Selenoprotein S

Giriş

Selenoprotein S (SELENOS), aynı zamanda SELS veya SEPS1olarak da bilinen, iz element selenyumu selenocistein (Sec) formunda bünyelerine katmalarıyla karakterize edilen benzersiz bir protein sınıfı olan selenoprotein ailesinin önemli bir üyesidir. Selenocistein, kendine özgü selenyum içeren yan zinciri nedeniyle sıklıkla 21. amino asit olarak adlandırılır.SELENOS, hücresel homeostazı sürdürmede, özellikle de endoplazmik retikulum (ER) içinde hayati bir rol oynar.

Biyolojik Temel

SELENOS, endoplazmik retikulum (ER) membranına bağlı bir proteindir. Birincil biyolojik işlevi, kritik bir hücresel kalite kontrol mekanizması olan ER ile ilişkili yıkım (ERAD) yolağı ile ilişkilidir. ERAD sistemi, yanlış katlanmış proteinleri ER lümeninden tanımlamak ve uzaklaştırmaktan, proteazomal yıkım için sitoplazmaya taşımaktan sorumludur. Bu sürece katılarak, SELENOS, yanlış katlanmış proteinlerin ER’de birikmesiyle ortaya çıkan bir durum olan ER stresini hafifletmeye yardımcı olur. SELENOS’u kodlayan gen, terminasyon sinyali vermek yerine, selenositesteinin eklenmesini yönlendiren bir UGA kodonu içerir; bu süreç, mRNA’nın 3’ translasyonu yapılmayan bölgesinde yer alan belirli bir selenositestein ekleme dizisi (SECIS) elementine bağlıdır.

Klinik Önemi

SELENOSgenindeki genetik varyantlar veya tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), çeşitli sağlık durumlarıyla potansiyel ilişkileri açısından araştırılmıştır. ER homeostazındaki bozulmalar ve kronik inflamasyon, çok çeşitli hastalıklarda rol oynamaktadır ve ERAD yolundaki rolü nedeniyleSELENOS, bu tür rahatsızlıklara duyarlılığı etkileyen bir aday gen olarak kabul edilmektedir. Örneğin, SELENOS’taki spesifik polimorfizmler, inflamatuar yanıtlar ve metabolik fenotiplerle ilişkilendirilmiştir. Biyolojik örneklerdeki küçük moleküllü metabolitleri sistematik olarak ölçen metabolomik alanı, vücudun fizyolojik durumunu etkileyen genetik varyantları, SELENOS’un işlev gördüğü yollarda yer alanlar da dahil olmak üzere tanımlayabilir.^[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) analizleri, sırasıyla çeşitli özellikler ve protein seviyeleriyle ilişkili yaygın genetik varyantları keşfetmek için kullanılan güçlü araçlardır.^[1]

Sosyal Önem

SELENOSgibi genlerdeki genetik varyasyonları anlamak, çeşitli hastalıklara karşı bireysel yatkınlık ve diyet veya terapötik müdahalelere potansiyel yanıtlar hakkında içgörüler sunar. Selenyumun antioksidan özellikleri ve selenoprotein fonksiyonundaki temel rolü göz önüne alındığında,SELENOS’taki varyasyonlar bir bireyin inflamatuar durumunu, metabolik sağlığını ve genel esenliğini etkileyebilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş tıbbın daha geniş hedeflerine katkıda bulunur; burada genetik bilgi, beslenme önerilerinden, ER stresi ve inflamasyondan etkilenen durumlar için hedeflenmiş önleme veya tedavi yaklaşımlarına kadar kişiye özel sağlık stratejilerine yol gösterebilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Selenoprotein s gibi karmaşık özellikler için olanlar da dahil olmak üzere genetik ilişkilendirme çalışmaları, bulguların güvenilirliğini ve genellenebilirliğini etkileyebilecek metodolojik ve istatistiksel zorluklarla sıklıkla karşılaşır. Önemli bir kısıtlama istatistiksel güce odaklanmaktadır; zira orta büyüklükteki örneklem gruplarına sahip çalışmalar, mütevazı genetik etkileri tespit etme yeteneğinden yoksun kalabilir ve yanlış negatif bulgu riskini artırabilir.^[2] Dahası, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kapsamında yapılan çok sayıda test, titiz çoklu karşılaştırma düzeltmelerini gerektirir; zira bildirilen birçok p-değeri düzeltilmemiş olabilir ve genel anlamlılığı yansıtmayabilir.^[3] Bağımsız kohortlarda başlangıç bulgularını tam olarak replike edememe de yaygın bir sorundur; çalışmalar arasında ilişkilendirmelerin yalnızca küçük bir kısmı tutarlı bir şekilde doğrulanır ve bu durum yanlış pozitiflerden, çalışma popülasyonlarındaki farklılıklardan veya replikasyon çabalarındaki yetersiz güçten kaynaklanabilir.^[2] Genetik araştırmalarda bir diğer kritik kısıtlama, genetik kapsamın eksiksizliğidir. 100K dizileri gibi eski veya daha az yoğun SNP dizileri, gen bölgelerinin yetersiz kapsamını sunabilir, bu da gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçmasına veya aday genlerin kapsamlı bir şekilde incelenmesinin engellenmesine neden olabilir.^[4] Bu eksik genomik temsil, bir özelliği etkileyen gerçek genetik varyantların tespit edilemeyebileceği ve bunun da genetik mimarisinin eksik anlaşılmasına yol açtığı anlamına gelir. Sonuç olarak, bildirilen istatistiksel anlamlılıklar ve tahmini etki büyüklükleri, çalışma tasarımındaki doğal karmaşıklıklar ve potansiyel yanlılıklar göz önünde bulundurularak dikkatle yorumlanmalıdır.^[3]

Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi

Birçok genetik çalışmadaki yaygın bir kısıtlama, bulgularının genellenebilirliği ile ilgilidir ve bu durum temel olarak kohort karakteristiklerinden kaynaklanır. Araştırmalar genellikle büyük ölçüde benzer kökene sahip (örneğin beyaz Avrupalı kökenli) popülasyonlara dayanır ve belirli yaş aralıklarıyla (örneğin orta yaşlıdan yaşlıya) sınırlı olabilirler.^[2] Bu homojenlik, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin genç bireylere veya farklı etnik ya da ırksal kökene sahip popülasyonlara uygulanamayabileceği anlamına gelir ve araştırmanın daha geniş kullanışlılığını sınırlar. Ek olarak, daha sonraki muayene noktalarında DNA toplanmasıyla ortaya çıkan sağkalım yanlılığı gibi kohorta özgü yanlılıklar, incelenen popülasyon içindeki genetik varyantların temsilini çarpıtabilir.^[2] Fenotip değerlendirmesindeki zorluklar, genetik ilişkilendirmelerin doğruluğunu ve yorumunu da etkileyebilir. Protein seviyeleri de dahil olmak üzere birçok biyolojik özellik normal dağılım göstermeyebilir; bu durum, normalliği yaklaşık olarak sağlamak için çeşitli istatistiksel dönüşümler (örneğin log, Box-Cox, probit) gerektirir ve bu da sonraki analizleri ve etki büyüklüklerinin yorumunu etkileyebilir.^[5] Doğrudan serbest tiroksin gibi ölçümlerin mevcut olmadığı durumlarda tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak TSH kullanımına güvenme gibi vekil belirteçlere dayanma, özellik değerlendirmesinin kesinliğini daha da kısıtlayabilir.^[6] Ayrıca, çok değişkenli modellere tek odaklanma, genetik varyantlar ile fenotipler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri farkında olmadan gözden kaçırabilir ve potansiyel olarak doğrudan genetik etkileri gölgeleyebilir.^[6]

Çevresel Faktörler ve Keşfedilmemiş Karmaşıklıklar

Karmaşık özellikler üzerindeki genetik etkiler nadiren izoledir ve çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin rolü önemli, keşfedilmemiş bir karmaşıklığı temsil etmektedir. Genetik varyantlar, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir; etkileri genellikle diyet alımı gibi çevresel maruziyetlerle modüle edilmektedir.^[7] Ancak birçok çalışma, bu etkileşimleri kapsamlı bir şekilde araştırmamakta, bu da genetik faktörlerin etkilerini ortaya koyduğu kesin mekanizmalara dair kritik içgörülerin kaçırılmasına neden olabilmektedir. Bu tür analizlerin eksikliği, genetik düzenlemenin tüm yelpazesinin ve dış faktörler tarafından nasıl şekillendirildiğinin eksik anlaşılmasına neden olmaktadır.^[7] Ayrıca, genetik çalışmalar bir özellik ile ilişkili lokusları tanımlayabilirken, genellikle toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıklarlar; bu da kalıtılabilirliğin önemli bir kısmının hala açıklanamadığını göstermektedir. Bu “eksik kalıtılabilirlik”, çok sayıda keşfedilmemiş varyantı, nadir varyantları veya karmaşık epigenetik mekanizmaları içeren karmaşık bir poligenik mimariye işaret etmektedir. İstatistiksel ilişkilendirmelerin ötesine geçildiğinde, genetik varyantlar ve fenotipik sonuçlar arasında sadece gözlemsel bir korelasyondan ziyade doğrudan nedensel bir bağlantı kurmak için genellikle fonksiyonel doğrulama gereklidir.^[2] Son olarak, cinsiyete özgü genetik etkiler, cinsiyetin birleştirildiği analizlerle gizlenebilir; bu analizler, çoklu test yükünü azaltırken, yalnızca erkeklerde veya kadınlarda fenotiplerle ilişkili varyantların tespitini engelleyebilir.^[8]

