Serin
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Serin, HO2CCH(NH2)CH2OH kimyasal formülüne sahip bir alfa-amino asittir. Hidroksil grubu içeren yan zinciri ile karakterize edilir ve bu da onu polar bir amino asit yapar. Çok sayıda biyolojik süreç için hayati öneme sahip olmasına rağmen, serin insanlardaesansiyel olmayan olarak kabul edilir, çünkü vücut onu diğer metabolitlerden sentezleyebilir, bu da tipik olarak doğrudan diyetten alınması gerekmediği anlamına gelir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Serin, proteinler için bir yapı taşı olarak temel bir rol oynar ve çeşitli metabolik yollarda önemli bir ara maddedir. Glisin ve sistein dahil olmak üzere diğer birçok amino asidin biyosentezi için bir öncüdür. Serin ayrıca, yan zincir karbon atomunu katkıda bulunarak nükleotidlerin sentezi ve metilasyon reaksiyonları için gerekli olan tek karbonlu metabolizmaya katılır. Amino asit ve nükleotid sentezindeki rolünün ötesinde, serin, hücre zarlarının ve sinyal moleküllerinin kritik bileşenleri olan fosfatidilserin ve sfingolipidler gibi fosfolipidlerin oluşumu için de ayrılmaz bir parçadır. Serinin hidroksil grubu aynı zamanda, hücre sinyalleşmesinde ve protein aktivitesinin düzenlenmesinde yer alan önemli bir post-translasyonel modifikasyon olan fosforilasyon için yaygın bir bölgedir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Serin metabolizmasının düzensizliği, özellikle nörolojik fonksiyonu etkileyen çeşitli klinik etkilere sahip olabilir. Ayrıca, isimlerinde “serin” geçen bazı genlerdeki genetik varyasyonlar belirli sağlık durumlarıyla ilişkilidir. Örneğin, bir serpin peptidaz inhibitörünü kodlayan_SERPINE2_ geni, Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (COPD) ile ilişkilendirilmiştir.[1]Spesifik bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olanrs3820928 , akciğer fonksiyonu ölçümleri ile ilişkili olarak tanımlanmış ve _COL4A4_ genindeki non-sinonim kodlama SNP’leri ile güçlü bir bağlantı dengesizliği göstermiştir.[1] _SERPINE1_(serpin peptidaz inhibitörü, clade E, üye 1) gibi diğer serpin genleri, hemostatik faktörler ve hematolojik fenotipler üzerindeki etkileri için genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında incelenmiştir.[2] Ek olarak, _SERPINA1_ (Alfa-1-antitripsin) ve _SERPINA3_ (Alfa-1-antikimotripsin), akciğer fonksiyonu ölçümleri bağlamında aday genler olarak kabul edilmektedir.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Serin endojen olarak sentezlenirken, et, süt ürünleri, kuruyemişler, tohumlar ve baklagiller dahil olmak üzere birçok protein açısından zengin gıdada da bulunur. Serinin metabolizma ve hastalıklardaki rollerine ilişkin araştırmalar, insan sağlığı, beslenme ve karmaşık durumların genetik temellerinin daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunur. Bu bilgi, serinle ilişkili metabolik bozukluklar veya ilişkili genlerle bağlantılı durumlar riski taşıyan bireyler için diyet yönergeleri, tedavi stratejileri ve genetik danışmanlığı bilgilendirebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”İncelenen özellik için genetik ilişkilerin yorumlanması, çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Birçok araştırma, özellikle daha küçük etki büyüklüklerine sahip ilişkiler için, yetersiz istatistiksel güç ve yanlış negatif bulgu riskinin artmasına yol açabilen kohort büyüklüğü ile ilgili zorluklarla karşı karşıyadır.[1]Diğer varyantlar, daha geniş metabolik süreçleri düzenleyen ve dolaylı olarak serin metabolizmasını etkileyen genleri etkiler. Örneğin,GCKR(Glukokinaz Regülatörü) geni, glukokinazı düzenleyen bir proteini kodlar; glukokinaz, glukoz metabolizmasında önemli bir enzimdir.GCKR’deki rs1260326 gibi varyantlar, glukoz ve trigliserit seviyelerindeki değişiklikler ve dislipidemi ile ilişkilendirilmiştir; bu da, serin sentezi için 3-fosfogliserat gibi glikolitik ara maddelerin mevcudiyetini etkileyebilecek genel metabolik akı üzerinde bir etki olduğunu düşündürmektedir.[3], [4] Benzer şekilde, PHKG1 (Fosforilaz Kinaz G1), glikojenin glikoza parçalanması olan glikojenoliz için merkezi bir enzim olan fosforilaz kinazın bir bileşenidir. PHKG1’deki rs2242508 gibi bir varyant, glikoliz için glukoz mevcudiyetini etkileyebilir ve böylece dolaylı olarak serin sentezini etkileyebilir. Bir psödokinaz olanTRIB1AL (Tribbles Homolog 1), lipid metabolizmasındaki rolü ile bilinir ve rs28601761 gibi varyantlar potansiyel olarak trigliserit seviyelerini ve genel lipid homeostazını etkileyebilir.[5]Bu tür geniş metabolik değişiklikler, hücresel kaynak tahsisini değiştirebilir ve dolaylı olarak serin dahil amino asit yollarını etkileyebilir.
