklılıkların altında yatan genetik yapıyı aydınlatmaya başlamıştır.^[1]

Biyolojik Temel

Bakır, enerji üretimi, antioksidan savunma ve nörotransmitter sentezinde yer alan birçok enzim için bir kofaktör görevi görür. Fizyolojik fonksiyonları, öncelikle safra yoluyla emilimini, dokular ve hücre altı kompartmanlar içindeki dağılımını ve atılımını yöneten karmaşık düzenleyici mekanizmalara dayanır.^[1] Özel şaperon proteinleri, bakırın belirli enzimlere ve taşıyıcılara dahil edilmesini kolaylaştırır.^[1] ATP7A ve ATP7B gibi temel bakır taşıyıcıları, uygun bakır dengesinin korunması için gereklidir; bu genlerdeki kusurlar sırasıyla Menkes hastalığı (bakır eksikliği) ve Wilson hastalığı (bakır yüklenmesi) gibi ciddi hastalıklara yol açabilir.^[1] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, eritrosit bakır konsantrasyonları ile ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamıştır. Örneğin, kromozom 1 üzerinde iki önemli lokus tanımlanmıştır.^[1] Bir bölge, CCDC27, LOC388588 ve LRRC47 gibi genleri içerir ve bunlarla ilişkili bağlantı dengesizliği KIAA0562 ve DFFB’ye kadar uzanır.^[1] Kromozom 1 üzerindeki ikinci lokus, SELENBP1’i kapsar ve bağlantı dengesizliği nedeniyle ilişkiler potansiyel olarak PSMB4 ve POGZ’ye kadar uzanır.^[1] Bu genetik bulgular toplu olarak bakır seviyelerindeki gözlemlenen fenotipik varyansın yaklaşık %5’ini oluşturmaktadır.^[1]

Klinik Önemi

Optimal bakır seviyelerini korumak sağlık için hayati öneme sahiptir. Bakır eksikliği, fetal malformasyon ve bozulmuş nöronal gelişim dahil olmak üzere çeşitli sağlık sorunlarına neden olabilir.^[1] Bakır durumundaki dengesizlikler, mitokondriyal disfonksiyonun katkıda bulunan bir faktör olduğu nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilmiştir.^[2] Araştırmalar ayrıca, Alzheimer hastalığında AbetaPP (amiloid beta öncül protein) ile modüle edilen bakır homeostazının rol oynadığını da göstermektedir.^[3] Ek olarak, bakır eksikliği miyelopati gibi bazı nörolojik durumlarla ilişkilendirilmiştir ve bu durumlar bazen bakır takviyesi ile hafifletilebilir.^[4] Metabolizmasındaki genetik varyasyonlardan etkilenen subklinik bakır eksikliği de olumsuz sağlık sonuçlarına katkıda bulunabilir.^[1]

Sosyal Önemi

Bakır seviyelerini etkileyen genetik faktörleri belirleme yeteneği, önemli sosyal ve halk sağlığı önemine sahiptir. Bir bireyin genetik yatkınlığını anlamak, bakır eksikliği veya toksisitesi için daha yüksek risk taşıyan alt grupları belirlemeyi mümkün kılar.^[1] Bu bilgi, kişiselleştirilmiş sağlık stratejilerine bilgi sağlayabilir, özellikle terapötik pencerenin dar olduğu durumlarda, bakır takviyesinin veya diğer müdahalelerin hedeflenmiş kullanımına rehberlik edebilir.^[1] Bu tür içgörüler, çeşitli tedavilerin bireysel risklerinin ve faydalarının daha kesin bir şekilde değerlendirilmesini sağlar.^[1] Devam eden araştırmaların, özellikle daha büyük kohort çalışmaları ve meta-analizler yoluyla, ek genetik lokusları ortaya çıkarması ve insanlarda temel element alımı, dağılımı ve atılımını yöneten karmaşık biyolojik süreçler hakkındaki anlayışımızı derinleştirmesi beklenmektedir.^[1]

Bakırın Özgüllüğü ve Doku Temsiliyeti

Çalışmalar, kan bakırını öncelikle serum veya tam kandan ziyade eritrositlerde analiz etmiştir.^[1] Bu ayrım kritiktir, çünkü bakır konsantrasyonlarını etkileyen faktörler farklı kan kompartımanları ve diğer dokular arasında önemli ölçüde değişebilir; bu da eritrosit bakırıyla ilgili bulguların doğrudan serum bakır seviyelerine yansımayabileceği veya diğer organlardaki bakır durumunu yansıtmayabileceği anlamına gelir.^[1]Bu nedenle, bu eritrosite özgü ölçümlerden çıkarılan sonuçlar, genellikle bakır durumunun klinik bir göstergesi olarak kullanılan serum bakırı değerlendirirken sınırlı uygulanabilirliğe sahip olabilir.

Ayrıca, element analizlerinde tür belirleme verileri bulunmamaktaydı, bu da inorganik, organik ve çeşitli proteine bağlı bakır formları arasında ayrım yapılmasını engellemektedir.^[1] Bu sınırlama önemlidir, çünkü bakırın biyolojik aktivitesi ve fizyolojik fonksiyonları, kimyasal formuna ve seruloplazmin gibi bağlanma partnerlerine büyük ölçüde bağlıdır. Bakır türlerinin bu ayrıntılı anlaşılması olmadan, gözlemlenen genetik ilişkilerin fonksiyonel etkilerini tam olarak yorumlamak veya genetik varyantların belirli bakır metabolik yolları üzerindeki etkisini doğru bir şekilde değerlendirmek zordur.

Kohort Tasarımı ve İstatistiksel Güçteki Sınırlamalar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) kullanılan kohortlar, Avustralya’dan ikizler ve aileleri ile İngiltere’den hamile kadınlardan oluşmaktadır.^[1] Bu özel işe alım stratejisi, bulguların hamile olmayan bireyler veya temsil edilenlerin ötesindeki çeşitli soylara sahip gruplar da dahil olmak üzere daha geniş popülasyona genellenebilirliğini sınırlayabilecek potansiyel kohort yanlılığını ortaya koymaktadır. Genetik etkileri belirlemek için değerli olmakla birlikte, bu kohortların benzersiz özellikleri, tanımlanan genetik lokusların diğer demografik gruplarda aynı etki büyüklükleri veya yaygınlıkta ortaya çıkmayabileceği anlamına gelir ve bu da ekstrapolasyonda dikkatli olmayı gerektirir.

