Sarkopeni

Sarcopenia, iskelet kasının, kas kütlesi kaybı ve azalmış kasılma gücü ile karakterize, yaşlılarda sıkça görülen genelleşmiş ve ilerleyici bir rahatsızlıktır.^[1] Kasta yaşa bağlı bu düşüş, genellikle 30 yaşından sonra başlar ve düşük aktivite, hormonal dengesizlikler ve sindirim yetersizlikleri dahil olmak üzere çeşitli ilişkili sağlık sorunlarına yol açar.^[1]Bu durum, inflamatuar yollar, adipozite, kronik hastalıklar ve diyet, egzersiz ve yaşam tarzı gibi dış değişkenler de dahil olmak üzere çeşitli faktörlerin birleşimi tarafından etkilenir.^[1]

Biyolojik Temel

Sarkopeninin biyolojik temelleri, iskelet kası sağlığını yöneten genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini içerir. Araştırmalar, sarkopeninin özellikle kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) olan bireylerde morbidite ve mortaliteye katkıda bulunduğunu göstermektedir.^[2] Çalışmalar ayrıca, sarkopenili KOAH hastalarında hücresel yaşlanmanın belirgin özelliklerini tanımlamış, bu da hücresel yaşlanmanın primer (yaşla ilişkili) sarkopenide rol oynadığını düşündürmektedir.^[2]Genetik faktörler, iskelet kası özelliklerini ve sarkopeninin kalıtımını önemli ölçüde etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sarkopeni ile ilişkili genetik risk faktörlerini ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamada etkili olmuştur.^[1] Sarkopenide rol oynayan spesifik genler ve varyantlar şunlardır:

Kromozom 16 üzerindeki yağ kütlesi ve obezite ile ilişkili gen (FTO), rs56094641 gibi bir varyantın önemli ilişkilendirmeler göstermesiyle birlikte.^[2] FTO’nun rs1421085 varyantının iskelet kasındaki FTO ekspresyonunu değiştirdiği bilinmektedir.^[2]
NUDT3 ve KLF5 yalın kütleyi etkileyen genler olarak önceliklendirilmişken, HLA-DQB1-AS1 el kavrama gücü ile ilişkilidir.^[3]
İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) ve miyostatin (MSTN) gibi genler, kas üzerindeki etkileri nedeniyle gen hedefli bağlantı analizlerine tabi tutulmuştur.^[1]
Bir poligenik risk skoru modeli, sarkopeni riskiyle ilişkili beş spesifik SNP tanımlamıştır:FADS2 (rs97384 ), MYO10 (rs31574 ), KCNQ5 (rs6453647 ), DOCK5 (rs11135857 ), ve LRP1B (rs74659977 ).^[4]

Klinik Önemi

Sarkopeninin derin klinik etkileri vardır; yaşam kalitesinin düşmesine ve sağlık hizmeti yükünün artmasına önemli ölçüde katkıda bulunur. Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (COPD) tüm evrelerinde yaygın olarak görülür. ^[2]Sarkopenili bireyler, bu duruma sahip olmayanlara kıyasla tipik olarak daha düşük kas kütlesi, el kavrama gücü (HGS) gibi azalmış güç ve azalmış metabolik aktivite gösterir.^[2]Bu kas kaybı, daha yüksek ölüm riski ile ilişkilidir.^[2]Sarkopeni ve obezitenin birlikte görülmesi, sarkopenik obezite olarak bilinir, sağlık üzerindeki etkilerini daha da ağırlaştırır.^[5]Sarkopeni tanısı ve taraması genellikle kas kütlesi indeksi (MMI), apendiküler iskelet kas kütlesi/vücut ağırlığı (SMI), el kavrama gücü (HGS) ve bazal metabolizma hızı (BMR) gibi ölçütlerin değerlendirilmesini içerir.^[2]

Sosyal Önem

Sarkopeninin yaygınlığı, özellikle yaşlanan küresel nüfusta, önemli sosyal önemini vurgulamaktadır. Başta yaşlı yetişkinleri etkileyen bir durum olarak, bağımsız yaşamı ve genel yaşam kalitesini etkileyerek önemli bir halk sağlığı sorunu teşkil etmektedir. Sarkopeniye genetik ve çevresel etkenlerin anlaşılması, etkili önleme ve yönetim stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Düzenli egzersiz gibi yaşam tarzı müdahalelerinin, sarkopeni için genetik riski azalttığı, kas gücünü korumaya ve ilişkili metabolik durumları önlemeye yardımcı olduğu gösterilmiştir.^[4] Bu durum, sarkopeninin etkileriyle mücadele etmek için fiziksel aktiviteyi ve sağlıklı yaşlanmayı teşvik eden halk sağlığı girişimlerinin gerekliliğini vurgulamaktadır.