Varyantlar

Apolipoprotein E (APOE) geni, lipid metabolizmasında merkezi bir rol oynar, kolesterol dahil olmak üzere yağların vücut ve beyin boyunca taşınmasında kritik bir işlev görür. APOE içindeki varyantlar, bir bireyin lipid profilini ve çeşitli kompleks hastalıklara yakalanma riskini önemli ölçüde etkiler. Özellikle, rs7412 ve rs429358 olmak üzere iki temel tek nükleotid polimorfizmi, yaygınAPOE izoformlarını (E2, E3 ve E4) tanımlar. Bu iki bölgedeki spesifik allellerle karakterize edilen APOE4izoformu, yüksek düzeyde düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü (genellikle “kötü” kolesterol olarak adlandırılır) ve koroner arter hastalığı ile Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif bozukluklar için artmış risk ile ilişkilidir.^[9] Tersine, APOE2izoformu daha düşük LDL kolesterol ile bağlantılıdır ancak trigliserit seviyelerini artırarak genel kardiyovasküler sağlığı etkileyebilir. BuAPOEizoformlarındaki işlevsel farklılıklar, lipoprotein bağlanmasını ve temizlenmesini modüle ederek yağların hücreler ve dokular içinde nasıl işlendiğini ve dağıtıldığını doğrudan etkiler. Lipid metabolizmasındaki bu değişiklik, selenoprotein S’in hücresel homeostazı sürdürmek ve oksidatif stresi azaltmak için kritik olduğu hücresel stres yanıtlarını ve enflamatuar yolları etkileyebilir.^[10] APOE’ye bitişik olan Apolipoprotein C1 (APOC1) geni, esas olarak trigliserit hidrolizi ve lipoprotein kalıntısının temizlenmesi için hayati olan lipoprotein lipaz ve hepatik lipaz enzimlerini inhibe ederek lipid metabolizmasının bir başka önemli düzenleyicisidir.APOC1’deki rs5117 varyantı, genin ekspresyonunu veya işlevini etkileyerek, trigliseritler ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü dahil olmak üzere dolaşımdaki lipid seviyelerini etkileyebilir.APOE ile yakın komşuluğu ve işlevsel etkileşimi göz önüne alındığında, APOC1’deki varyantlar dislipidemi ve kardiyovasküler riskin poligenik doğasına katkıda bulunabilir.^[9] Varyantı rs5112 ile Apolipoprotein C1 Psödogen 1 (APOC1P1), doğrudan bir protein kodlamasa da, uzun kodlayıcı olmayan RNA aktivitesi veya epigenetik modifikasyon gibi mekanizmalar aracılığıyla APOC1 veya APOE gibi komşu apolipoprotein genlerinin ekspresyonunu etkileyerek düzenleyici bir rol oynayabilir. APOE-APOC1kümesindeki bu genetik varyasyonlar toplu olarak lipid işlenmesini etkiler; bu da hücre zarı bütünlüğünü, endoplazmik retikulum (ER) stresini ve enflamatuar sinyalleşmeyi etkileyebilir. Tüm bu süreçlerde selenoprotein S, yanlış katlanmış proteinleri temizleyerek ve oksidatif yükü azaltarak koruyucu etkilerini gösterir.^[1] Kromozom 1 üzerinde yer alan Tamamlayıcı Faktör H (CFH) geni, patojenleri ve hasarlı hücreleri tanımak ve temizlemekten sorumlu doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçası olan tamamlayıcı sistemin kritik bir düzenleyicisidir. CFH, sağlıklı konak hücreler üzerinde tamamlayıcı kaskadın uygunsuz aktivasyonunu önlemeye yardımcı olarak dokuları bağışıklık aracılı hasardan korur. rs4658046 gibi CFH’deki varyantlar, tamamlayıcı düzenlemenin etkinliğini değiştirebilir ve potansiyel olarak kronik inflamasyona veya otoimmün hastalıklara, yaşa bağlı makula dejenerasyonuna ve atipik hemolitik üremik sendroma karşı artan duyarlılığa yol açabilir. Tamamlayıcı sistemin disregülasyonu ve kalıcı inflamasyon, ER stresini hafifleten ve enflamatuar yanıtları baskılayan selenoprotein S’yi içerenler de dahil olmak üzere hücresel savunma mekanizmaları üzerinde önemli bir yük oluşturur.^[5] Bu nedenle, enflamatuar bir duruma veya tamamlayıcı disregülasyona katkıda bulunan CFH’deki varyasyonlar, hücresel dayanıklılığı sürdürmede ve oksidatif stresi azaltmada selnoproteinlerin talebini ve etkinliğini dolaylı olarak etkileyebilir.^[11]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs7412 rs429358	APOE	low density lipoprotein cholesterol measurement clinical and behavioural ideal cardiovascular health total cholesterol measurement reticulocyte count lipid measurement
rs5117	APOC1	BMI-adjusted waist-hip ratio protein measurement cerebral amyloid angiopathy blood protein amount BMI-adjusted hip circumference
rs5112	APOC1P1, APOC1P1	body height level of apolipoprotein C-II in blood serum alkaline phosphatase measurement blood protein amount apolipoprotein E measurement
rs4658046	CFH	blood protein amount age-related macular degeneration protein measurement r-spondin-3 measurement interleukin-9 measurement