GWAS için nispeten büyük örneklem boyutlarına rağmen, çalışmalar poligenik etkilerin, özellikle de fenotipik varyansın daha küçük oranlarını açıklayanların tam olarak yakalanamayabileceğini kabul etmektedir.^[1] Gözlemlenen lokuslar, bakır için fenotipik varyansın yalnızca %5’ini toplu olarak açıklamıştır ve bu da bakır seviyelerine birçok başka genetik veya çevresel faktörün katkıda bulunduğunu göstermektedir. Dahası, diğer elementler için daha önceki bağlantı analizi sonuçları, allelik ilişkilendirme verileri tarafından her zaman desteklenmemiştir, bu da potansiyel replikasyon boşluklarına veya mevcut yöntemlerin çok sayıda küçük etki veya aileye özgü varyant içeren karmaşık genetik yapıları tam olarak çözme yeteneğinin olmadığını göstermektedir.^[1]

Açıklanamayan Varyans ve Kalan Bilgi Boşlukları

Kan bakır seviyelerinin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır ve tanımlanan genom çapında anlamlı lokuslar, fenotipik varyansın yalnızca küçük bir bölümünü açıklamaktadır.^[1]Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, nadir alleller, yapısal varyasyonlar veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimleri dahil olmak üzere çok sayıda başka genetik varyantın bakır homeostazisine katkıda bulunduğunu, ancak mevcut çalışma tasarımı tarafından tespit edilmediğini göstermektedir. Çevresel karıştırıcılar, diyet alımı ve yaşam tarzı faktörleri şüphesiz önemli bir rol oynamaktadır, ancak bunların genetik yatkınlıklarla kesin etkileşimi bu araştırmanın kapsamı içinde büyük ölçüde keşfedilmemiştir.

Çalışmalar, bakır seviyeleriyle ilişkili genetik lokusları başarıyla tanımlamış, ancak altta yatan biyolojik mekanizmaları anlamak için gerekli olan fonksiyonel araştırmalara kadar uzanmamıştır.^[1] Bu tür fonksiyonel çalışmalar olmadan, 1. kromozom üzerindeki CCDC27, LOC388588 ve LRRC47gibi tanımlanan genlerin bakır emilimi, dağılımı, metabolizması veya atılımındaki spesifik rolleri büyük ölçüde varsayımsal kalmaktadır. Ek genetik belirleyicileri ortaya çıkarmak, ilgili karmaşık biyolojik yolları aydınlatmak ve nihayetinde bu genetik ilişkileri sağlık ve hastalık risk değerlendirmesi için uygulanabilir içgörülere dönüştürmek için ideal olarak daha büyük ve daha çeşitli kohortları içeren gelecekteki araştırmalar zorunludur.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, serum bakırı da dahil olmak üzere temel eser element düzeylerindeki bireysel farklılıkların belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, bakır konsantrasyonları ile anlamlı veya düşündürücü ilişkiler gösteren ve bu hayati elementin emilimi, dağılımı veya metabolizması üzerindeki potansiyel etkilerini gösteren çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlanmıştır.