Fenotip Tanımında ve Ölçümünde Zorluklar

Sarkopeni araştırmalarındaki önemli bir sınırlılık, tanı kriterleri ve ölçüm yöntemlerinin heterojenliğinden ve gelişiminden kaynaklanmaktadır.^[2] Çalışmalar genellikle, düşük Yağsız Kütle İndeksi (FFMI) veya Kas Kütlesi İndeksi (MMI) gibi sarkopeninin farklı tanımlarına dayanır; bu tanımlar, hem kas kütlesini hem de gücü kapsayan durumun çok yönlü doğasını tam olarak yansıtmayabilir.^[1]Örneğin, bazı araştırmalar sarkopeni ile ilişkili varyantları belirlemek için yalnızcaMMIkullanmış, el kavrama testleri gibi kritik güç bileşenlerini atlamıştır; bu da potansiyel olarak bireylerin yanlış sınıflandırılmasına veya kapsamlı sarkopeni için ilgili genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına yol açmıştır.^[1] Ayrıca, biyoimpedans ve FFMIiçin BT’den türetilmiş ölçümler gibi farklı yöntemler yüksek derecede korele olsa da, içsel farklılıkları belirli bağlamlarda ince önyargılar ortaya çıkarabilir, bu da çeşitli kohortlar arasında kas kütlesi nicelleştirmesinin hassasiyetini ve karşılaştırılabilirliğini etkiler.^[2]Kas fonksiyonunun değerlendirilmesi de zorluklar taşımaktadır, zira el kavrama gücü (HGS) gibi ölçümler iskelet boyutlarından etkilenebilir ve yürüme veya merdiven çıkma gibi aktivitelere ilişkin genel fonksiyonel bozukluğu tam olarak yansıtmayabilir.^[2] Fenotipik değerlendirmedeki bu değişkenlik, genetik katkıları hassas bir şekilde belirleme yeteneğini etkiler, çünkü farklı tanımlar değişen prevalans oranlarına yol açabilir ve ilişkili genetik varyantların etki büyüklüklerini potansiyel olarak gizleyebilir veya şişirebilir.^[4] Sonuç olarak, belirli bir tanım veya ölçümle bağlantılı genetik bulgular, sarkopeniyi geniş bir klinik varlık olarak doğrudan genellenebilir veya tam olarak temsil edici olmayabilir; bu da standartlaştırılmış ve kapsamlı fenotiplemeye olan ihtiyacın altını çizmektedir.

Genellenebilirlik ve Kohort Özellikleri

Sarkopeni üzerine yapılan, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) da dahil olmak üzere birçok genetik çalışma, tarihsel olarak ağırlıklı olarak Hispanik olmayan Beyaz (NHW) kökenli popülasyonlara odaklanmıştır.^[2] Bu demografik önyargı, genetik mimariler ve allel frekansları farklı popülasyonlarda önemli ölçüde değişiklik gösterebildiğinden, bulguların diğer soy gruplarına genellenebilirliğini önemli ölçüde sınırlar.^[2]Bazı çalışmalar Koreliler gibi belirli Kafkas olmayan popülasyonlara odaklanarak bu boşluğu giderirken, onların bulguları, değerli olmakla birlikte, sarkopeni için evrensel genetik risk faktörleri oluşturmak amacıyla daha geniş bir yelpazedeki çeşitli etnik kohortlarda benzer şekilde doğrulanmayı gerektirir.^[1]Soyun ötesinde, yaş aralığı veya altta yatan sağlık koşulları gibi kohorta özgü özellikler de araştırma bulgularının uygulanabilirliğini etkiler. Örneğin, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) olan bireylerde sarkopeniyi inceleyen çalışmalar, genel popülasyondaki yaşa bağlı primer sarkopeniden farklılık gösterebilecek olan, hastalık durumundaki sarkopeniye dair içgörüler sağlar.^[2]Araştırmacılar, hastalık şiddetini bir karıştırıcı faktör olarak azaltmaya çalışsalar da, bu tür kohortların kendine özgü fizyolojik bağlamı, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin hastalığa ikincil sarkopeniye özgü olabileceği veya hastalığa özgü yollarla modüle edilebileceği anlamına gelir.^[2]

İstatistiksel Değerlendirmeler ve Replikasyon

Sarkopeni ile ilişkili genetik varyantların sağlam bir şekilde tanımlanması, karmaşık özellik genetiğinin doğasında bulunan istatistiksel ve metodolojik kısıtlamalar nedeniyle sıklıkla güçleştirilir. UK Biobank gibi keşif kohortlarındaki geniş örneklem boyutları, genom çapında anlamlı ilişkilerin saptanmasını mümkün kılarken, bireysel tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs) için gözlemlenen etki büyüklükleri, sarkopeninin poligenik yapısını yansıtarak mütevazı olma eğilimindedir.^[2] Birincil analiz ve replikasyon için, ikili ve sürekli özellikler için lojistik ve lineer regresyon gibi farklı istatistiksel yöntemlerin kullanılması, yaş, cinsiyet ve sigara içme durumu gibi ortak değişkenler için ayarlamalar uygulansa bile dikkatli yorumlama gerektirir.^[2] Ayrıca, bağımsız kohortlarda bulguların replikasyonu, ilişkileri doğrulamak için kritik öneme sahiptir, ancak fenotipleme yöntemlerindeki veya kohort bileşimindeki farklılıklar, replikasyon başarı oranlarını etkileyebilir. Titiz yöntemlerle bile, yeni tanımlanan varyantlar, sarkopeninin başlangıcı ve ilerlemesi üzerindeki genetik etkilerini tam olarak değerlendirmek ve altında yatan biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için daha ileri fonksiyonel çalışmalara ihtiyaç duyar.^[1] Farklı popülasyonlarda kapsamlı replikasyonun ve hassas fonksiyonel karakterizasyonun olmaması, genetik etkinin tüm spektrumunun ve translasyonel potansiyelinin kısmen anlaşılmış kaldığı anlamına gelir.