Protein katlanması veya nitrojen metabolizması gibi genel hücresel fonksiyonlarda yer alan genlerdeki varyantlar da önem taşır. CPS1(Karbamoil Fosfat Sentetaz 1), nitrojen detoksifikasyonu ve amino asit katabolizması için çok önemli olan üre döngüsünde bir enzimdir.CPS1’deki rs715 ve rs1047891 gibi varyantlar, nitrojen dengesini ve daha geniş amino asit havuzunu etkileyebilir ve dolaylı olarak serinin tek karbonlu metabolizmadaki rolünü etkileyebilir.[2] SUMF2(Sülfataz Modifiye Edici Faktör 2), çeşitli katabolik süreçlerde yer alan sülfataz enzimlerini aktive etmede rol oynar. Doğrudan serin ile bağlantılı olmasa da,SUMF2’deki rs13244654 gibi bir varyant, bazıları serin yollarıyla etkileşime girebilen sülfatlı bileşiklerin metabolizmasını etkileyebilir.CCT6A(Şaperonin İçeren TCP1 Alt Birimi 6A), protein katlanması için hayati önem taşıyan bir şaperonin kompleksinin bir parçasıdır ve uygun protein fonksiyonu, serin metabolizmasındakiler de dahil olmak üzere tüm metabolik enzimler için gereklidir.CCT6A’daki rs7793921 varyantı, genel hücresel proteostazı hafifçe etkileyebilir ve böylece serinle ilgili enzimlerin verimliliğini etkileyebilir.[6] Son olarak, NIPSNAP2 (NipSnap Homolog 2) ve CHCHD2 (Sarmal-Sarmal-Heliks-Sarmal-Sarmal-Heliks Alanı İçeren 2) gibi mitokondriyal fonksiyon genleri, yaygın metabolik etkilere sahip olabilir. NIPSNAP2 bir mitokondriyal proteindir ve rs4470984 ve rs4535700 gibi varyantlar, mitokondriyal dinamikleri veya sinyalleşmeyi etkileyebilir, böylece genel hücresel enerji üretimini ve serin katabolizması dahil amino asit metabolizmasını etkileyebilir. Benzer şekilde,CHCHD2, oksidatif fosforilasyon ve hücresel enerji durumları ile ilgili olarak mitokondriyal bütünlüğü ve fonksiyonunu korumada yer alan bir mitokondriyal proteindir. CHCHD2’deki rs816411 , rs4948106 ve rs57427081 gibi varyantlar mitokondriyi etkileyebilir.[7]
Metabolik Önemi ve Homeostaz
Section titled “Metabolik Önemi ve Homeostaz”Serin, insan vücudunda çeşitli hücresel süreçlerde önemli bir rol oynayan temel bir endojen metabolit türü olan bir amino asittir. Bir hücre veya vücut sıvısındaki tüm endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümünü içeren metabolomik alanı, bir bireyin fizyolojik durumunun fonksiyonel bir okumasını sağlamayı amaçlar.[8]Amino asit seviyelerinin hassas dengesini veya homeostazını korumak, uygun biyolojik fonksiyonu ve genel sağlığı desteklemek için gereklidir.
Metabolit Seviyeleri Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Metabolit Seviyeleri Üzerindeki Genetik Etkiler”Bir bireyin genomunda bulunan genetik varyasyonlar, amino asitler de dahil olmak üzere temel metabolitlerin homeostazını önemli ölçüde etkileyebilir.[8] Bu genetik varyantların, bu temel biyomoleküllerin fizyolojik dengesindeki değişikliklerle ilişkili olması beklenmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan serumunda gözlemlenen metabolit profillerini etkileyen spesifik genetik belirteçleri tanımlamak için kullanılmakta ve metabolik özelliklerin altında yatan genetik mimariye dair bilgiler sağlamaktadır.[8]
Metabolit Profili Oluşturma için Araştırma Metodolojileri
Section titled “Metabolit Profili Oluşturma için Araştırma Metodolojileri”Amino asit profillerinin ve diğer metabolitlerin incelenmesi genellikle elektrosprey iyonizasyonu (ESI) tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) ile hedeflenmiş metabolit profili oluşturma gibi gelişmiş analitik teknikleri kullanır.[8] Bu teknoloji, çok çeşitli metabolitin kantitatif ölçümünü sağlayarak, bir bireyin metabolik durumunun ayrıntılı biyokimyasal anlık görüntülerini sunar. Bu tür yöntemler, genetik faktörlerin serum gibi vücut sıvılarındaki amino asitlerin ve diğer biyomoleküllerin dolaşımdaki seviyelerini nasıl etkilediğini belirlemek için hayati öneme sahiptir.[8]
Hematolojik ve Kardiyovasküler Sağlık Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Hematolojik ve Kardiyovasküler Sağlık Üzerindeki Genetik Etkiler”Bir serpin peptidaz inhibitörünü kodlayan SERPINE1genindeki veya bu gene yakın genetik varyasyonlar, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında hematolojik fenotiplerle, özellikle hematokrit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[2] Framingham Kalp Çalışması gibi popülasyon tabanlı kohortlarda gözlemlenen bu bulgular, SERPINE1 ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyen genetik farklılıkların kan kompozisyonunu ve hemostatik dengeyi etkileyebileceğini düşündürmektedir.[2]Bu tür genetik belirteçler, hematokritin ilgili bir faktör olduğu belirli kan hastalıklarına veya kardiyovasküler durumlara yatkın bireyler için risk değerlendirmesini iyileştirme potansiyeli taşımakta ve böylece hedeflenen izleme için yüksek riskli bireyleri belirleyerek kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunmaktadır. Ancak, doğrudan prognostik değeri ve tedavi seçiminde kullanılabilirliği daha kapsamlı klinik validasyon gerektirmektedir.