SELENBP1 geninin bir intronunda bulunan rs2769264 varyantı ve çeşitli genleri kapsayan bir kromozomal bölgede bulunan rs1175550 , her ikisi de eritrosit bakır düzeyleri ile anlamlı derecede ilişkilidir. SELENBP1 geni, öncelikle bir tümör baskılayıcı olarak bilinen bir protein olan Selenyum Bağlayıcı Protein 1’i kodlar; ancak rs2769264 ’ün (P = 2,6 × 10^-20) bakır ile güçlü ilişkisi, daha önce karakterize edilmemiş önemli bir bağlantıya işaret etmektedir.^[1] Bu bağlantı, kırmızı kan hücresi öncüllerindeki belirli histon modifikasyonlarının gösterdiği gibi, düzenleyici bir aktiviteyi içerebilir ve potansiyel olarak eritrositler içindeki bakır işlenmesiyle ilgili gen ifadesini etkileyebilir.^[1] rs1175550 varyantı da benzer şekilde bakır konsantrasyonu ile genom çapında anlamlı bir ilişki göstererek, eritrosit bakır düzeylerini etkileyen 1. kromozom üzerindeki bir bölgeyi vurgulamaktadır.^[1] Ek olarak, hücre iletişiminde rol oynayan bir EPH reseptörünü kodlayan EPHA6 geninde bulunan rs1458303 varyantı, hem bakır hem de çinko düzeyleri ile düşündürücü bir ilişki göstererek, eser element homeostazında daha geniş bir role işaret etmektedir.^[1] Diğer varyantlar, ribozom biyogenezi ve RNA metabolizması gibi temel hücresel süreçlerdeki rolleri yoluyla serum bakırını etkileyebilir. rs12582659 varyantı, KRR1 ve RPL10P13 ile ilişkilidir. KRR1 (KRR1 Küçük Alt Birim Prosesom Bileşeni), bakıra bağımlı enzimlerin sentezi de dahil olmak üzere tüm protein sentezi için hayati bir süreç olan ribozom montajı için gereklidir.^[1] Bu nedenle, KRR1’deki varyasyonlar, uygun bakır mevcudiyetine dayanan hücresel metabolik fonksiyonları geniş ölçüde etkileyebilir.^[1] Benzer şekilde, rs12153606 , sırasıyla ribozomal ve retinoblastoma bağlayıcı proteinlerle ilgili psödogénler olan RBBP4P6 ve RPL5P17’nin yakınında bulunur. Psödogénler bazen fonksiyonel karşılıklarının veya diğer genlerin ifadesini düzenleyebilir, böylece dolaylı olarak dengeli eser element konsantrasyonları gerektiren hücresel süreçleri etkileyebilir.^[1] NUFIP1P1 ve RNU7-66P psödogénleri ile ilişkili rs3857536 varyantı da, genel hücresel sağlık ve besin yönetimi için temel olan RNA işlenmesi veya protein trafiği üzerinde potansiyel düzenleyici etkiler olduğunu düşündürmektedir.^[1] Diğer genetik varyasyonlar, membran bütünlüğünü, taşıma mekanizmalarını veya daha geniş gen düzenlemesini etkileyerek serum bakırını etkileyebilir. rs10014072 varyantı, ANK2 ve ANK2-AS1 ile ilişkilidir. ANK2 (Ankyrin 2), özellikle hücresel membran stabilitesini korumada ve iyon kanallarını ve taşıyıcılarını lokalize etmede önemli olan, membran proteinlerini hücre iskeletine bağlayan önemli bir yapısal proteindir.^[1] Bu nedenle, ANK2’deki veya düzenleyici antisens RNA’sı ANK2-AS1’deki değişiklikler, birçok bakır taşıyıcısı integral membran proteinleri olduğundan, bakır alımı ve çıkışından sorumlu hücresel mekanizmayı etkileyebilir.^[1] Uzun kodlayıcı olmayan RNA’lar LINC01927 ve LINC00683 ile ilişkili rs186084489 gibi varyantlar, bakır homeostazı ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere gen ekspresyon programlarını düzenlemede düzenleyici RNA’ların rolünü vurgulamaktadır.^[1] Ek olarak, VAT1L’deki (VAT1 Benzeri, Synaptobrevin İlişkili Protein) rs116919355 , bakır içeren proteinlerin hücre içi hareketi ve salgılanması için kritik süreçler olan membran trafiğini ve vezikül taşınmasını etkileyebilir.^[1] Son olarak, VWA3B’deki (Von Willebrand Faktör A Alanı İçeren 3B) rs6747410 , dolaylı olarak hücresel ortamı ve bakır da dahil olmak üzere besin mevcudiyetini modüle edebilen protein-protein etkileşimlerinde veya hücre adezyonunda bir rol olduğunu düşündürmektedir.^[1]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2769264	SELENBP1	serum copper protein body mass index
rs1458303	EPHA6	serum copper
rs1175550	SMIM1	mean corpuscular hemoglobin concentration reticulocyte count serum copper Red cell distribution width erythrocyte count
rs12582659	KRR1 - RPL10P13	serum copper
rs10014072	ANK2-AS1, ANK2	serum copper
rs12153606	RBBP4P6 - RPL5P17	serum copper
rs186084489	LINC01927, LINC00683	serum copper
rs3857536	NUFIP1P1 - RNU7-66P	serum copper
rs116919355	VAT1L	serum copper
rs6747410	VWA3B	serum copper

Kan Bakırının Tanımı ve Fizyolojik Önemi

Kan bakırı, kandaki temel eser element olan bakırın (Cu) konsantrasyonunu ifade eder ve bir bireyin genel bakır durumunun kritik bir göstergesi olarak hizmet eder. Bakır, enzim aktivitesi, hücresel solunum ve antioksidan savunma gibi çok sayıda fizyolojik fonksiyon için vazgeçilmezdir.^[1] Hassas düzenlenmesi veya homeostazı, bağırsak emilimi, dokular ve hücre altı kompartmanlar içindeki dağılım ve öncelikle safra yoluyla atılım gibi karmaşık süreçleri içerir.^[1] Çevresel faktörler veya genetik yatkınlıklar nedeniyle bu hassas dengedeki bozulmalar, eksiklikten toksisiteye kadar önemli sağlık sonuçlarına yol açabilir ve her ikisi de çeşitli patolojik durumlarla ilişkilidir.^[1]

Metodolojiler ve Analitik Kriterler

Kan bakır konsantrasyonlarının ölçümü, özellikle eser element analizi için yüksek hassasiyet ve doğruluk sunan indüktif olarak eşleşmiş plazma kütle spektrometrisi (ICP-MS) gibi yüksek hassasiyetli analitik tekniklere dayanır.^[1] Tipik olarak operasyonel tanımlar, belirli kan fraksiyonlarını içerir; örneğin, çalışmalar araştırma sorusuna veya klinik bağlama bağlı olarak eritrositlerdeki veya tam kandaki bakırı analiz edebilir.^[1] Numune hazırlama protokolleri çok önemlidir ve genellikle eritrositlerin rodyum gibi iç standartlar içeren çözeltilerde seyreltilmesini veya tam kanın nitrik asit gibi güçlü asitlerle sindirilmesini ve ardından ısıtılmasını içerir.^[1]Ham konsantrasyon verileri, yaklaşık normalliği elde etmek için sıklıkla logaritmik olarak dönüştürülür ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları gibi sonraki istatistiksel analizler için standardize edilmiş kalıntılar elde etmek üzere analitik parti, hemoglobin konsantrasyonu ve kalite kontrol verileri gibi kovaryatlar için ayarlanır.^[1]

Bakır Durumunun ve İlişkili Hastalıkların Sınıflandırılması

Bakır durumu, genel olarak eksiklikten aşırı yüklenmeye kadar uzanan bir spektrumda sınıflandırılır ve her ikisi de farklı klinik sendromlara yol açabilir. Şiddetli bakır eksikliği, genellikle bakır taşıyıcılarındaki büyük defektlerle bağlantılıdır ve Menkes hastalığı (OMIM#309400) gibi durumlarda kendini gösterir; bu hastalık, bozulmuş bakır emilimi ve dağılımı ile karakterizedir ve gelişimsel ve nörolojik defektlere yol açar.^[1] Tersine, bakır aşırı yüklenmesi, dışa akış taşıyıcılarındaki defektlerin dokularda aşırı bakır birikimine neden olduğu Wilson hastalığı (OMIM#277900) ile örneklendirilir.^[1] Bu şiddetli genetik bozuklukların ötesinde, bakır seviyelerindeki subklinik varyasyonlar bile, bakır takviyesi ile iyileşebilen nörodejenerasyon ve spesifik miyelinopatiler dahil olmak üzere sağlık etkileriyle ilişkilidir.^[1] Bu sınıflandırmalar, eksiklik veya toksisiteye yatkın alt grupları belirlemek ve terapötik müdahalelere rehberlik etmek için çok önemlidir.

