Siyatik
Siyatik, sıklıkla güçten düşürücü rahatsızlığa neden olan ve siyatik sinir yolu boyunca yayılan bir nöropatik ağrı türüdür.[1] Radikülopati olarak da bilinen bu durum, tipik olarak belden başlayarak kalça ve gluteal bölgeden geçip bacağa doğru yayılan ağrı şeklinde kendini gösterir.
Arka Plan ve Biyolojik Temel
Siyatikaya çeşitli faktörler katkıda bulunabilse de, vakaların büyük çoğunluğu (%85-90) lomber disk dejenerasyonuna (LDD) atfedilir.[1] LDD, beldeki intervertebral disklerin kademeli olarak bozulmasını içeren, erken ergenlik döneminde başlayabilen ve yaşamları boyunca çoğu bireyi etkileyebilen bir süreçtir.[2] Lomber bir disk herniye olduğunda, diskin yumuşak, jel benzeri merkezi olan nukleus pulpozustan materyal epidural boşluğa doğru taşar; bu da spinal sinir köklerinin mekanik sıkışmasına ve/veya kimyasal irritasyonuna yol açar.[1] LDD'nin yaygınlığına rağmen, semptom göstermeyen yetişkinlerin %50'sine kadarında manyetik rezonans görüntüleme ile herniye lomber disklerin gözlemlendiğini belirtmek önemlidir; bu da anatomik değişiklikler ile ağrı gelişimi arasında karmaşık bir ilişki olduğunu vurgulamaktadır.[3] Bazı bireylerin neden semptomatik siyatik geliştirirken diğerlerinin asemptomatik kaldığının tam biyolojik temelleri hala aktif olarak araştırılmaktadır. Genetik faktörlerin LDD'de önemli bir rol oynadığı bilinmektedir; ikiz çalışmaları, LDD'nin radyolojik belirtilerinin kalıtılabilirliğini %74'e kadar yüksek olarak tahmin etmektedir.[4] Son genetik araştırmalar, 8q24.21 bölgesindeki rs6651255 dahil olmak üzere, cerrahi gerektiren şiddetli siyatik geliştirme riski ile güçlü bir şekilde ilişkili spesifik dizi varyantlarını tanımlamıştır.[5] Bu genetik bulgular, kalıcı ağrı ve inflamasyona yatkınlıkta bir rol önermektedir; bu durum, muhtemelen dalakta yüksek oranda ifade edilen ve spinal ortamdaki bağışıklık yanıtlarını etkileyebilen GSDMC gibi genleri içermektedir.[6] Boy gibi diğer faktörler de periferik sinir iletim hızı ile ters orantılı olarak ilişkilendirilmiş ve nöropati riskini etkileyebilir.[7]
Klinik Önemi
Siyatik, sık görülen bir klinik tablodur ve yönetimi şiddetine ve süresine göre değişir. Semptomatik lomber disk hernilerinin yaklaşık üçte biri, genellikle tıbbi müdahaleye gerek kalmadan, haftalar veya aylar içinde kendiliğinden düzelir.[3] Kalıcı ve şiddetli semptomları olanlar için, fıtıklaşmış disk materyalinin çıkarılmasını içeren mikrodiskektomi gibi cerrahi seçenekler düşünülebilir.[3] Bu prosedür genellikle, disk hernisi bölgesinin radyolojik olarak doğrulanmış konumuyla ilişkili şiddetli, ilerleyici ve kalıcı siyatik semptomları olan bireyler için saklı tutulur.[3] Mikrodiskektomi genellikle hızlı semptom rahatlaması sağlasa da, semptomlar vakaların %20'sine kadarında devam edebilir ve bu durumun tedavisinin karmaşıklığını vurgular.[3]
Sosyal Önem
Yaygın ve sıklıkla güçten düşürücü bir durum olan siyatik, önemli sosyal öneme sahiptir. Siyatik ile ilişkili ağrı, bir bireyin yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyebilir; günlük aktiviteleri, iş verimliliğini ve genel refahı kısıtlayabilir.[1] Yaşam süresi boyunca LDD'nin yaygınlığı, popülasyonun büyük bir kısmının bu ağrılı durumu geliştirme riski altında olduğu anlamına gelmektedir. Mikrodiskektomi, dünya genelinde gerçekleştirilen en yaygın nöroşirürjik prosedürlerden biri haline gelmiştir; bu da siyatikin sağlık sistemleri üzerindeki önemli yükünü ve etkili tedavilere olan talebi vurgulamaktadır.[3] Siyatike katkıda bulunan genetik ve biyolojik faktörleri anlamak, daha hedeflenmiş tanı ve tedaviler geliştirmek, nihayetinde hasta sonuçlarını iyileştirmek ve bu durumun toplumsal etkisini azaltmak için çok önemlidir.