Karmaşık Gen-Çevre Etkileşimleri

Sarkopeni gelişimi, genetik yatkınlıklar ile çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri arasındaki karmaşık bir etkileşimden derinden etkilenir; bu faktörler genetik çalışmalarda tam olarak hesaba katılması sıklıkla zor olan unsurlardır. Örneğin, hipoksi gibi çevresel faktörlerin COPD gibi durumlarda sarkopeniye katkıda bulunduğu bilinmektedir, ancak bunların insan kohortlarındaki genetik varyantlarla olan kesin etkileşimi GWAS tarafından her zaman tam olarak aydınlatılamamıştır.^[2]Bu karmaşık etkileşim, genetik risk faktörlerinin etkisinin düzenli egzersiz, metabolik sendrom durumu veya hatta kavrama gücü gibi yaşam tarzı bileşenleri tarafından dengelenebileceği veya şiddetlendirilebileceği genetik etkileri değiştirebilir.^[4]Bu tür gen-çevre etkileşimlerinin varlığı, genetik etkilerin durağan olmayıp bağlama bağlı olduğunu düşündürmektedir; bu da bu etkileşimleri kapsamlı bir şekilde modellemeden saf genetik katkıları izole etmeyi zorlaştırır. Bazı çalışmalar poligenik risk skorlarını ve bunların yaşam tarzıyla etkileşimlerini araştırsa da, çok sayıda potansiyel çevresel karıştırıcı faktör ve epigenetik modifikasyon, sarkopeni kalıtsallığının önemli bir kısmının “eksik” kalabileceği veya mevcut durumda tanımlanmış genetik varyantlara atanamayacağı anlamına gelir.^[4] Sonuç olarak, mevcut araştırmalar genetik ilişkilendirmeler hakkında değerli bilgiler sunsa da, tam bir anlayış, bu genetik bulguların çevresel etkilerin ve bunların karmaşık değiştirici rollerinin daha kapsamlı bir değerlendirmesiyle entegre edilmesini gerektirmektedir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bireyin sarkopeniye yatkınlığında önemli bir rol oynamakta; kas kütlesini, gücünü ve genel fiziksel işlevini etkilemektedir. Çalışmalar, kas sağlığı için kritik olan metabolik yolları, hücresel yapıyı ve düzenleyici mekanizmaları modüle eden genlerin içinde veya yakınında birden fazla tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır. Bu varyantlar, ilerleyici kas kaybı ve zayıflığı ile karakterize, yaşa bağlı bir durum olan sarkopeninin karmaşık genetik temellerine ışık tutmaktadır.

_FTO_(Yağ Kütlesi ve Obezite İlişkili) geni, metabolizmanın kritik bir düzenleyicisidir ve obezite ile tip 2 diyabetle güçlü ilişkisi nedeniyle geniş çapta tanınmaktadır.^[2] _FTO_ geni içindeki *rs56094641 *varyantı, özellikle düşük yağsız kütle indeksi (FFMI) ile tanımlandığında sarkopeni ile anlamlı derecede ilişkilendirilmiştir.^[2] Araştırmalar, farelerde _FTO_ fonksiyonel proteinindeki bir azalmanın yağsız vücut kütlesinde düşüşe yol açtığını ve fare iskelet kası miyotüplerinde _FTO_’nun deneysel olarak tüketiminin, azalmış miyotüp çapı ve yaşlanmanın moleküler belirtileriyle karakterize sarkopenik bir fenotiple sonuçlandığını göstermektedir.^[2]Bu gen, iskelet kası hücreleri içindeki miyojenik farklılaşma ve mitokondriyal biyogenez için kritik öneme sahiptir, kas gelişimi ve enerji üretimi için önemini vurgulamaktadır. Ek olarak,*rs7188250 * gibi diğer _FTO_varyantları, metabolik aktivitenin anahtar bir göstergesi olan bazal metabolizma hızı (BMR) ile ilişkilendirilmiştir; sarkopenik bireylerde genellikle daha düşük BMR gözlemlenmektedir.^[2]Sarkopeni ile diğer ilişkilendirmeler, hücre sinyalizasyonunu ve RNA süreçlerini düzenleyen genleri içermektedir._LDLRAD3_(Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptör İlişkili Protein 3) geni içindeki*rs12276510 *varyantı, düşük yağsız kütle indeksine dayanarak sarkopeni ile anlamlı bir ilişki göstermektedir.^[2] _LDLRAD3_, hücresel besin alımı ve sinyalizasyon için temel bir süreç olan, genel hücresel metabolizmayı ve kas bütünlüğünü etkileyen reseptör aracılı endositozda rol oynar. Benzer şekilde,_RNU6-567P_ psödogeni ve _LINC03111_ yakınında bulunan *rs35386941 *varyantı da FFMI’ye dayanarak sarkopeni ile ilişkilendirilmiştir.^[2] _LINC03111_, ürünleri gen ekspresyonunu düzenleyen ve kas gelişimi ile bakımını etkileyebilen uzun intergenik kodlama yapmayan bir RNA’dır. U6 küçük nükleer RNA ile ilişkili_RNU6-567P_gibi psödogenler, kas sağlığı için hayati olan gen ekspresyonu ve protein sentezinde dolaylı rollere işaret etmektedir.