Genetik Terminoloji ve İlişkili Lokuslar

Kan bakır durumuyla ilgili terminoloji, düzenlenmesini etkileyen temel genetik bileşenleri içerir. Belirli genler, bakır emilimi, dağılımı ve atılımı için hayati öneme sahip proteinleri kodlar; örneğin, bakır taşıyıcıları ATP7A ve ATP7B’nin işlev bozukluğu sırasıyla Menkes ve Wilson hastalıklarının merkezinde yer alır.^[1]Genetik varyasyon, özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), kan bakır konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilediği belirlenmiştir.^[1] Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, eritrosit bakır seviyeleriyle güçlü ilişkiler gösteren ve bakır durumundaki varyasyonlara genetik bir yatkınlığa işaret eden rs1175550 ve rs2769264 gibi öncü SNP’lerle kromozom 1 üzerindeki belirli lokusları saptamıştır.^[1] Bu bulgular, kalıtsal faktörlerin bir bireyin bakır eksikliği veya toksisitesi riskine nasıl katkıda bulunduğunu ve bu temel elementin metabolik dönüşümünü ve depolanmasını nasıl etkilediğini vurgulamaktadır.

Genetik Yatkınlık ve Bakır Homeostazı

Kan bakır seviyeleri, kalıtsal varyasyonu gösteren ikiz çalışmalarıyla kanıtlandığı gibi, kalıtsal genetik varyasyonlardan etkilenir.^[1] Menkes hastalığı (bakır eksikliği) ve Wilson hastalığı (bakır yüklenmesi) gibi Mendelian hastalıklar, sırasıyla bakır taşıyıcıları ATP7A ve ATP7B’deki büyük kusurlardan kaynaklanır ve bu da belirli genlerin bakır homeostazındaki kritik rolünü vurgular.^[1] Bu şiddetli formlar, tek gen kusurlarının bir bireyin bakır durumunu nasıl derinden etkileyebileceğini gösterir.

Mendelian formların ötesinde, bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), kan bakırındaki varyasyon için poligenik riske katkıda bulunan çeşitli lokuslar tanımlamıştır.^[1] Özellikle, kromozom 1 üzerinde iki önemli lokus tanımlandı: yaklaşık 3,6 Mbp’de bir bölge; CCDC27, LOC388588 ve LRRC47 gibi genleri kapsayan ve yaklaşık 149,6 Mbp’de SELENBP1, PSMB4 ve POGZ’yi içeren başka bir bölge.^[1] Bu lokusların bazılarının kesin mekanizmaları hala araştırılmakta olmasına rağmen, bu genetik varyasyonlar toplu olarak kan bakırındaki fenotipik varyansın %5’ini oluşturmaktadır.^[1]

Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri

Bakır dahil olmak üzere temel elementlerin birincil kaynağı beslenmedir.^[1]Sonuç olarak, diyet alımındaki farklılıklar, bir bireyin bakır seviyelerini etkileyen önemli bir çevresel faktörü temsil eder.^[1] Diyetin ötesinde, diğer çevresel maruziyetler de kan bakır konsantrasyonlarını belirlemede rol oynayabilir ve bireyler arasında gözlemlenen değişkenliğe katkıda bulunabilir.^[1] Geçmişte, temel element seviyelerindeki varyasyon genellikle ağırlıklı olarak çevresel bir perspektiften görülmüştür.^[1]

Gen-Çevre Etkileşimi

Beslenme ve çevresel maruziyet önemli olmakla birlikte, genetik varyasyon, bir bireyin bakır durumunu belirlemek için bu dış faktörlerle derinden etkileşime girer. Bakır emilimi, metabolik dönüşümü veya depolanması süreçlerindeki genetik farklılıklar, benzer çevresel maruziyetlere rağmen, bir bireyin bakır eksikliğine veya toksisitesine duyarlılığını önemli ölçüde etkileyebilir.^[1] Bu etkileşim, genetik bir yatkınlığın, çevresel tetikleyicilerin bir bireyin fizyolojik bakır dengesinde nasıl ortaya çıktığını değiştirebileceğini vurgulamaktadır.

Gelişimsel ve Fizyolojik Bağlam

Erken yaşam etkileri ve gelişimsel aşamalar, bakır homeostazisinin sağlanması için kritik öneme sahiptir. Gelişim sırasında deneysel bakır eksikliği, fetal malformasyon ve nöronal gelişimsel defektler dahil olmak üzere ciddi sonuçlarla ilişkilendirilmiştir.^[1] Kromozom 1 lokusunda bulunan ve nörogelişim ve kromatin düzenlemesinde rol oynayan POGZ için bir ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) olarak işlev gören önemli bir SNP’nin tanımlanması, genetik varyasyon, gelişimsel süreçler ve muhtemelen bakır seviyelerini düzenlemede epigenetik mekanizmalar arasında potansiyel bağlantılar olduğunu düşündürmektedir.^[1] Doğrudan gelişimsel etkilerin ötesinde, bakır durumu çeşitli fizyolojik durumlar ve komorbiditelerle bağlantılıdır. İnsan çalışmaları, bakır seviyelerindeki varyasyonları nörodejenerasyonla ilişkilendirmiştir.^[1] Ayrıca, belirli bir miyelinopatinin, bir nörolojik durumun, bakır takviyesi ile iyileştiği gösterilmiştir, bu da bakır dengesizliğinin belirli sağlık sorunlarına katkıda bulunabileceğini veya bunları şiddetlendirebileceğini göstermektedir.^[1]