Fenotipik Tanım ve Klinik Heterojenite
Araştırma esas olarak, lomber disk herniasyonu için mikrodiskektomi gerektiren kalıcı, ağrılı siyatik semptomları ile karakterize edilen, yüksek oranda spesifik ve şiddetli bir fenotip olan "LDHsurg" üzerine odaklanmıştır.[5] Bu katı tanım genetik sinyal tespitini artırırken, bulguların, kendiliğinden düzelen veya cerrahi olmayan yöntemlerle yönetilen vakalar da dahil olmak üzere, çeşitli etiyolojileri ve şiddet derecelerini kapsayan siyatiğin daha geniş spektrumuna genellenebilirliğini sınırlamaktadır.[3] Ayrıca, lomber disk herniasyonu, asemptomatik bireylerde görüntüleme yoluyla sıkça gözlenmekte olup, radyolojik bulgular ile gerçek klinik semptomlar arasındaki ilişki belirsizliğini korumakta, bu da semptomatik hastalık için genetik yatkınlıkların yorumlanmasını zorlaştırmaktadır.[8] Cerrahi sonrası sonuçlar bile heterojendir; hastaların önemli bir yüzdesinin kalıcı semptomlar yaşaması, herniasyonun mekanik çözülmesinin ötesindeki faktörlerin kronik ağrı deneyimine katkıda bulunduğunu göstermektedir.[3]
Ataların Kökenine Özgü Bulgular ve Genellenebilirlik
Önemli bir kısıtlama, çalışmanın büyük ölçüde İzlandalı ve daha geniş Avrupa kökenli bireylerden oluşan geniş bir kohorta dayanmasından kaynaklanmaktadır.[5] Bu homojenlik, söz konusu popülasyon içinde ilişkilendirmeleri belirlemek için istatistiksel gücü artırabilse de, bulguların daha çeşitli popülasyonlara genellenebilirliğini doğal olarak kısıtlamaktadır.[9] Hastalıklar için genetik risk faktörlerinin, bir bireyin kökeninden büyük ölçüde etkilendiği bilinmektedir ve bir popülasyonda tanımlanan varyantlar, diğer etnik gruplarda aynı etki büyüklüğüne, sıklığa veya hatta varlığa sahip olmayabilir.[9] Bu durum, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin, rs6651255 varyantı da dahil olmak üzere, daha geniş uygulanabilirliğini değerlendirmek için Avrupa dışı kohortlarda tekrarlamaya ve araştırmaya duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Karmaşık Patofizyoloji ve Eksik Genetik Mimari
İkiz çalışmalarından elde edilen lomber disk dejenerasyonu için güçlü kalıtılabilirlik tahminlerine rağmen, siyatik ve altta yatan patolojileri için genetik riskin önemli bir kısmı hala keşfedilememiştir, bu da genetik mimarisinin tam olarak aydınlatılmasındaki zorluklara işaret etmektedir.[10] Lomber disk hernisi patofizyolojisi ve bunun güçten düşürücü siyatiğe ilerlemesi karmaşık olup tam olarak anlaşılamamıştır; genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve potansiyel olarak immün aracılı süreçlerin bir kombinasyonunu içermektedir.[9] 8q24.21 bölgesinde tanımlanan dizi varyantı intergeniktir ve şiddetli siyatik riskiyle ilişkili olsa da, kesin fonksiyonel mekanizması ve nedensel yolu henüz tam olarak aydınlatılamamıştır; bu da hastalık gelişiminin nadiren tek bir genetik faktör tarafından yönlendirildiğini, aksine birden fazla genin ve çevresel etkilerin kümülatif etkisiyle ortaya çıktığını düşündürmektedir.[5] Bu eksik genetik bileşenleri ortaya çıkarmak ve siyatik duyarlılığına ve şiddetine katkıda bulunan karmaşık gen-çevre etkileşimlerini açıklığa kavuşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, özellikle lomber disk hernisinden (LDH) kaynaklandığında, bir bireyin siyatikaya yatkınlığında kritik bir rol oynamaktadır. Siyatik, siyatik sinir boyunca yayılan nöropatik ağrı ile karakterizedir ve bu ağrı genellikle mikrodiskektomi (LDHsurg) olarak bilinen cerrahi müdahaleyi gerektirecek kadar şiddetlidir.[5] Böyle önemli bir genetik belirteç, kromozom 8q24.21 üzerinde, CCDC26 geninin yaklaşık 30 kilobaz yukarısında, genler arası bir bölgede yer alan yaygın bir dizi varyantı olan rs6651255'dır. rs6651255'in C alleli, herniye lomber disk için mikrodiskektomi geçirme riskinin azalmasıyla ilişkilidir; bu da şiddetli, kalıcı siyatik semptomlarının gelişimine karşı koruyucu bir etki olduğunu düşündürmektedir.[5] Bu varyant aynı zamanda daha kısa boy ve nöropatik ağrı ile zayıf bir ilişki gösterse de, siyatik risk üzerindeki birincil etkisinin, diskin kendi temel morfolojik değişikliklerinden ziyade ağrının şiddeti ve kalıcılığı tarafından yönlendirildiği görülmektedir.[5] CCDC26 geni, aynı zamanda RAM olarak da bilinir, retinoik asit bağımlı farklılaşmada rol oynar; bu, çeşitli gelişimsel yollar için temel bir biyolojik süreçtir.[5] Retinoik asit, iskelet büyümesi, kondrositlerin (kıkırdak hücreleri) çoğalması ve intervertebral disklerin yapısal bütünlüğü için hayati öneme sahip büyük bir proteoglikan bileşeni olan agrekanın ekspresyonu ve içeriğindeki düzenleyici fonksiyonlarıyla iyi bilinmektedir.[5] rs6651255'yi CCDC26'nın siyatikteki fonksiyonuna bağlayan doğrudan mekanizma hala araştırılmakta olsa da, bu gene yakınlığı, omurga sağlığını korumak ve siyatikaya yol açan inflamatuar ve yapısal hasarları hafifletmek için kritik olan yollar üzerinde potansiyel bir etkiyi düşündürmektedir.
Başka bir varyant olan rs150490818, NFIL3 ve ROR2 genleriyle ilişkilidir ve bu da siyatikaya temel oluşturan karmaşık genetik mimariyi daha da vurgulamaktadır. NFIL3 (Nükleer Faktör, İnterlökin 3 Regüle Edilen), bağışıklık sistemi düzenlemesi, inflamasyon ve sirkadiyen ritimlerde önemli bir rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür. İnflamasyonun, disk hernisinden sonra siyatik semptomlarının gelişimi ve kalıcılığında kritik bir bileşen olduğu göz önüne alındığında, NFIL3'teki varyasyonlar, herniye disk materyaline karşı immün yanıtı modüle edebilir, böylece ağrı algısını ve çözünürlüğünü etkileyebilir.[5] Bu arada, ROR2 (Reseptör Tirozin Kinaz Benzeri Yetim Reseptör 2), iskelet gelişimi, kıkırdak oluşumu ve kemik homeostazı için temel olan Wnt sinyal yolunda rol oynayan bir reseptör tirozin kinazdır. rs150490818 gibi varyantlardan potansiyel olarak etkilenen ROR2 fonksiyonundaki bozukluklar, omurga dokularının yapısal bütünlüğünü ve onarım mekanizmalarını etkileyerek disk dejenerasyonuna ve sonuç olarak siyatikaya yatkınlığa katkıda bulunabilir.[5] NFIL3 ve ROR2 gibi genlerin etkileşimi, önemli kalıtsallığa sahip bir durum olan siyatikin, çeşitli biyolojik yolları içeren karmaşık bir genetik manzaradan kaynaklandığını vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs6651255 | CCDC26 | sciatica |
| rs150490818 | NFIL3 - ROR2 | sciatica |
Siyatik Tanımı ve Temel Özellikleri
Siyatik, siyatik sinir boyunca yayılan, güçten düşürücü bir nöropatik ağrı biçimini tanımlar; bu durum klinik olarak radikülopati olarak tanınır.[5] Bu ağrı paterni, tek başına bir hastalıktan ziyade esas olarak bir semptom kompleksidir ve sıklıkla belden kaynaklanıp bacağa, tipik olarak dizin altına doğru yayılan rahatsızlık ile karakterizedir. Bu terim, siyatik siniri oluşturan bir veya daha fazla sinir kökünün tahrişi veya sıkışması sonucunda ortaya çıkan nörolojik semptomları kapsar.