Kas yapısı ve düzenlemesiyle ilgili ek genetik lokuslar tanımlanmıştır._EPB41L4A_ (Eritrosit Membran Proteini Bant 4.1 Benzeri 4A) geni içindeki intronik bir SNP olan *rs10068315 *varyantı, hem düşük el kavrama gücü (HGS) hem de düşük FFMI ile tanımlanan sarkopeni için genom çapında anlamlılığa yaklaşmıştır.^[2] _EPB41L4A_, hücresel yapıyı korumak ve membranı aktin iskeletine bağlamak için temel olan bir sitoskeletal bağlayıcı proteini kodlar; bu, kas hücresi bütünlüğü için kritik bir işlevdir._RN7SL705P_ psödogeni ve _ZCCHC2_ yakınında bulunan *rs5825493 *varyantı da kombine HGS/FFMI ile tanımlanan sarkopeni için genom çapında anlamlılığa yaklaşmıştır.^[2] _RN7SL705P_, protein hedeflemesinde rol alan bir 7SL RNA psödogeni iken, _ZCCHC2_RNA’ya bağlanan bir çinko parmak proteinidir; her ikisi de kas bakımıyla ilgili protein sentezini ve hücresel düzenlemeyi potansiyel olarak etkileyebilir. Ayrıca, intronik varyant*rs11848300 *’yı içeren _RGS6_(G Protein Sinyalizasyonunun Düzenleyicisi 6) geni kas dokularında ifade edilir.^[1] _RGS6_, kas kasılması, büyümesi ve onarımını düzenleyenler de dahil olmak üzere çok çeşitli fizyolojik süreçlerde yer alan G proteinine bağlı reseptör sinyalizasyonunu modüle etmede rol oynar.*rs740337 * varyantı _RGS6_ile ilişkilidir ve kas fonksiyonundaki rolünü etkileyebilir.

Diğer varyantlar, temel hücresel süreçlerdeki rolleri aracılığıyla sarkopeni riskine katkıda bulunur._TTC9_ geni (Tetratrikopeptit Tekrar Alanı 9) içindeki *rs148532338 *varyantı, protein katlanması ve hücre döngüsü ilerlemesi gibi süreçlerde protein-protein etkileşimleri için kritik olan tetratrikopeptit tekrar alanları içeren proteinleri etkiler. Bu işlevler, sarkopenide genellikle bozulan kas onarımı ve rejenerasyonu için temeldir.^[6] *rs191172273 * varyantı, kolesterol biyosentezinde anahtar bir enzim olan _FDFT1_ (Farnesil-Difosfat Farnesiltransferaz 1) ile ilişkilidir. _FDFT1_’in etkilediği lipid metabolizmasındaki değişiklikler, kas membranı bütünlüğünü ve enerji kaynağını etkileyerek, sarkopenide gözlenen kas gerilemesine potansiyel olarak katkıda bulunabilir.^[2] _SFXN1_ (Siderofleksin 1) ve _RN7SKP148_ yakınındaki *rs890706 * varyantı, _SFXN1_’in mitokondriye amino asit taşınmasında rol oynaması nedeniyle mitokondriyal işlevi etkileyebilir; bu, kas protein sentezi ve enerji üretimi için esastır. Son olarak,*rs7466238 * varyantı _DMAC1_ ve _PTPRD_ (Protein Tirozin Fosfataz Reseptör Tipi D) ile ilişkilidir; _PTPRD_, yaşam boyunca kas kütlesi ve gücünü korumak için hayati olan hücre büyümesi ve farklılaşmasını düzenleyen hücre sinyal yollarında rol oynamaktadır.^[1]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs56094641	FTO	serum alanine aminotransferase amount neck circumference obesity C-reactive protein measurement nephrolithiasis
rs12276510	LDLRAD3	sarcopenia
rs10068315	EPB41L4A	sarcopenia
rs148532338	TTC9	sarcopenia
rs5825493	ZCCHC2 - RN7SL705P	sarcopenia
rs191172273	FDFT1	sarcopenia
rs890706	SFXN1 - RN7SKP148	sarcopenia
rs35386941	RNU6-567P - LINC03111	sarcopenia
rs7466238	DMAC1 - PTPRD	sarcopenia
rs740337	RGS6	sarcopenia