Pulmoner Hastalık ve Prognoz ile İlişki
Section titled “Pulmoner Hastalık ve Prognoz ile İlişki”Serpin peptidaz inhibitör ailesinin bir diğer üyesi olan SERPINE2 geni, genetik bağlantı ve ilişkilendirme çalışmaları yoluyla Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (COPD) ile bağlantılı yeni bir gen olarak tanımlanmıştır.[1]Boston Erken Başlangıçlı COPD kohortu gibi kohortlarda gözlemlenen bu ilişki, serin proteaz inhibisyon yollarının pulmoner hastalıkların duyarlılığında, patogenezinde veya ilerlemesinde oynayabileceği önemli rolü vurgulamaktadır.[1] SERPINE2’nin genetik katkısını anlamak, akciğer fonksiyonundaki düşüşle ilgili prognostik değerlendirmeleri iyileştirmek ve KOAH geliştirme riski daha yüksek olan bireyleri belirlemek için umut verici bir yol sunar; bu da erken önleme stratejilerine ve hastalık yönetimine katkıda bulunabilir. Bu genetik bilgileri kesin tanı araçlarına veya tedavi seçim kriterlerine dönüştürmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Daha Geniş Klinik Uygulamalar ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Daha Geniş Klinik Uygulamalar ve Risk Sınıflandırması”Serpin ile ilişkili genler, örneğin SERPINE1 ve SERPINE2, ile ilgili genetik ilişkilendirmeler hakkındaki toplu bulgular, tekli hastalık fenotiplerinin ötesinde daha geniş klinik uygulamalar için potansiyellerinin altını çizmektedir. Örneğin, hematokrit ile ilişkiliSERPINE1varyantları hakkındaki bilgilerin kapsamlı risk sınıflandırma modellerine entegre edilmesi, kardiyovasküler olaylar veya kan parametrelerinden etkilenen diğer durumlar için tahminleri iyileştirebilir.[2] Benzer şekilde, SERPINE2 genetik belirteçleri, bireylerin pulmoner hastalıklara duyarlılığının daha nüanslı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunabilir ve yüksek riskli olarak tanımlananlar için kişiselleştirilmiş önleme ve izleme stratejilerini kolaylaştırabilir.[1] Bu genetik içgörüler, tanısal fayda geliştirme ve tedavi seçimini yönlendirme için bir temel sunarken, klinik uygulamaları, hasta bakımı ve uzun vadeli sonuçlar üzerindeki kesin etkilerini belirlemek için çeşitli hasta popülasyonlarında titiz bir doğrulama ve iyi tasarlanmış prospektif çalışmalar gerektirmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs477992 rs561931 rs839614 | PHGDH | metabolite measurement serine measurement hematocrit total cholesterol measurement red blood cell density |
| rs715 rs1047891 | CPS1 | circulating fibrinogen levels plasma betaine measurement eosinophil percentage of leukocytes platelet crit macular telangiectasia type 2 |
| rs4947534 rs11238389 rs4948102 | PSPH | glycine measurement serum alanine aminotransferase amount serine measurement |
| rs4470984 rs4535700 | NIPSNAP2 | serine measurement |
| rs1260326 | GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement |
| rs28601761 | TRIB1AL | mean corpuscular hemoglobin concentration glomerular filtration rate coronary artery disease alkaline phosphatase measurement YKL40 measurement |
| rs13244654 | SUMF2 | serine measurement amino acid measurement, threonine measurement methionine measurement, amino acid measurement body height |
| rs2242508 | PHKG1 | serine measurement multiple sclerosis |
| rs7793921 | CCT6A | body height serine measurement pulse pressure measurement |
| rs816411 rs4948106 rs57427081 | CHCHD2 | dementia serine measurement |
References
Section titled “References”[1] Wilk JB, et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet. 2007; PMID: 17903307
[2] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007; PMID: 17903294
[3] Saxena R, et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.” Science. 2007; PMID: 17463246
[4] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.” Am J Hum Genet. 2008; PMID: 18179892
[5] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet. 2008; PMID: 19060906
[6] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007; PMID: 17903293
[7] Doring A, et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.” Nat Genet. 2008; PMID: 18327256
[8] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.” PLoS Genet. 2009; PMID: 19043545