İsimlendirme, ağrının nörolojik kökenini vurgulayarak onu genel bel ağrısından ayırır. Nöropatik ağrı, somatosensoriyel sinir sistemini etkileyen hasar veya hastalıktan kaynaklanan ağrıyı ifade ederken, radikülopati özellikle spinal sinir köklerinin bir bozukluğunu ifade eder. Bu nedenle, siyatik temel olarak sinir kökü patolojisinin bir belirtisidir ve kesin tanımı, ağrının siyatik sinirin dermatomal yolları boyunca karakteristik dağılımına odaklanır.
Etyolojik Sınıflandırma ve Patofizyoloji
Siyatik çeşitli etiyolojilerden kaynaklanabilmekle birlikte, vakaların büyük çoğunluğu, tahmini olarak %85-90'ı, lomber disk hernisi (LDH) kaynaklıdır.[5] Bu durum tipik olarak lomber disk dejenerasyonundan (LDD) kaynaklanır; burada nükleus pulpozustan disk materyali epidural boşluğa doğru fıtıklaşır. Bu herniasyon, etkilenen sinir köklerinde doğrudan mekanik bası ve/veya kimyasal irritasyona yol açarak, siyatiğin karakteristik nöropatik ağrı yanıtını başlatır.[5] Patofizyoloji hem mekanik hasarı hem de biyokimyasal faktörleri içerir. Nükleus pulpozus fıtıklaştığında, immün-ayrıcalıklı disk materyalini immün-düzenlenmiş epidural boşluğa maruz bırakır ve bu da enflamatuar bir yanıta yol açar. Bu süreç, immün hücrelerin göçünü ve enflamatuar sitokinlerin artan ekspresyonunu içerir; bunların, sinir liflerini duyarlılaştırarak ağrılı semptomların gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunduğu düşünülmektedir.[11] Etiyolojiye göre bu birincil sınıflandırmayı, özellikle LDH'yi, anlamak tanısal ve terapötik stratejilere yol göstermek için çok önemlidir.
Tanı Kriterleri ve Klinik Değerlendirme
Lomber disk hernisi kaynaklı siyatik tanısı, klinik kriterler ve görüntüleme bulgularının birleşimine dayanır. Temel klinik göstergeler arasında, radyolojik olarak tanımlanmış bir herniye diskin lokasyonuyla uyumlu, şiddetli, ilerleyici ve kalıcı siyatik semptomları yer alır.[5] Örneğin, konservatif tedaviye yanıt vermeyen inatçı ve ağrılı siyatik veya radikülopati, mikrodiskektomi gibi daha invaziv girişimleri değerlendirmek için sıklıkla bir kriter olarak hizmet eder.[5] Araştırma ve klinik pratikte, mikrodiskektomiyi gerektirecek kadar şiddetli lomber disk hernisi kaynaklı siyatik vakalarını ifade eden "LDHsurg" gibi spesifik operasyonel tanımlar sıklıkla kullanılır. Bu, şiddetli, semptomatik LDD'nin açık ve spesifik bir fenotipini temsil eder.[5] Ancak, manyetik rezonans görüntüleme asemptomatik yetişkinlerin %50'sine kadarında herniye lomber diskleri ortaya çıkarabildiğinden, radyolojik bulgular ile klinik semptomların derecesi arasındaki belirsiz ilişki nedeniyle tanısal zorluklar devam etmektedir.[8] DN4 tarama anketi gibi standartlaştırılmış araçlar, nöropatik ağrı bileşenlerini değerlendirmek için kullanılır ve daha kesin bir klinik karakterizasyona yardımcı olur.[12]
Klinik Seyir ve Semptom Özellikleri
Siyatik, klinik olarak, siyatik sinir boyunca yayılan ve genellikle radikülopati olarak tanımlanan, zayıflatıcı bir nöropatik ağrı formuyla karakterizedir.[5] Vakaların %85-90'ını oluşturan en yaygın etiyoloji, nukleus pulpozustan epidural boşluğa disk materyalinin herniasyonuna yol açan lomber disk dejenerasyonudur (LDD), bu da etkilenen sinir köklerinin mekanik kompresyonu veya kimyasal irritasyonu ile sonuçlanır.[5] Semptomlar orta şiddetten şiddetliye kadar değişebilir ve genellikle yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyen ilerleyici ve kalıcı bir rahatsızlık olarak ortaya çıkar.[5] Ağrının spesifik nöropatik nitelikleri, sinirle ilişkili ağrı paternlerini karakterize etmeye yardımcı olan DN4 tarama anketi gibi araçlar kullanılarak değerlendirilebilir.[12]
Tanısal Değerlendirme ve Fenotipik Heterojenite
Siyatik için tanısal yaklaşım, genellikle klinik semptom değerlendirmesini objektif görüntüleme ile birleştirir. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI), lomber disk herniasyonu (LDH) ve lomber disk aralığı daralması ile osteofit varlığı gibi LDD'nin diğer radyolojik belirtilerinin görselleştirilmesine olanak tanıyan birincil bir tanı aracıdır.[5] Ancak, tanıda önemli bir zorluk, belirgin fenotipik heterojenitedir; zira herniye lomber diskler, MRI tarafından asemptomatik yetişkinlerin %50'ye kadarında gözlenmekte olup, bu durum radyolojik bulgular ile klinik semptomların gerçek varlığı veya şiddeti arasında karmaşık ve çoğu zaman belirsiz bir ilişki olduğunu göstermektedir.[8] Bu değişkenlik, patolojik disk değişikliklerini yaşlanmanın doğal sonuçlarından ayırt etme zorluğunu vurgulamaktadır; zira LDD erken ergenlik döneminden itibaren ortaya çıkabilir ve yaşamları boyunca bireylerin çoğunu etkileyebilir.[5] Ayrıca, boy gibi bireysel özellikler sinir sağlığıyla ilişkilendirilmiştir; çalışmalar, boy ile periferik sinir iletim hızı arasında ters bir korelasyon ve daha uzun boylu bireylerde periferik duyusal nöropati riskinin arttığını göstermektedir.[7]
Prognoz ve Yönetim Değerlendirmeleri