Tanım ve Kavramsal Çerçeveler

Sarcopenia, iskelet kas kütlesi kaybı ve kasılma gücünde azalma olarak kesin olarak tanımlanır; bu durum, özellikle kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi hasta popülasyonlarında morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katkıda bulunur. Bireyler tipik olarak, el kavrama gücünde azalma ve daha düşük bazal metabolizma hızı dahil olmak üzere genel metabolik aktivitede yaygın bir düşüş gibi belirgin semptomlarla başvurur. Kas kütlesi ve fonksiyonundaki bu azalma, sıklıkla egzersiz kapasitesinde azalmaya yol açar, bu da sarkopeni ilerlemesini daha da şiddetlendirebilir.^[2]Durum, çeşitli klinik fenotiplerde kendini gösterir; bunlara, solunum fonksiyonunu etkileyen kas kaybını tanımlayan ve potansiyel olarak sarkopenik solunum yetmezliğine yol açabilen solunum sarkopenisi de dahildir, bu özellikle kronik solunum yolu hastalıkları olan popülasyonlarda önemlidir.^[7] Sarkopeninin klinik prezentasyonu, şiddet açısından önemli değişkenlik gösterir ve Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (COPD) gibi durumların tüm evrelerinde gözlemlenir.^[2]Erken evreler, kas zayıflığının hafif belirtilerini gösterebilirken, ileri evreler belirgin kas erimesi ve ciddi fonksiyonel kısıtlamalarla karakterizedir. Fiziksel belirtilerin ötesinde, sarkopeni, hücre döngüsü duraklaması dahil olmak üzere hücresel yaşlanmanın moleküler belirtileriyle ilişkilidir; bu da yaşa bağlı kas kaybı için potansiyel bir temel mekanizmayı temsil eder.^[2]Bu geniş klinik tablo spektrumu, hem zayıflık veya yorgunluğa dair sübjektif bildirimleri hem de kas sağlığına ilişkin objektif ölçümleri entegre eden kapsamlı bir klinik değerlendirmenin önemini vurgulamaktadır.

Objektif Ölçüm ve Tanı Yaklaşımları

Sarkopeninin tanısı ve karakterizasyonu, kas kütlesi, gücü ve fiziksel performansı nicelendirmek için çeşitli objektif ölçüm yaklaşımlarına dayanır. Kas kütlesi, ekstremite yağsız kütlesini boya göre normalize eden Yağsız Kütle İndeksi (FFMI) gibi indeksler kullanılarak yaygın olarak değerlendirilir; tanısal eşikler genellikle erkekler için 17,4 kg/m²’nin, kadınlar için ise 15 kg/m²’nin altında belirlenir.^[2] Diğer önemli bir ölçüt ise, yine ekstremite yağsız kütlesine dayanan ve KOAH’lı bireyler gibi popülasyonlarda sarkopeninin tanımlanması için özellikle ilgili olan Apandiküler İskelet Kası İndeksi (ASMI)‘dir.^[2]Biyoelektrik Empedans Analizi (BIA), sarkopeni taraması için çeşitli kas indekslerini türetmekte kullanılan non-invaziv bir araçken, bazı bağlamlarda hesaplanan vücut kas kütlesi veya BT’den türetilmiş FFMI kullanılır.^[8]Kas gücü, iskelet kası kasılma kuvvetini ölçen anahtar bir tanısal bileşen olan el kavrama gücü (HGS) ile ağırlıklı olarak değerlendirilir.^[2] HGS yaygın olarak kullanılsa da, ölçümü iskelet boyutları gibi antropometrik faktörlerden etkilenebilir.^[2]Diğer büyük kas gruplarındaki gücün değerlendirilmesi veya yürüme ve merdiven çıkma gibi aktivitelerin incelenmesi gibi tamamlayıcı fonksiyonel değerlendirmeler, fonksiyonel bozuklukla daha doğrudan bir korelasyon sağlayabilir.^[2]Ek olarak, SARC-F gibi tarama araçları, sarkopeni riskinin hızlı ve sübjektif bir değerlendirmesini sağlayabilir.^[8]Bazal Metabolizma Hızı (BMR) ve toplam metabolik aktivite de önemli objektif belirteçlerdir; daha düşük değerler, kas kütlesindeki azalmaya bağlı olarak düşük metabolik talebi gösterir.^[2]

Heterojenite, Genetik Etkiler ve Prognostik Göstergeler

Sarkopeni, yaş, cinsiyet ve altta yatan genetik yatkınlıklar gibi faktörlerden etkilenerek, sunumunda önemli bireylerarası varyasyon ve heterojenite gösterir. Yaşa bağlı DNA metilasyon değişiklikleri, iskelet kası yaşlanmasına potansiyel bir katkıda bulunan faktör olarak kabul edilmektedir.^[9]Cinsiyet farklılıkları tanı kriterlerinde belirgindir; apendiküler iskelet kas kütlesi/vücut ağırlığı (SMI) gibi kas kütlesi indeksleri için spesifik eşikler erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösterir.^[4] Bu fenotipik çeşitlilik, spesifik gen polimorfizmlerinin klinik sunumlardaki değişkenliğe katkıda bulunduğu genetik faktörler tarafından da yönlendirilebilir.^[2] Örneğin, rs1421085 gibi FTOgenindeki varyantlar sarkopeni ile ilişkilendirilmiş ve iskelet kasındaFTO protein ekspresyonunu etkilediği gözlemlenmiştir.^[2] NUDT3 ve KLF5 dahil olmak üzere diğer genler, yağsız kütle ile ilişkileri nedeniyle önceliklendirilmişken, HLA-DQB1-AS1 el kavrama kuvvetiyle bağlantılıdır.^[3] Miyostatin yolak genlerindeki genetik polimorfizmler diz kuvvetiyle de ilişkilendirilmişken, insülin benzeri büyüme faktörü-1 gen polimorfizmleri yağsız kütle ile bağlantılı bulunmuştur.^[10]Sarkopeninin varlığı, özellikle artan mortalite riski olmak üzere, önemli prognostik çıkarımlar taşır. Araştırmalar, kullanılan tanımsal tanıdan bağımsız olarak (örn., FFMI, ASMI, HGS veya BMI’ye dayanarak), sarkopeni tanısı konmuş hastaların, bu duruma sahip olmayanlara kıyasla daha yüksek mortalite oranları gösterdiğini belirtmektedir.^[2]Bazal metabolizma hızındaki bir azalma da, hastalık progresyonu, kilo kaybı ve sarkopeni şiddeti ile ilişkilendirilen kritik bir prognostik göstergedir.^[2]COPD gibi kronik durumlar, kronik karaciğer hastalığı ve hatta sigara içme ile ilişkili sarkopeni gibi atipik sunumlar, kas kaybının ortaya çıkabileceği çeşitli klinik bağlamları vurgulamaktadır.^[2] Ayrıca, hipoksi gibi dış faktörlerin COPD’li hastalarda sarkopeniye katkıda bulunduğu bilinmektedir ve bunlar hedefe yönelik müdahaleler gerektirebilecek önemli klinik kırmızı bayraklar olarak hizmet eder.^[2]