Bakır Homeostazı ve Transport Mekanizmaları

Bakır, vücuttaki konsantrasyonu hem eksikliği hem de toksisiteyi önlemek için sıkı bir şekilde düzenlenen temel bir eser elementtir. Bakır homeostazı olarak bilinen bu karmaşık denge, bağırsak emilimi, çeşitli dokulara ve hücre altı kompartmanlara dağılımı ve öncelikle safra yoluyla atılımı içeren koordineli süreçleri içerir.^{[1], [5], [6]} Hücresel düzeyde, özel protein mekanizmaları bakırın yolculuğunu kolaylaştırır. Emilimi takiben, bakır iyonları hücreler içinde taşınır ve hücre içi servis hizmetleri gören metalokaperonlar tarafından belirli enzimlere ve proteinlere teslim edilir. Dışa atım taşıyıcıları, aşırı bakırın atılması ve toksik seviyelere ulaşmasını önlemesi için çok önemlidir.^{[1], [7], [8]}

Moleküler Roller ve Anahtar Biyomoleküller

Bakır, çok sayıda enzim için hayati bir kofaktör görevi görerek, çeşitli moleküler ve hücresel yollarda kritik roller oynar. Bunlar arasında enerji üretimi, antioksidan savunma, nörotransmitter sentezi ve bağ dokusu oluşumu yer alır. Bakırın bu enzimlere ve diğer fonksiyonel proteinlere kesin olarak dahil edilmesi, genellikle bakırı doğru biyolojik hedeflerine yönlendiren spesifik şaperon proteinlerini içeren, yüksek oranda düzenlenmiş bir süreçtir. ^{[1], [9]} Temel bakır taşıyıcılarındaki defektler, bu biyomoleküllerin önemini örneklendirir. Örneğin, ATP7A taşıyıcısı bakır dağılımı için esastır ve işlev bozukluğu, Menkes hastalığında görüldüğü gibi ciddi bakır eksikliğine yol açar. Tersine, biliyer bakır atılımından sorumlu olan ATP7B taşıyıcısındaki defektler, Wilson hastalığının karakteristiği olan bakır yüklenmesine neden olur. Bu genetik bozukluklar, sistemik bakır dengesinin korunmasında ve patofizyolojik sonuçların önlenmesinde spesifik proteinlerin kritik rolünü vurgulamaktadır.^[1]

Bakır Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi

Genetik mekanizmalar, kan bakır seviyelerindeki bireysel farklılıkların belirlenmesinde, emilim, metabolik dönüşüm ve depolamayı etkileyerek önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), eritrosit bakır konsantrasyonları ile ilişkili belirli genomik bölgeleri veya lokusları belirleyerek altta yatan genetik düzenlemeye işaret etmektedir. Bu çalışmalar, kalıtsal faktörlerin fizyolojik fonksiyonlar için gerekli elementlerin mevcudiyetine katkıda bulunduğuna dair kanıtlar sunmaktadır.^[1] Bakır için, kromozom 1 üzerinde iki belirgin lokus tanımlanmıştır. Bir lokus, CCDC27, LOC388588 ve LRRC47 gibi genleri içerir, ancak bunların bakır metabolizması ile doğrudan ilişkisi henüz belirlenmemiştir. İkinci, oldukça anlamlı lokus, SELENBP1’i (selenyum bağlama proteini 1) içerir ve en güçlü ilişkili SNP olan rs2769264 , bu genin bir intronu içinde yer almaktadır. SELENBP1’in bakır ile bilinen önceden bir bağlantısı olmamasına rağmen, güçlü istatistiksel ilişkisi, bakır durumu üzerinde potansiyel, ancak tanımlanmamış bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Her iki kromozom 1 lokusu da eritroleukemia hücre dizilerinde H3K27Ac işaretleri gibi düzenleyici elementler sergilemektedir, bu da eritrosit bakır içeriğini etkileyebilecek potansiyel dokuya özgü gen ekspresyon modellerini göstermektedir.^[1]

Bakır Dengesizliğinin Patofizyolojik Sonuçları

Bakır homeostazındaki bozukluklar, birden fazla organ sistemini etkileyen ciddi patofizyolojik süreçlere yol açabilir. Örneğin bakır eksikliği, fetal malformasyon ve bozulmuş nöronal gelişim dahil olmak üzere gelişimsel defektlerle ilişkilidir. Yetişkinlerde, nörodejenerasyon ve bakır takviyesi ile iyileşme gösteren spesifik bir miyelinopati olarak ortaya çıkabilir.^{[2], [3], [4], [9], [10]} Aksine, bakır yüklenmesi de zararlı olabilir, hücresel hasara ve organ fonksiyon bozukluğuna yol açabilir. Bakırın kesin dengesi, hücresel fonksiyonların sürdürülmesi ve oksidatif stresin önlenmesi için çok önemlidir, çünkü bakır redoks reaksiyonlarına katılabilir. Bu nedenle, bakır regülasyonunun genetik ve moleküler temellerini anlamak, dengesizliğinden kaynaklanan durumları ele almak ve hedefe yönelik tedavi stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir.^{[1], [9]}

Bakır Emilimi, Dağılımı ve Atılımının Düzenlenmesi

Vücutta optimal bakır seviyelerinin korunması, çeşitli metabolik yollar ve düzenleyici mekanizmalar içeren sıkı bir şekilde düzenlenmiş bir süreçtir. Bağırsak emilimi, sonraki doku ve hücre içi dağılımı ve nihai olarak safra yoluyla atılımı, karmaşık kontrol sistemlerine tabidir.^[5] Emilildikten sonra, bakır iyonları, bakırı hedef enzimlerine ve taşıyıcılarına iletmek için hücre içi mekik hizmeti gören spesifik metalşaperon proteinleri tarafından hücreler içinde taşınır.^[7] Bu hassas iletim, bakırın temel küproenzimlere dahil edilmesini sağlarken, aynı zamanda toksik birikimini önler ve bu da akış kontrolü ve metabolik düzenlemenin kritik bir yönünü vurgular.