Siyatikanın klinik seyri çeşitlidir; semptomatik lomber disk hernilerinin yaklaşık üçte biri, spesifik müdahalelerden bağımsız olarak haftalar veya aylar içinde kendiliğinden düzelir.[5] Bununla birlikte, radyolojik olarak doğrulanmış bir disk hernisi konumuna doğrudan uygun olan, inatçı, ilerleyici ve yaşam kalitesini düşürücü siyatik semptomlarıyla karakterize, belirgin ve şiddetli bir klinik fenotip, genellikle mikrodiskektomi gibi cerrahi müdahale için birincil endikasyon görevi görür.[5] Mikrodiskektomi sıklıkla hızlı semptom giderilmesine yol açsa da, ne yazık ki vakaların %20'sine kadarında ameliyat sonrası semptomlar devam edebilir.[5] Tanısal önemi, yalnızca sinir köklerinin mekanik sıkışmasını değil, aynı zamanda nükleus pulposusun inflamatuar özelliklerinden kaynaklanan kimyasal hasarı da içeren çok yönlü patofizyolojinin anlaşılmasına da uzanır.[13]
Siyatik Nedenleri
Siyatik, siyatik sinir boyunca yayılan, genellikle radikülopatiden kaynaklanan bir nöropatik ağrı türüdür.[1] Vakaların büyük çoğunluğu, tahmini %85-90'ı, lomber disk dejenerasyonu (LDD) nedeniyle nukleus pulposustan epidural boşluğa disk materyalinin fıtıklaşması sonucu ortaya çıkar.[14] Bu fıtıklaşma, etkilenen sinir köklerinin hem mekanik kompresyonuna hem de kimyasal irritasyonuna neden olarak ağrılı semptomları başlatabilir.[1] Lomber disk herniasyonunun (LDH) tam patofizyolojisi, karmaşık bir çalışma alanı olmaya devam etmektedir.[15]
Genetik Yatkınlık ve Disk Sağlığı
Genetik faktörler, bir bireyin lomber disk dejenerasyonuna ve buna bağlı siyatik gelişimine yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. İkiz çalışmaları, LDD'nın çeşitli radyolojik belirtileri üzerinde güçlü bir genetik etki göstermiş olup, kalıtılabilirlik tahminleri %74'e kadar ulaşmıştır.[4] Spesifik genetik risk faktörlerine yönelik erken araştırmalar sonuçsuz kalmış olsa da,[16] son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lomber disk aralığı daralması ve osteofitler gibi LDD (lomber disk dejenerasyonu) ile ilişkili radyolojik değişikliklerle bağlantılı spesifik genetik varyantlar tanımlamıştır.[17] Ayrıca, LDH (lomber disk hernisi) kaynaklı şiddetli, kalıcı siyatik için mikrodiskektomi geçiren bireyler üzerinde yapılan bir GWAS (LDHsurg), kromozom 8q24.21 üzerinde 37 yüksek korelasyonlu dizi varyantı tanımlamıştır.[5] Öncü belirteç olan rs6651255[C], GSDMC ve CCDC26 genleri arasında yer almakta olup, siyatik için cerrahi gereksinimi riskinde bir değişiklikle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[5] Bu durum, sadece disk morfolojisinden ziyade semptom şiddeti ve ilerlemesi üzerinde genetik bir etki olduğunu düşündürmektedir.
Yapısal Değişiklikler, Yaş ve Mekanik Kompresyon
Siyatikanın birincil mekanik nedeni, fıtıklaşmış bir lomber disk tarafından sinir köklerinin fiziksel olarak sıkışmasıdır. Fıtıklaşmanın öncüsü olan lomber disk dejenerasyonu, erken ergenlik döneminde başlayan ve yaşamları boyunca çoğu bireyi etkileyen yaygın, yaşa bağlı bir fenomendir.[2] Bu ilerleyici dejenerasyon, disk yapısını zayıflatarak fıtıklaşmaya daha yatkın hale getirir. Birçok bireyde görüntülemede asemptomatik fıtıklaşmış diskler görülebilse de, [8] dışarı çıkan disk materyali hassas sinir köklerine doğrudan baskı yaptığında mekanik kompresyon önem kazanır. İlginç bir şekilde, artan boy uzunluğu periferik sinir iletim hızıyla ters orantılı bulunmuş ve diyabet gibi durumlarda periferik duyusal nöropati riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[7] Bu durum, yapısal vücut özelliklerinin sinir savunmasızlığını etkileyebileceğini düşündürmektedir; ancak rs6651255 genetik varyantının siyatik riski üzerindeki etkisini boy uzunluğu aracılığıyla göstermediği anlaşılmaktadır.[5]
Enflamatuar Süreçler ve Sinir Kökü Duyarlılığı
Sadece mekanik sıkışmanın ötesinde, kimyasal irritasyon ve enflamasyon, siyatik ağrının gelişiminde ve kalıcılığında kritik bir rol oynamaktadır. Nükleus pulpozus, normalde immün-ayrıcalıklı ortamından epidural boşluğa fıtıklaştığında, güçlü bir enflamatuar yanıtı tetikleyebilir.[11] Bu süreç, immün hücrelerin fıtıklaşma bölgesine göçünü ve disk dejenerasyonuna ve ağrıya katkıda bulunduğu bilinen enflamatuar sitokinlerin artan ekspresyonunu içermektedir.[18] Nosiseptif sinir liflerinin disk dokusuna takip eden içeri büyümesi, bölgeyi daha da duyarlı hale getirerek, siyatik için karakteristik olan şiddetli, nöropatik ağrıya katkıda bulunur.[18] GSDMC geni, siyatik ile ilişkili varyant rs6651255'ın aşağı akışında yer alan, dalakta yüksek oranda eksprese edilir ve adaptif immün yanıtlarda rol oynar.[5] Bu durum, bu ağrılı durumun patogenezinde potansiyel bir immünomodülatör yolun yer aldığına işaret etmektedir.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Semptom Şiddeti
Siyatikanın klinik belirtisi, sıklıkla bir bireyin genetik yatkınlığı ile çeşitli çevresel faktörler veya fizyolojik stresörler arasındaki karmaşık bir etkileşimden kaynaklanır. Lomber disk hernileri yaygın olmakla birlikte, önemli bir kısmı asemptomatik kalır veya spontan olarak düzelirken,[19] daha küçük bir bölümü müdahale gerektiren şiddetli, kalıcı siyatik geliştirir.[5] Bu durum, 8q24.21'deki sekans varyantı gibi genetik faktörlerin, disk hernisine doğrudan neden olmayıp, bunun yerine mekanik ve biyokimyasal sinir kökü hasarları varlığında bireyin kalıcı ve ağrılı semptomlar geliştirme duyarlılığını modüle ettiğini düşündürmektedir.[5] Yaşam tarzı faktörleri, mesleki talepler ve yaşlanmaya bağlı genel aşınma ve yıpranma dahil olmak üzere çevresel etkiler, LDD'nin semptomatik siyatikaya ilerleyip ilerlemediğini ve ne kadar şiddetli ortaya çıktığını belirlemek için bu genetik yatkınlıklarla etkileşime girer.