Sarkopeni Nedenleri

Sarkopeni, iskelet kas kütlesi ve gücünde ilerleyici kayıp ile karakterize edilen, fiziksel fonksiyon ve yaşam kalitesinde azalmaya yol açan karmaşık bir durumdur. Gelişimi, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler, yaşa bağlı fizyolojik değişiklikler ve çeşitli komorbiditelerin varlığının karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanan çok faktörlü bir durumdur.^{[1], [6]} Bu çeşitli nedenleri anlamak, etkili önleme ve müdahale stratejileri geliştirmek için kritik öneme sahiptir.

Genetik Duyarlılık ve Gen-Çevre Etkileşimleri

Genetik faktörler, bireyin sarkopeniye yatkınlığında önemli bir rol oynamakta olup, kalıtsal varyantlar kas kütlesi ve gücünü etkilemektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Han Çinlileri, Kafkasyalılar ve Koreliler dahil olmak üzere farklı popülasyonlarda sarkopeni riskiyle ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.^[1] Örneğin, NUDT3 ve KLF5 gibi spesifik genler yağsız kütle ile ilişkileri nedeniyle önceliklendirilmişken, HLA-DQB1-AS1 el kavrama gücü ile bağlantılıdır ve belirli SNP’ler bu özellikleri artırmaktadır.^[3] Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) olan bireylerde yapılan ileri araştırmalar, FTO genini öne çıkarmıştır; burada rs56094641 ve rs1421085 gibi varyantlar, iskelet kasındaki FTOekspresyonunu değiştirerek sarkopeni ile anlamlı derecede ilişkilidir ve TT genotipi en düşük ekspresyonu göstermektedir.^[2] Farelerde fonksiyonel FTO proteininin tükenmesinin yağsız vücut kütlesini azalttığı gösterilmiştir, bu da onun mekanistik rolünü vurgulamaktadır.^[2]Bazal metabolizma hızı (BMR) ile bağlantılı diğer genetik varyantlar arasındaGDF5 genindeki (rs143384 G > A) ve intronik FTO SNP’lerindeki (rs7188250 T > C) varyantlar bulunmaktadır.^[2] Ek olarak, insulin-like growth factor 1 (IGF-1) ve myostatin (MSTN)gibi aday genler, gen hedefli bağlantı analizleri aracılığıyla ilişkilendirilmiş ve kas özellikler üzerindeki etkileri belirtilmiştir.^{[1], [10], [10]}Bireysel genetik varyantların ötesinde, birden fazla SNP’nin etkilerini bir araya getiren poligenik risk skorları (PRS), sarkopeni riski ile pozitif bir ilişki göstermiştir.^[4] FADS2 (rs97384 ), MYO10 (rs31574 ), KCNQ5 (rs6453647 ), DOCK5 (rs11135857 ) ve LRP1B (rs74659977 ) genlerindeki varyantları içeren beş-SNP’lik bir model, artan sarkopeni riski ile açık bir bağlantı göstermiştir.^[4]Daha da önemlisi, bu genetik yatkınlıklar izole olarak hareket etmez, aksine çevresel ve fizyolojik faktörlerle önemli ölçüde etkileşime girer. PRS’nin sarkopeni riski üzerindeki etkisi yaş, metabolik sendrom, kavrama gücü ve serum total kolesterol konsantrasyonları tarafından modüle edilebilir.^[4]Birçok yaşam tarzı faktörü genetik etkiyi önemli ölçüde değiştirmese de, düzenli egzersiz genetik yatkınlığı dengeleyebilecek kritik bir müdahale olarak öne çıkmaktadır; bu da sarkopeni için genetik riski olan bireylerin, kas gücünü korumak ve metabolik sorunları hafifletmek için egzersizden fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir.^[4]