Bakır çıkış taşıyıcıları, sistemik bakır dengesi ve aşırı yüklenmeyi önlemek için hayati öneme sahiptir ve bu taşıyıcılardaki büyük kusurlar ciddi klinik durumlara yol açar. Spesifik olarak, ATP7A taşıyıcısındaki mutasyonlar, dağılımın bozulması nedeniyle bakır eksikliği ile karakterize edilen Menkes hastalığına neden olurken, ATP7B’deki kusurlar, biliyer atılımın bozulmasından kaynaklanan bir aşırı yüklenme bozukluğu olan Wilson hastalığına yol açar.^[1] Bu taşıyıcılar, hücresel zarlar boyunca bakır hareketini kontrol etmede protein modifikasyonunun ve translasyon sonrası düzenlemenin önemini vurgulayarak genel bakır durumunu etkiler.

Bakır Seviyelerinin Genetik Belirleyicileri ve Transkripsiyonel Kontrolü

Genetik varyasyon, kan bakır seviyelerindeki bireysel farklılıkların belirlenmesinde önemli bir rol oynar ve emilimi, metabolik dönüşümü ve depolanmayı etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kromozom 1 üzerinde bulunan iki bölge gibi bakır konsantrasyonunu etkileyen belirli lokusları tanımlamıştır.^[1] Kromozom 1 üzerinde yaklaşık 149,6 Mbp’de bulunan önemli bir lokus, SELENBP1 genini içerir ve en güçlü ilişkili SNP olan rs2769264 , bir intron içinde yer alır ve düzenleyici bir rolü olduğunu düşündürür.^[1] Bu ilişki, gen regülasyonunu önemli bir mekanizma olarak işaret eder; burada genetik varyantlar, bakır homeostazını etkileyen proteinlerin ifadesini veya işlevini etkileyebilir.

Bu genomik bölgelerin daha fazla incelenmesi, eritroleukemi hücre hatlarında H3K27Ac işaretlerinin varlığı da dahil olmak üzere düzenleyici aktivite belirtilerini ortaya çıkarmıştır; bu işaretler, transkripsiyonun arttığının epigenetik göstergeleridir.^[1] Bu, transkripsiyonel düzenlemenin ve potansiyel olarak histonların diğer translasyon sonrası modifikasyonlarının, eritrosit bakır alımını ve içeriğini etkileyen genlerin kontrolüne katkıda bulunduğunu gösterir. Bu düzenleyici fonksiyon ile bakır metabolizması arasındaki kesin bağlantılar hala araştırılmakta olsa da, bu bulgular bireyin bakır durumunu şekillendirmede genetik yatkınlık ve epigenetik mekanizmalar arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.

Ağ Etkileşimleri ve Çoklu Element Homeostazı

Bakır seviyelerinin düzenlenmesi, izole bir süreç olmayıp, yolak etkileşimleri ve ortaya çıkan özelliklerin dahil olduğu daha geniş bir eser element homeostazı ağına entegre edilmiştir. Genellikle farklı olsalar da, bazı genetik lokuslar, sistem düzeyinde entegrasyonu ima eden çoklu element etkileşimlerine işaret eden çağrışımsal ilişkiler göstermektedir. Örneğin, genom çapında anlamlı SNP’ler doğrudan birden fazla elementi etkilemese de, _EPHA6’daki (EPH reseptör A6) çağrışımsal bir lokus, hem bakır hem de çinko üzerinde potansiyel etkiler göstermiştir.^[1] Bu, belirli sinyal yollarının veya reseptör aktivasyonlarının, birden fazla temel metalin koordineli düzenlenmesine katılabileceğini düşündürmektedir.

SELENBP1’in (selenyum bağlayıcı protein 1), selenyum metabolizmasındaki birincil rolüne rağmen, eritrosit bakırı ile beklenmedik, oldukça anlamlı ilişkisi, moleküler düzeyde elementler arası etkileşim potansiyelini örneklemektedir.^[1] SELENBP1 esas olarak daha önce bakırla belgelenmiş bir ilişkisi olmayan bir tümör baskılayıcı gen olarak incelenmiş olsa da, bakır seviyeleriyle olan güçlü genetik ilişkisi, bir elementin metabolizmasında yer alan proteinlerin dolaylı olarak diğerinin durumunu etkileyebileceği karmaşık ağ etkileşimlerini düşündürmektedir. Bu karmaşık etkileşim, temel eser element yollarının hiyerarşik düzenlenmesinin ve birbirine bağlılığının altını çizmektedir.

Hastalık Durumlarında Bakır Düzensizliği

Bakır yollarının düzensizliği, şiddetli genetik bozukluklardan daha hafif sağlık etkilerine kadar çeşitli hastalıkla ilgili mekanizmalara yol açar. ATP7A ve ATP7B gibi bakır taşıyıcılarındaki büyük kusurlar, sırasıyla Menkes ve Wilson hastalıkları gibi aşırı durumlara doğrudan neden olarak, yol düzensizliğinin hem eksikliğe hem de aşırı yüklenmeye nasıl neden olabileceğini gösterir.^[1] Bu durumlar, altta yatan genetik ve metabolik kusurları anlamanın hedefe yönelik müdahalelere izin verdiği kritik terapötik hedefleri gösterir.

Bu şiddetli genetik bozuklukların ötesinde, genellikle genetik faktörlerden etkilenen bakır durumundaki klinik altı varyasyonlar bile önemli sağlık sonuçlarına sahip olabilir.^[1] Deneysel bakır eksikliği, fetal malformasyon ve nöronal gelişim kusurlarıyla bağlantılıyken, insan bakır durumundaki varyasyonlar, bakır takviyesi ile iyileştirilebilen nörodejenerasyon ve spesifik miyelinopatilerle ilişkilidir.^[3] Bu örnekler, kalıcı düzensizlikten bunalmış olabilecek telafi edici mekanizmaları vurgulayarak, bakırın fizyolojik sağlığın korunmasındaki geniş fonksiyonel önemini vurgulamaktadır.