Sinir Sıkışması ve Ağrının Patofizyolojisi
Siyatik, siyatik sinir boyunca yayılan, nöropatik ağrının veya radikülopatinin zayıflatıcı bir şeklini ifade eder. Siyatik vakalarının çoğu, lomber disk dejenerasyonundan (LDD) kaynaklanır ve bu durum, özellikle nükleus pulpozustan disk materyalinin epidural boşluğa fıtıklaşmasına yol açar. Bu yer değiştirme, etkilenen sinir köklerinde doğrudan mekanik bası ve/veya kimyasal irritasyona neden olarak, durumla ilişkili karakteristik ağrı ve nörolojik semptomları tetikler.[5] Fıtıklaşmış lomber diskler asemptomatik erişkinlerde sıkça gözlenirken ve semptomatik vakaların önemli bir kısmı kendiliğinden düzelirken, inatçı ve şiddetli siyatik semptomları genellikle tıbbi müdahale gerektirir. Sinir köklerine verilen hasar, normal fizyolojik fonksiyonlarını ve homeostatik dengelerini bozarak, bazı bireylerde cerrahi değerlendirme gerektiren durumu oluşturan kronik ağrı ve nörolojik defisitlere potansiyel olarak yol açar.[5]
Lomber Disk Dejenerasyonu ve Yapısal Bütünlük
Lomber disk dejenerasyonu (LDD), çoğu siyatik vakasının altında yatan birincil patofizyolojik süreci temsil eder. Lomber disk aralığı daralması ve osteofit oluşumu gibi radyolojik belirtilerle karakterize olan bu dejeneratif süreç, genellikle erken ergenlik döneminde başlar ve yaşam süresi boyunca bireylerin çoğunda yaygın hale gelir. Bu ilerleyici yapısal değişiklikler, spinal esnekliğin korunması ve şok emici olarak işlev görmesi için kritik olan intervertebral disklerin doğal bütünlüğünü bozar.[5] Fıtıklaşmanın kendisi, diskin jelatinimsi çekirdeği olan nukleus pulpozusun, diskin sert dış lifli halkası olan annulus fibrozusun bütünlüğü bozulmuş bölgelerinden dışarı çıkmasını (ekstrüzyonunu) içerir. Diskin normal mimarisinin ve homeostatik ortamının bu bozulması, sinir kökü basısını hızlandırabilen ve epidural boşlukta bir inflamatuar yanıtı tetikleyebilen kritik bir olaydır.[5]
Genetik Mekanizmalar ve Duyarlılık
Genetik faktörler, bir bireyin lomber disk dejenerasyonuna duyarlılığını önemli ölçüde etkiler; ikiz çalışmaları, LDD'nin çeşitli radyolojik belirtileri için kalıtsallığın %74'e kadar yüksek olduğunu tahmin etmektedir. Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hem LDD hem de cerrahi gerektiren lomber disk hernisi (LDHsurg) nedeniyle oluşan siyatik gibi daha şiddetli bir fenotip ile ilişkili belirli genetik lokusları belirlemeye başlamış, disk patolojisine kalıtsal bir yatkınlık olduğunu düşündürmektedir.[5] Dikkat çekici bir genetik ilişki, kromozom 8q24.21'de, GSDMC ve CCDC26 genleri arasında yer alan genler arası bir bölgede tanımlanmıştır; burada yaygın varyant rs6651255, LDHsurg ile güçlü bir ilişki göstermektedir. Bu genler arası bölge, yakın genlerin ekspresyonunu modüle eden düzenleyici elementler içermesi muhtemeldir; böylece disk bütünlüğünü korumayla ilgili biyolojik yolları etkilemekte veya vücudun disk hernisine yanıtını etkilemektedir.[5]
Disk Sağlığının Moleküler ve Hücresel Yolları
8q24.21 lokusunun ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) analizi yoluyla daha ileri moleküler araştırması, potansiyel gen hedeflerini aydınlatmaya başlamıştır. rs6651255 kendisi beyaz kan hücrelerinde veya yağ dokusunda anlamlı eQTL ilişkileri göstermezken, rs4345520 ve rs10092783 gibi yüksek oranda ilişkili diğer varyantlar, sırasıyla GSDMC ve CCDC26 (RP11-274M4.1) genlerinin ekspresyonu üzerinde anlamlı eQTL etkileri göstermektedir. Bu durum, bu genlerin ilişkili genetik varyantlar tarafından karmaşık, dolaylı bir düzenleyici kontrol altında olabileceğini göstermektedir.[5] Yemek borusu mukozasında ve güneşe maruz kalan deride GSDMC için, ve yemek borusu mukozasında CCDC26 için gözlemlenen eQTL'ler, dokuya özgü gen regülasyonu potansiyelini vurgulamaktadır. GSDMC ve CCDC26'yı lomber disk sağlığına veya siyatik patofizyolojisine doğrudan bağlayan kesin moleküler ve hücresel yollar henüz tam olarak anlaşılamamış olsa da, değişmiş ekspresyon paternleri, bu ağrılı durumun biyolojik temelini oluşturan hücresel fonksiyonlarda, sinyal yollarında veya metabolik süreçlerdeki katılımlarını düşündürmektedir.[5]
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Düzenleyici Mekanizmalar
Lomber disk herniasyonunun (LDH) neden olduğu siyatiğe yatkınlık, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir; ikiz çalışmaları, lomber disk dejenerasyonunun (LDD) radyolojik belirtileri için kalıtsallığı %74'e kadar tahmin etmektedir.[5] Önemli bir genetik bilgi, 8q24.21 bölgesindeki bir dizi varyantının, özellikle rs6651255[C]'nin, herniye lomber diskler (LDHsurg) için mikrodiskektomi geçirme ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmesinden gelmektedir.[5] Bu varyant, GSDMC ve CCDC26 genleri arasındaki intergenik bir bölgede yer almaktadır ve kesin düzenleyici mekanizması hala araştırılmakla birlikte, disk sağlığı veya ağrı algısı için kritik olan gen ekspresyonu veya fonksiyonu üzerinde bir etki önermektedir.
rs6651255[C] varyantı, LDHsurg riski üzerindeki etkisinden bağımsız görünse de, kısa boy ile de bir ilişki sergilemektedir.[5] Daha da önemlisi, bu varyant spinal osteoartrit, kemik mineral yoğunluğu veya vertebral osteoporoz gibi diğer iskelet fenotipleriyle korelasyon göstermemektedir; bu da genel iskelet sağlığından ziyade LDH patolojisinde spesifik bir rol oynadığını düşündürmektedir.[5] rs6651255'nin aşağı akımında yer alan GSDMC geni, dalakta yüksek oranda eksprese edilmektedir.[5] Bu durum, disk dejenerasyonunu veya sinir duyarlılığını dolaylı olarak etkileyebilecek immün yanıtlardaki potansiyel düzenleyici rollere işaret etmektedir. Bu genetik ilişki, hastalık yatkınlığında rol oynayan spesifik bir moleküler lokusu vurgulayarak, bu ağrılı durumun biyolojik temellerine dair yeni bilgiler sağlamaktadır.