Yaşam Tarzı, Çevresel Tetikleyiciler ve Komorbiditeler

Çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimleri, sarkopeninin gelişimi ve ilerlemesini derinden etkiler. Beslenme, fiziksel aktivite düzeyleri ve diğer yaşam tarzı bileşenleri, kas sağlığını büyük ölçüde etkileyen dış değişkenler olarak kabul edilmektedir.^[1]Örneğin, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD), şiddeti hastalar arasında değişmekle birlikte, sarkopeni ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.^{[2], [11]} Hipoksi, COPD’de sık görülen bir özellik olup, bu hastalarda sarkopeniye bilinen bir çevresel katkıda bulunan faktördür.^[2]Ayrıca, sigara içme durumu, sarkopeni riski ile ilişkili bir faktör olarak sürekli olarak kabul edilmektedir.^{[2], [2]}Birçok komorbidite, kas kaybı ve disfonksiyonunu şiddetlendirerek sarkopeniye önemli ölçüde katkıda bulunur. Kronik solunum yolu hastalıkları, COPD dahil olmak üzere, yaşlı popülasyonlarda sarkopeni ile sıklıkla ilişkilidir ve artan morbidite ve mortaliteye yol açar.^{[2], [12]}Düşük kas kütlesi ve yüksek yağlılığın birlikte varlığı ile karakterize edilen sarkopenik obezite gibi durumlar, benzersiz sağlık sonuçları ve artmış risk sunar.^[5]Kronik karaciğer hastalığı olan hastalar da sarkopeni yaşar ve bu durum, vücut kas kütlesini karşılaştıran yöntemler kullanılarak taranabilir.^[8]Metabolik sendromun ve yüksek serum total kolesterol konsantrasyonlarının varlığı, sarkopeni gelişimini etkilemek üzere genetik risk ile etkileşime giren faktörlerdir.^[4]Spesifik hastalıkların ötesinde, genelleşmiş inflamatuar yollar ve adipozitenin sarkopeniye katkıda bulunduğu bilinmekte, bu da kas sağlığı üzerindeki sistemik bir etkiyi vurgulamaktadır.^[1]

Yaşa Bağlı Değişiklikler ve Epigenetik Mekanizmalar

Sarkopeni, esasen yaşa bağlı bir bozukluk olup, kas kütlesinde belirgin bir azalma genellikle 30 yaşından sonra yıllık olarak gözlenmektedir.^[1]İskelet kasının bu ilerleyici kaybı, hücrelerin bölünmeyi durdurduğu ancak metabolik olarak aktif kaldığı ve yaşlanma fenotiplerine katkıda bulunduğu bir süreç olan hücresel senesansın belirleyici özellikleriyle ayrılmaz bir şekilde ilişkilidir.^[2]Hücresel senesans, primer veya yaşa bağlı sarkopeni için potansiyel bir temel mekanizma olarak kabul edilmektedir.^[2]Bu yaşa bağlı fizyolojik değişiklikler; azalmış fiziksel aktivite, hormonal dengesizlikler ve sindirim bozuklukları dahil olmak üzere çeşitli diğer bozuklukların artan riski ile ilişkilidir.^[1]Hücresel senesansa ek olarak, epigenetik faktörler iskelet kası yaşlanmasını modüle etmede kritik bir rol oynamaktadır. Metil gruplarının DNA’ya eklendiği bir epigenetik modifikasyon biçimi olan yaşa bağlı DNA metilasyon değişiklikleri, kas fonksiyonunu ve bütünlüğünü önemli ölçüde etkileyebilir.^[9]Bu epigenetik değişiklikler, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu etkileyebilir ve böylece sarkopenide görülen kas kaybının moleküler mekanizmalarına katkıda bulunabilir. Erken yaşam etkileri, sağlanan bağlamda kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamış olsa da, bireyleri yaşamın ilerleyen dönemlerinde sarkopeniye yatkın hale getiren bu uzun vadeli epigenetik modifikasyonlara potansiyel olarak katkıda bulunabilir.

Biyolojik Arka Plan

Sarkopeni, kas kütlesi kaybı ve azalmış kasılma gücü ile karakterize, ilerleyici ve yaygın bir iskelet kası bozukluğudur; bu durum fiziksel işlevin ve yaşam kalitesinin düşmesine yol açar.^[2]Bu durum, yaşlı popülasyonda yaygın olarak gözlenir ve kas kütlesindeki azalma tipik olarak 30 yaşından sonra başlar.^[2] Sarkopeninin sonuçları fiziksel sınırlamaların ötesine geçerek, azalmış aktivite, hormonal değişiklikler ve sindirim yetersizliği riskini artırır.^[2] Yaygınlığı ve şiddeti, çeşitli kronik hastalıklarla da ilişkilidir; özellikle kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi durumlarda genel morbidite ve mortaliteyi etkiler.^[2]