Genetik Belirleyiciler ve Risk Sınıflandırması

Genetik varyasyon, bireyin bakır durumunu belirlemede önemli bir rol oynar; eksiklik veya toksisiteye yatkınlıklarını etkiler ve genel sağlığı etkiler.^[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kan bakır konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyen spesifik genetik lokusları tanımlamış ve bakır homeostazının genetik mimarisine dair içgörüler sağlamıştır. Örneğin, 1. kromozom üzerindeki, rs1175550 ve rs2769264 gibi tek nükleotid polimorfizmleri ile işaretlenmiş iki önemli lokus, eritrosit bakır seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.^[1] Bu bölgeler CCDC27, LOC388588, LRRC47, KIAA0562, DFFB, SELENBP1, PSMB4 ve POGZ gibi genleri kapsamakla birlikte, bakır metabolizmasındaki kesin rolleri hala aydınlatılmaktadır.^[1] Bu genetik belirleyicileri anlamak, risk sınıflandırmasını iyileştirmeye olanak tanır ve bakır dengesizliklerine daha yatkın olabilecek yüksek riskli bireylerin tanımlanmasını sağlayarak kişiselleştirilmiş tıbbi yaklaşımları ve hedeflenmiş önleme stratejilerini kolaylaştırır.

Bu tür genetik içgörüler, kişiselleştirilmiş tıp geliştirmek için çok önemlidir. Bakır durumu değişmiş genetik yatkınlıkları olan bireyleri tanımlayarak, klinisyenler bakır takviyesi gibi spesifik müdahalelerden yararlanma olasılığı daha yüksek olan veya terapötik pencerenin dar olduğu tedaviler için risklerin ve faydaların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektiren denekleri seçebilir.^[1] Toplu olarak bakır için fenotipik varyansın bir kısmını açıklayan bu genetik bulgular, genetik bilgilerin klinik kararları yönlendirme ve bireyin benzersiz genetik profiline dayalı olarak hasta bakımını optimize etme potansiyelinin altını çizmektedir.^[1]

Hastalıkta Tanısal Yarar ve İzleme

Bakır seviyelerinin değerlendirilmesi, özellikle bakır metabolizmasının ciddi genetik bozukluklarının belirlenmesinde ve çeşitli klinik durumların izlenmesinde önemli tanısal fayda sağlar. Bakır taşıyıcılarındaki, özellikle ATP7A ve ATP7B’deki büyük defektler, sırasıyla Menkes hastalığından (bakır eksikliği) ve Wilson hastalığından (bakır yüklenmesi) doğrudan sorumludur ve bu da bakır seviyelerini bu kalıtsal durumlar için kritik bir tanısal belirteç haline getirir.^[1] Bakır durumunun düzenli olarak izlenmesi, bu hastalıklara sahip hastaların yönetimi için gereklidir, çünkü hastalığın ilerlemesini izlemeye, şelasyon tedavisinin veya takviyenin etkinliğini değerlendirmeye ve uzun vadeli klinik sonuçları tahmin etmeye yardımcı olur.^[1] Nadir genetik bozuklukların ötesinde, bakır durumundaki değişiklikler nörodejenerasyon ile ilişkilendirilmiştir ve bu da bakır seviyeleri için nörolojik sağlıkta prognostik bir rol olduğunu düşündürmektedir.^[2]Bu gibi durumlarda, bakır konsantrasyonlarının izlenmesi, hastalık gidişatı ve bakır eksikliği miyelopatisi gibi durumlar için takviye dahil olmak üzere terapötik müdahalelere yanıt hakkında değerli bilgiler sağlayabilir.^[4] Genellikle endüktif olarak eşleşmiş plazma kütle spektrometrisi (ICP-MS) kullanılarak gerçekleştirilen eritrosit bakırının kesin ölçümü, klinisyenlerin bir bireyin bakır durumunu değerlendirmesi ve uygun yönetim stratejilerine rehberlik etmesi için doğru bir yöntem sağlar.^[1]

Bakır Dengesizliği ve İlişkili Hastalıklar

Bakır dengesizliği, genetik defektlerden veya edinilmiş faktörlerden kaynaklansın, bir dizi komorbidite ve sendromik prezentasyon ile ilişkilidir ve çok sayıda fizyolojik süreçteki kritik rolünü vurgulamaktadır. Sıklıkla deneysel modellerde veya Menkes hastalığı gibi genetik durumlarda görülen şiddetli bakır eksikliği, fetal malformasyon ve nöronal gelişimdeki defektler dahil olmak üzere ciddi gelişimsel sorunlarla bağlantılıdır.^[10] Tersine, Wilson hastalığında gözlemlendiği gibi bakır yüklenmesi, özellikle karaciğer ve beyin olmak üzere önemli organ hasarına yol açabilir.^[1]Ayrıca, insan çalışmaları değişen bakır durumu ile çeşitli nörodejeneratif hastalıklar arasında ilişkiler olduğunu göstermiştir. Bakır dishomeostazisi, amiloid-beta prekürsör protein işlenmesini modüle edebileceği Alzheimer hastalığı gibi durumlarda ve bakır takviyesi ile klinik iyileşme gösteren spesifik miyelopatilerde rol oynamıştır.^[3] Bu ilişkiler, uygun bakır homeostazisini sürdürmenin nörolojik fonksiyon için hayati olduğunu ve dengesizliklerin karmaşık nörolojik bozuklukların patogenezi ve ilerlemesine katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır ve etkilenen bireylerde bakır seviyelerinin dikkatli klinik değerlendirmesini gerektirmektedir.^[9]

Serum Bakır Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak serum bakırın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

1. Bazı insanların neden diğerlerinden daha fazla bakıra ihtiyacı var?

Genetiğiniz, vücudunuzun bakırı nasıl işlediğinde önemli bir rol oynar. Araştırmalar, bakır seviyelerinde kalıtsal bir bileşen olduğunu göstermektedir; bu da genlerinizin bu temel elementi nasıl emdiğinizi, metabolize ettiğinizi ve depoladığınızı etkilediği anlamına gelir. Belirlenen genetik varyasyonlar şu anda kan bakırındaki farklılıkların yaklaşık %5’ini açıklarken, bireysel ihtiyaçların neden değişebileceğini vurgulamaktadır.

2. Çocuklarım Bakır Seviyesi Eğilimlerimi Miras Alacak mı?