İltihabi Sinyalizasyon ve İmmün Aracılı Patojenez
Siyatik, sıklıkla mekanik sıkıştırmanın yanı sıra, nucleus pulposus'un iltihabi özelliklerinden kaynaklanan önemli bir kimyasal bileşen içerir.[11], [13] Disk materyali, immün-ayrıcalıklı ortamından immün-düzenlenmiş epidural boşluğa herniye olduğunda, güçlü bir iltihabi yanıtı tetikler.[5] Bu süreç, immün hücrelerin herniye olmuş disk dokusuna göçünü ve ardından iltihabi sitokinlerin ekspresyonunda bir artışı içerir.[18] Bu sitokinler, sinir hücreleri ve diğer lokal dokular üzerindeki spesifik reseptörlere bağlanarak, sinir tahrişine ve ağrı duyarlılığının artmasına katkıda bulunan hücre içi sinyal kaskadlarını başlatan sinyal molekülleri olarak işlev görür.
Yükselmiş sitokin seviyelerine ve immün hücre infiltrasyonuna, nosiseptif sinir liflerinin diskin içine doğru büyümesi eşlik eder; bu, siyatik'in ağrılı semptomlarının patojenik gelişiminde kritik bir olaydır.[18] GSDMC'nin yüksek oranda eksprese edildiği dalak, adaptif immün yanıtlarda önemli bir rol oynar.[6] Bu durum, epidural boşluktaki lokal iltihabi kaskadda potansiyel bir sistemik immün katkı veya modülasyon olduğunu düşündürmektedir. Herniye olmuş diskten kaynaklanan kimyasal tahriş ediciler tarafından tetiklenen ve sitokin sinyalizasyonu aracılığıyla işleyen bu düzensiz iltihabi yolak, terapötik müdahale için bir hedef olabilecek önemli bir hastalıkla ilişkili mekanizmayı temsil etmektedir.
Nöromekanik Zedelenme ve Ağrının Sistem Düzeyinde Entegrasyonu
Siyatiğin patogenezi, etkilenen sinir köklerine yönelik mekanik sıkışma ve kimyasal zedelenmenin karmaşık bir etkileşimidir.[5] Fıtıklaşmış diskten kaynaklanan mekanik basınç siyatik siniri doğrudan tahriş ederken, nükleus pulpozustan salınan inflamatuar mediyatörler bu sinir liflerini kimyasal olarak duyarlı hale getirerek nöropatik ağrı ile sonuçlanan sinerjik bir etki yaratır.[5] Mekanik ve biyokimyasal faktörlerin bu sistem düzeyinde entegrasyonu, kronik ağrı gibi ortaya çıkan bir özelliğe yol açar; bu ağrı, vakaların önemli bir kısmında fıtıklaşmış diskin cerrahi olarak çıkarılmasından sonra bile devam edebilir ve bu entegre ağrı yollarının karmaşıklığını vurgular.[3], [20], [21], [22] Dahası, boy gibi bireysel fiziksel özelliklerin sinir hassasiyetinde rol oynadığı ve daha geniş bir ağ etkileşimini gösterdiği görülmektedir. Boy, periferik sinir iletim hızı ile ters orantılıdır ve artmış akson uzunluğu ile daha geniş akson yüzey alanı ile ilişkilidir.[7], [23] Bu faktörler ile siyatikteki nöropatik ağrı arasındaki kesin ilişki belirsizliğini korurken, artan boy çeşitli periferik nöropatiler için daha yüksek bir riskle ilişkilendirilmiştir.[24], [25], [26], [27] Bu, boy gibi faktörlerden etkilenen sinirlerin yapısal özelliklerinin, siyatik semptomlarının şiddetini ve kalıcılığını modüle etmek için lokalize mekanik ve inflamatuar zedelenmelerle etkileşime girebileceğini düşündürmektedir.
Klinik Seyir ve Prognoz
Siyatik, siyatik sinir boyunca yayılan, güçten düşürücü bir nöropatik ağrı türünü tanımlar; vakaların çoğu (%85-90) lomber disk dejenerasyonundan (LDD) kaynaklanarak fıtıklaşmaya (LDH) ve ardından sinir kökü hasarına yol açar.[1] Sıklıkla şiddetli seyretmesine rağmen, klinik gidişat çoğu zaman kendiliğinden sınırlayıcıdır; semptomatik LDH vakalarının yaklaşık üçte biri, müdahaleden bağımsız olarak haftalar veya aylar içinde kendiliğinden düzelir.[3] Yalnızca küçük bir kısmı, tipik olarak %5-10'u, cerrahi müdahale gerektiren kalıcı radikülopatiye ilerler.[20] Bu prognostik değişkenlik, hasta yönetiminde nüanslı bir yaklaşımın önemini vurgular; başlangıçta konservatif stratejileri ön planda tutarak, daha agresif tedavi gerektirebilecek ilerleme belirtilerinin yakından izlenmesi gerektiğini belirtir.
Tanı ve Tedaviye İlişkin Hususlar
Siyatikte görüntülemenin tanısal faydası karmaşıktır, çünkü asemptomatik yetişkinlerin %50'ye kadarında manyetik rezonans görüntüleme ile lomber disk hernileri gözlenmektedir, bu durum doğrudan bir patoloji-semptom korelasyonunu sorgulatır.[3] Bu durum, klinisyenlerin semptomatik siyatik tanısını doğru bir şekilde koymak ve bunu tesadüfi görüntüleme bulgularından ayırmak için radyolojik bulguları semptomlar, fonksiyonel sınırlamalar ve nörolojik belirtilerin kapsamlı bir klinik değerlendirmesi ile entegre etme ihtiyacını vurgulamaktadır.
Tedavi seçimi açısından, lomber disk hernileri için yaygın bir cerrahi prosedür olan mikrodiskektomi, sadece radyolojik olarak doğrulanmış disk hernisi lokasyonu ile uyumlu, şiddetli, ilerleyici ve kalıcı siyatik semptomları yaşayan bireyler için endikedir.[3] Mikrodiskektomi sonrası genellikle hızlı semptom giderimi sağlanırken, vakaların %20'sine kadarında semptomlar ameliyat sonrası devam edebilir.[3] Bu durum, izleme stratejilerinin, mekanik dekompresyondan sonra bile kalıcı ağrının çok faktörlü doğasını vurgulayarak, potansiyel uzun süreli ağrı ve fonksiyonel sonuçları ele almak için acil postoperatif iyileşmenin ötesine geçmesi gerektiğini düşündürmektedir.