Genetik Mekanizmalar ve GLUT9 İzoformları

GLUT9 geni, kodlayıcı segmentler olan eksonlar ve gen transkripsiyonunu başlatmak için kritik olan olası promotor bölgeleri dahil olmak üzere belirli genetik bileşenlerle karakterizedir. Genetik analiz, GLUT9 geni içinde ekleme bölgeleri tespit etmiş olup, en az iki farklı izoformun varlığını göstermektedir. Bu izoformlar, GLUT9’un hücredeki rolünün karmaşıklığına katkıda bulunan çeşitli protein yapıları ve işlevleri için bir potansiyel önermektedir. Ayrıca, SNPvaryantları hem eksonlar hem de olası promotor bölgeleri içinde tanımlanmış olup, bunların gen ekspresyonu paternleri veya serum ürik asit düzeylerini etkileyebilecek sonuç protein ürünleri üzerindeki potansiyel etkilerini vurgulamaktadır.^[12]

Ürik Asit Homeostazına Moleküler ve Hücresel Katkılar

GLUT9geninin serum ürik asit seviyeleriyle ilişkisi, genin ürik asit dengesini sürdürmekten sorumlu moleküler ve hücresel yollardaki katılımını ima etmektedir. Araştırmalarda spesifik enzimler, reseptörler veya sinyal kaskadları ayrıntılı olarak belirtilmese de, genin etkisi bu metaboliti etkileyen metabolik süreçlerde temel bir rol oynadığını düşündürmektedir. Gen ekspresyonundan kaynaklananGLUT9 proteininin aktivitesi, ürik asidin genel hücresel yönetimine katkıda bulunmakta, böylece serumdaki konsantrasyonunu etkilemektedir. Bu durum, GLUT9’u ürik asit seviyelerini düzenleyen hücresel mekanizmadaki önemli bir faktör olarak konumlandırmaktadır.^[12]

Sistemik Etkileri ve Patofizyolojik Bağlantılar

GLUT9geni ile serum ürik asit seviyeleri arasındaki kurulmuş ilişki, sistemik düzeydeki önemini vurgulamaktadır.GLUT9 fonksiyonundaki, potansiyel olarak genetik farklılıklardan kaynaklanan varyasyonlar, ürik asidin vücut genelindeki homeostatik regülasyonunu etkileyebilir. Serum ürik asidin sistemik olarak dolaşması göz önüne alındığında, seviyelerindeki GLUT9nedeniyle ortaya çıkan herhangi bir bozulma, yaygın fizyolojik sonuçlara yol açabilir. Bu durum, regülasyonu bozulduğunda, değişmiş ürik asit konsantrasyonları ile ilişkili patofizyolojik durumlara katkıda bulunabilecek süreçlerdeGLUT9’un bir rolü olduğunu düşündürmektedir.^[12]

References

[1] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.” PLoS Genet, 2008.

[2] Benjamin, EJ., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet.

[3] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet.

[4] O’Donnell, CJ., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet.

[5] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[6] Hwang SJ, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[7] Vasan, RS., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet.

[8] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet.

[9] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[10] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet, 2008.

[11] Wilk JB, et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, 2007.

[12] Li S. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, 2007.