Evet, çocuklarınızın bakır seviyelerini etkileyen genetik yatkınlıkları miras alma olasılığı yüksektir. Vücutta bakırın nasıl işlendiğini etkileyen belirli genetik varyasyonlar tanımlanmıştır. Örneğin, ATP7A ve ATP7B gibi genlerdeki kusurlar, şiddetli bakırla ilişkili bozukluklara neden olduğu bilinmektedir ve bu da açık bir kalıtsal bağlantı göstermektedir.

3. Beslenmem bakırımı kontrol eder mi, yoksa genetik mi?

Hem beslenme hem de genetik, bakır seviyeleriniz için önemlidir. Bakırı öncelikle beslenmeniz yoluyla alırken, genetik yapınız vücudunuzun onu ne kadar verimli emdiğini, işlediğini ve depoladığını etkiler. Bu, aynı diyeti uygulayan iki kişinin, kendilerine özgü genetik yatkınlıkları nedeniyle farklı bakır durumlarına sahip olabileceği anlamına gelir.

4. Düşük Bakır Seviyesi Beyin Sağlığımı Etkileyebilir mi?

Evet, optimal bakır seviyelerini korumak beyin sağlığı için çok önemlidir. Bakır eksikliği, bozulmuş nöronal gelişim ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Dengesizlikler ayrıca, genellikle bu durumlarda bir faktör olan mitokondriyal işlev bozukluğuna da katkıda bulunabilir.

5. Bakır testi sağlığım hakkında bana ne söyler?

Bir bakır testi, birçok vücut fonksiyonu için hayati öneme sahip olan mevcut bakır durumunuzu değerlendirmeye yardımcı olur. Seviyelerinizi anlamak, eksiklik veya toksisite riski altında olup olmadığınızı belirlemenize yardımcı olarak kişiselleştirilmiş sağlık stratejilerine rehberlik edebilir. Bu özellikle önemlidir çünkü hem çok az hem de çok fazla bakır önemli sağlık sorunlarına yol açabilir.

6. Hamileyken bakır seviyeleri hakkında endişelenmeli miyim?

Evet, hamilelik sırasında uygun bakır seviyelerini korumak özellikle önemlidir. Bakır eksikliği, fetal malformasyon gibi ciddi sorunlara yol açabilir. Genetik çalışmalar, bakır seviyelerinin nasıl etkilendiğini anlamak için hamile kadınları bile dahil etmiştir ve bu da hem anne hem de gelişmekte olan bebek için önemini vurgulamaktadır.

7. Bakır takviyeleri almak benim için güvenli mi?

Bakır takviyeleri konusunda dikkatli olmalı ve öncelikle bir doktora danışmalısınız. Takviye bazı eksiklikleri giderebilse de, bakır için “terapötik aralık” dardır, yani çok fazla bakır toksik olabilir. Bireysel risk faktörlerinizden yola çıkarak bilgilendirilmiş kişiselleştirilmiş sağlık stratejileri, güvenli müdahale için anahtardır.

8. Bakır dengemi anlamak neden bu kadar karmaşık?

Bakır dengesi karmaşıktır çünkü hem genetik hem de çevresel birçok faktör onu etkiler. Bazı genetik lokuslar tanımlanmış olsa da, kan bakır seviyelerindeki genel varyasyonun yalnızca küçük bir bölümünü açıklarlar. Kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı açıklanamamış durumda olup, bu da birçok başka genin ve çevresel etkileşimlerin devrede olduğunu göstermektedir.

9. Vücudum bakırı yönetmekte zorlanabilir mi?

Evet, belirli genetik varyasyonlara sahipseniz, vücudunuz bakırı yönetmekte zorlanabilir. Örneğin, ATP7A ve ATP7B gibi spesifik bakır taşıyıcı genlerdeki defektler, vücutta ya çok az (Menkes hastalığı) ya da çok fazla (Wilson hastalığı) bakıra neden olarak ciddi bozukluklara yol açabilir.

10. Genlerimi bilmek bakır seviyelerimi yönetmeme yardımcı olabilir mi?

Kesinlikle. Genetik yatkınlığınızı anlamak, bakır eksikliği veya toksisitesi için daha yüksek risk altında olup olmadığınızı belirlemenize yardımcı olabilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş sağlık stratejilerine yön verebilir ve özellikle bakır için dar bir terapötik aralık göz önüne alındığında, takviye veya diğer müdahalelerin sizin için faydalı ve güvenli olup olmayacağını belirlemenize yardımcı olabilir.

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.

Sorumluluk reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyelerin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Evans, D. M., et al. “Genome-wide association study identifies loci affecting blood copper, selenium and zinc.” Hum Mol Genet 22.19 (2013): 4016-25.

[2] Rossi, L., et al. “Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases associated with copper imbalance.” Neurochem Res 29.2 (2004): 493-504.

[3] Bayer, T. A., and G. Multhaup. “Involvement of amyloid beta precursor protein (AbetaPP) modulated copper homeostasis in Alzheimer’s disease.”J Alzheimers Dis 8.3 (2005): 201-06.

[4] Jaiser, S. R., and G. P. Winston. “Copper deficiency myelopathy.” J Neurol 257.5 (2010): 869-81.

[5] Prohaska, J. R. “Role of copper transporters in copper homeostasis.” Am J Clin Nutr 88.3 (2008): 826S-829S.

[6] van den Berghe, P. V., and L. W. Klomp. “New developments in the regulation of intestinal copper absorption.” Nutr Rev 67.11 (2009): 658-72.

[7] O’Halloran, T. V., and V. C. Culotta. “Metallochaperones, an intracellular shuttle service for metal ions.” J Biol Chem 275.33 (2000): 25057-60.

[8] Prohaska, J. R., and A. A. Gybina. “Intracellular copper transport in mammals.” J Nutr 134.5 (2004): 1003-06.

[9] Uriu-Adams, J. Y., and C. L. Keen. “Copper, oxidative stress, and human health.” Mol Aspects Med 26.4-5 (2005): 268-98.

[10] Madsen, E., and J. D. Gitlin. “Copper deficiency.” Curr Opin Gastroenterol 23.2 (2007): 187-92.