Genetik Katkılar ve Kişiselleştirilmiş Risk
Genetik faktörlerin lomber disk dejenerasyonunu etkilediği anlaşılmaktadır; ikiz çalışmaları radyolojik belirtiler için yüksek bir kalıtsallık tahmin etmektedir. Bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, 8q24.21 konumunda, özellikle rs6651255[C] olmak üzere, mikrodiskektomi gerektiren siyatik (LDHsurg) ile güçlü bir şekilde ilişkili bir dizi varyantı tanımladı.[5] GSDMC ve CCDC26 arasında yer alan bu genetik belirteç, şiddetli, semptomatik siyatikin biyolojik temellerine dair yeni bilgiler sunmaktadır. Bu varyantın ilişkisi, yalnızca yapısal disk değişiklikleri veya genel iskelet fenotipleri tarafından değil, öncelikli olarak bir bireyin sinir kökü hasarı varlığında kalıcı ve ağrılı siyatik semptomları geliştirme yatkınlığı tarafından yönlendiriliyor gibi görünmektedir. rs6651255[C] aynı zamanda boy kısalığı ile ilişkili olsa da, bu boy ilişkisi LDHsurg riskine aracılık etmemektedir.[5] Bu tür genetik yatkınlıkların belirlenmesi, nihayetinde kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunabilir; daha iyi risk sınıflandırmasına olanak tanıyarak ve şiddetli veya kalıcı semptom riski yüksek olan bireyler için daha erken veya daha kişiye özel müdahalelere potansiyel olarak rehberlik edebilir.
Örtüşen Fenotipler ve Patofizyolojik İçgörüler
Mekanik sıkışmanın ötesinde, diskle ilişkili siyatikin patofizyolojisi karmaşık kimyasal ve inflamatuar süreçleri içerir. İmmün-ayrıcalıklı nükleus pulpozusun epidural alana herniasyonu, bir immün yanıtı tetikleyerek immün hücrelerin göçüne ve inflamatuar sitokinlerin artmış ekspresyonuna yol açabilir; bunların ağrının gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunduğu düşünülmektedir.[11] 8q24.21'de tanımlanan genetik varyant, dalakta yüksek oranda eksprese edilen bir gen olan GSDMC'nin aşağı akışında yer almaktadır ve immün sistem modülasyonunun siyatik patogenezinde potansiyel bir rol oynadığını düşündürmektedir.[5] Bu bağlantı, şiddetli nöropatik ağrının ortaya çıkmasında genetik yatkınlık ve inflamatuar mekanizmalar arasındaki karmaşık kesişimi vurgulayarak, ağrı yollarını anlamak ve potansiyel olarak hedeflemek için yeni yollar sunmaktadır.
rs6651255[C] varyantı, osteoartrit veya vertebral osteoporoz gibi diğer iskelet fenotipleriyle ilişki göstermese de, DN4 tarama anketi ile ölçüldüğü üzere, nöropatik ağrı ile zayıf ancak yönsel olarak tutarlı ilişkisi, ağrı duyarlılığında daha geniş bir rol oynadığını düşündürmektedir.[5] Ayrıca, araştırmalar boyun periferik sinir iletim hızı ile ters orantılı olduğunu ve diyabetik periferik duyusal nöropati, periferik hissiz nöropati, HIV nöropatisi ve mastektomi sonrası nöropatik ağrı sendromu dahil olmak üzere çeşitli periferik nöropatiler riskini artırdığını göstermektedir.[7] Bu gözlemler, farklı nöropatik ağrı durumları için potansiyel örtüşen biyolojik yollar veya ortak yatkınlıklar olduğunu düşündürmekte, daha geniş sendromik sunumlar ve ortak genetik veya fizyolojik risk faktörleri üzerine daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.
Siyatik Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak siyatik ağrısının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Bel rahatsızlığı olan arkadaşım siyatik yaşamazken ben neden yaşıyorum?
Arkadaşınızın disk sorunları olsa bile, genetik yapınız sizi ağrı yaşamaya daha yatkın hale getirebilir. Yetişkinlerin %50'ye varan bir kısmı semptomsuz disk fıtığına sahiptir; bu durum, genetik faktörlerin bazı bireylerin neden semptomatik siyatik geliştirdiğini, diğerlerinin ise ağrısız kaldığını önemli ölçüde etkilediğini vurgulamaktadır.
2. Annemin ve babamın ikisinin de sırt sorunları vardı; ben de kesinlikle siyatik olur muyum?
Mutlaka değil, ancak genetik nedeniyle riskiniz daha yüksektir. Siyatikin ana nedeni olan lomber disk dejenerasyonu, yüksek kalıtsallığa sahiptir; ikiz çalışmaları, radyolojik belirtiler için %74'e varan bir oran tahmin etmektedir. Bu durum, ailenizin genlerinin sizin yatkınlığınızda önemli bir rol oynadığını göstermektedir.
3. Çocuklarım siyatik sorunlarımı miras alır mı?
Sıklıkla siyatiğe yol açan altta yatan disk dejenerasyonunun genetik bir bileşeni bulunmaktadır. Lomber disk değişikliklerinin kalıtsallığı anlamlı olduğundan, çocuklarınızda artmış bir genetik yatkınlık bulunabilir, bu da onları benzer sorunlar geliştirmeye daha yatkın hale getirir.
4. Siyatik ağrım neden ameliyat gerektirecek kadar şiddetli?
Genleriniz, siyatiğinizin ne kadar şiddetli hale geleceğini etkileyebilir. Araştırmalar, 8q24.21'de (rs6651255) bulunanlar gibi, ameliyat gerektirecek kadar şiddetli siyatik geliştirme riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkili belirli genetik varyantlar belirlemiştir. Bu durum, daha şiddetli semptomlara karşı genetik bir yatkınlık olduğunu düşündürmektedir.
5. Vücudum disk sorunlarına aşırı tepki vererek daha fazla ağrıya mı neden oluyor?
Evet, genetik yapınız vücudunuzun disk değişikliklerine verdiği yanıtı ve ağrı algısını etkileyebilir. Dalakta yüksek oranda ifade edilen GSDMC gibi genlerin, spinal ortamdaki immün yanıtlar ve inflamasyonda rol oynadığı ve potansiyel olarak kalıcı ağrıya yol açtığı düşünülmektedir.
6. Ailemde siyatik varsa bunu önleyebilir miyim?
Genetik, disk dejenerasyonu riskinizi önemli ölçüde etkilese de, bu bir garanti değildir. Genetik yatkınlığınızı anlamak, iyi duruş ve karın kası gücünü korumak gibi yaşam tarzı faktörlerine odaklanmanızı sağlayarak, bu kalıtsal riskin bir kısmını hafifletmenize yardımcı olabilir.
7. Boyumun siyatik olma olasılığım üzerinde bir etkisi var mı?
İlginç bir şekilde, araştırmalar boyun periferik sinir iletim hızı ile ters orantılı olabileceğini göstermektedir. Bu, daha uzun olmanın genel nöropati riskinizi ince bir şekilde etkileyebileceği anlamına gelir; bu da siyatik gelişiminde bir faktör olabilir.
8. Bir DNA testi gerçekten bana gerçek siyatik riskimi söyleyebilir mi?
Genetik araştırmalar, şiddetli siyatik ile ilişkili, rs6651255 gibi belirli dizi varyantlarını tanımlamıştır. Henüz standart bir tanı aracı olmasa da, bu tür testler gelecekte genetik yatkınlığınızı değerlendirmeye potansiyel olarak yardımcı olabilir ve kişiselleştirilmiş önleme veya tedavi stratejilerine rehberlik edebilir.
9. Sırt sorunlarım neden bu kadar genç yaşta başladı?
Siyatikin birincil temel nedeni olan lomber disk dejenerasyonu, aslında erken ergenlik döneminde başlayabilir. Genetik yapınız, bu dejenerasyonun ne kadar erken ve hızlı ilerlediğinde önemli bir rol oynar ve bazı bireylerde semptomların daha genç yaşta ortaya çıkmasına katkıda bulunur.
10. "Kötü genlerim" varsa, egzersiz siyatik hastalığıma yine de yardımcı olur mu?
Kesinlikle, egzersiz ve sağlıklı bir yaşam tarzı çok önemlidir. Genleriniz disk dejenerasyonu riskinize önemli ölçüde katkıda bulunsa da, düzenli fiziksel aktivite merkezinizi güçlendirmeye, omurga sağlığınızı iyileştirmeye yardımcı olur ve genetik yatkınlığınız olsa bile semptomları önemli ölçüde hafifletebilir ve sonuçları iyileştirebilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Ropper, A. H. & Zafonte, R. D. "Sciatica." N. Engl. J. Med., vol. 372, 2015, pp. 1240–1248.
[2] Kjaer, P. et al. "An epidemiologic study of MRI and low back pain in 13-year-old children." Spine (Phila Pa 1976), vol. 30, 2005, pp. 798–806.
[3] Kreiner, D. S. et al. "An evidence-based clinical guideline for the diagnosis and treatment of lumbar disc herniation with radiculopathy." Spine J., vol. 14, 2014, pp. 180–191.
[4] Sambrook, P. N., et al. "Genetic influences on cervical and lumbar disc degeneration: a magnetic resonance imaging study in twins." Arthritis & Rheumatism, vol. 42, 1999, pp. 366–372.
[5] Bjornsdottir, G. et al. "Sequence variant at 8q24.21 associates with sciatica caused by lumbar disc herniation." Nat Commun, vol. 8, 2017, p. 14265.
[6] Mebius, R. E. & Kraal, G. "Structure and function of the spleen." Nat. Rev. Immunol., vol. 5, 2005, pp. 606–616.
[7] Campbell Jr., W. W., et al. "Nerve conduction velocity varies inversely with height." Muscle Nerve, vol. 4, 1981, pp. 520–523.
[8] Brinjikji, W. et al. "Systematic literature review of imaging features of spinal degeneration in asymptomatic populations." Am. J. Neuroradiol., vol. 36, 2015, pp. 811–816.
[9] Liu, TY, et al. "Diversity and longitudinal records: Genetic architecture of disease associations and polygenic risk in the Taiwanese Han population." Sci Adv, vol. 11, no. eadt0539.
[10] Videman, T., et al. "Genetic epidemiology of lumbar disc degeneration: the influence of familial factors on disc space narrowing, spondylosis and osteophyte formation." Spine (Phila Pa 1976), vol. 30, pp. 1166–1172.
[11] Olmarker, K. et al. "Inflammatogenic properties of nucleus pulposus." Spine (Phila Pa 1976), vol. 20, 1995, pp. 665–669.
[12] Bouhassira, D. et al. "Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4)." Pain, vol. 114, 2005, pp. 29–36.
[13] Mulleman, D. et al. "Pathophysiology of disk-related sciatica. I.--evidence supporting a chemical component." Joint Bone Spine, vol. 73, 2006, pp. 151–158.
[14] Valat, J. P. et al. "Sciatica." Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., vol. 24, 2010, pp. 241–252.
[15] Winkelstein, B. A., et al. "The Intervertebral Disc." Springer-Verlag, 2007, pp. 305–326.
[16] Battie, M. C. & Videman, T. "Lumbar disc degeneration: epidemiology and genetics." J. Bone Joint Surg. Am., vol. 88, 2006, pp. 3–9.
[17] Williams, F. M. et al. "Novel genetic variants associated with lumbar disc degeneration in northern Europeans: a meta-analysis of 4600 subjects." Ann. Rheum. Dis., vol. 72, 2013, pp. 1141–1148.
[18] Risbud, M. V. & Shapiro, I. M. "Role of cytokines in intervertebral disc degeneration: pain and disc content." Nat. Rev. Rheumatol., vol. 10, 2014, pp. 44–56.
[19] Atlas, S. J. et al. "Long-term outcomes of surgical and nonsurgical management of sciatica secondary to a lumbar disc herniation: 10 year results from the maine lumbar spine study." Spine (Phila Pa 1976), vol. 30, 2005, pp. 927–935.
[20] Artus, M. et al. The clinical course of low back pain: a meta-analysis comparing outcomes in randomised clinical trials (RCTs) and observational studies. BMC Musculoskelet. Disord. 15, 68 (2015).
[21] Weinstein, J. N. et al. "Surgical vs nonoperative treatment for lumbar disk herniation: the Spine Patient Outcomes Research Trial (SPORT): a randomized trial." JAMA, vol. 296, 2006, pp. 2441–2450.
[22] Parker, S. L. et al. "Incidence of low back pain after lumbar discectomy for herniated disc and its effect on patient-reported outcomes." Clin. Orthop. Relat. Res., vol. 473, 2015, pp. 1988–1999.
[23] Ho, K. C. et al. "Correlation of neuronal cell body size in motor cortex and hippocampus with body height, body weight, and axonal length." Int. J. Neurosci., vol. 65, 1992, pp. 147–153.
[24] Adler, A. I. et al. "Risk factors for diabetic peripheral sensory neuropathy. Results of the Seattle Prospective Diabetic Foot Study." Diabetes Care, vol. 20, 1997, pp. 1162–1167.
[25] Cheng, Y. J. et al. "Peripheral insensate neuropathy--a tall problem for US adults?" Am. J. Epidemiol., vol. 164, 2006, pp. 873–880.
[26] Evans, S. R. et al. "Peripheral neuropathy in HIV: prevalence and risk factors." AIDS, vol. 25, 2011, pp. 919–928.
[27] Smith, W. C. et al. "A retrospective cohort study of post mastectomy pain syndrome." Pain, vol. 83, 1999, pp. 91–95.