Sarkopeninin Tanımlanması ve Sistemik Etkisi

Sarkopeni, temel olarak iskelet kas kütlesi ve gücünde ilerleyici düşüş ile karakterizedir.^[2]Bu tanım, kas kaybı ve fonksiyonel bozukluğun derecesini değerlendirmek için kritik öneme sahip olan ekstremite yağsız kütlesi, apendiküler iskelet kas indeksi (ASMI) ve el kavrama gücü (HGS) gibi ölçümleri kapsar.^[2]Bu durum, özellikle periferik iskelet kas kaybının belirgin olduğu COPD gibi kronik hastalıklardan muzdarip bireylerde morbidite ve mortaliteye önemli bir katkıda bulunmaktadır.^[2]Sarkopeni ayrıca, değişmiş metabolik fonksiyonlar ve diğer rahatsızlıklar için artan risk dahil olmak üzere sistemik sonuçlar da göstererek, bir bireyin sağlığı üzerindeki geniş etkisini vurgular.^[13]Yaşa bağlı kas gerilemesinin ötesinde, sarkopeni genellikle diğer sağlık durumlarıyla iç içe olup, daha karmaşık klinik tablolara yol açar. Örneğin, sarkopenik obezite, kas kaybı ve obezitenin birlikte görülmesini tanımlayarak, sağlık üzerindeki olumsuz etkileri kötüleştirir.^[14] Solunum sarkopenisi, spesifik bir tezahür olarak, özellikle kronik solunum yolu hastalıkları olan hastalarda solunum yetersizliğine katkıda bulunur.^[2]Ayrıca, sarkopeni kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda da gözlemlenmiştir; bu durum, çeşitli patolojik durumlarda geniş doku ve organ düzeyinde etkileşimleri düşündürmektedir.^[2]

Genetik Yatkınlık ve Epigenetik Düzenleme

Genetik faktörler, iskelet kası özelliklerini ve sarkopeninin kalıtım derecesini etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sarkopeni riskiyle ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve gen tanımlamıştır.^[15] Örneğin, NUDT3 ve KLF5 gibi spesifik genler, yağsız kütle ile ilişkileri nedeniyle önceliklendirilirken, HLA-DQB1-AS1 el kavrama gücüyle ilişkilidir.^[10] Spastik parapleji ile ilişkisiyle bilinen ZFYVE27geni, sarkopeni ile potansiyel bağlantısı için daha fazla çalışma gerektiren bir adaydır.^[2] FTOgeni, sarkopeni ile tekrar tekrar ilişkilendirilmiştir;rs1421085 gibi genetik varyantlar, iskelet kasındaki ekspresyonunu etkilemektedir.^[2] Daha düşük FTOekspresyonu, özellikle spesifik genotiplerde, azalmış yağsız vücut kütlesi ile korelasyon göstermiştir.^[2] Ek olarak, uzun kodlamayan RNA’yı transkribe eden AC090771.2geninin yakınındaki veya içindeki SNP’lerle yeni bir ilişki bulunmuştur; bu da sarkopeni patofizyolojisinde çeşitli genetik elementlerin rol oynadığını göstermektedir.^[2]Yaşla ilişkili DNA metilasyon değişiklikleri gibi epigenetik modifikasyonlar da iskelet kası yaşlanmasına ve sarkopeni gelişimine katkıda bulunarak, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyon modellerini modüle eder.^[2]

Hücresel Mekanizmalar ve Moleküler Yollar

Hücresel düzeyde, sarkopeni, kas homeostazını bozan karmaşık bir moleküler yolak etkileşimini içerir. Hücre döngüsü duraklaması ve spesifik moleküler özelliklerle karakterize olan hücresel yaşlanma (senesens), sarkopenide, özellikle KOAH gibi rahatsızlıkları olan hastalarda gözlemlenen temel bir mekanizmadır.^[2]Bu süreç, iskelet kasının yaşlanma fenotipine katkıda bulunur ve hipoksi gibi çevresel stres faktörlerinden etkilenebilir.^[2]Protein homeostazı da önemli ölçüde düzensizleşir; mekanistik rapamisin hedefi kompleksi 1 (mTORC1) ve adenozin monofosfatla aktive olan protein kinaz (AMPK) gibi yolaklar, aktive protein fosfataz 2A gibi faktörler nedeniyle besin algılama dengesini kaybeder.^[2]İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1), miyostatin (MSTN) ve aktivin dahil olmak üzere anahtar biyomoleküller, kas kütlesi ve gücünün kritik düzenleyicileridir ve genlerindeki polimorfizmler kas özelliklerini etkiler.^[1] Hücresel oksijen konsantrasyonlarına duyarlı olan FTO gen ürünü, miyotüp çapında ve hücresel yaşlanmada rol oynar; genin baskılanması (knockdown), hipoksi ile şiddetlenen sarkopenik bir fenotipe yol açar.^[2] FTO ve IRX3 genleri arasındaki etkileşim, vücut kütlesi ve kompozisyonunu da etkileyerek, ilgili karmaşık düzenleyici ağları daha da vurgulamaktadır.^[2]Enflamatuar yolaklar ve adipozite, sarkopeniye katkıda bulunan ek faktörlerdir ve metabolik süreçleri ile genel kas sağlığını etkiler.^[2]

Patofizyolojik Bağlamlar ve Modülatörler

Sarkopeninin gelişimi genellikle altta yatan patofizyolojik süreçler ve dış modülatörler tarafından etkilenir. Kronik hastalıklar önemli bir itici güçtür; COPD, sarkopeninin morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katkıda bulunduğu dikkat çekici bir örnektir.^[2]KOAH’lı hastalar sıklıkla iskelet kaslarında hücresel yaşlanma belirtileri gösterirler ve hastalığın sistemik etkileri kas kaybına katkıda bulunur.^[13]İster uzamış intermitan (PIH) ister kronik (CH) olsun, hipoksi KOAH’ta sarkopeniye katkıda bulunan bilinen bir faktördür; kas proteini disregülasyonunu ve yaşlanmayı şiddetlendirir.^[2]Erken KOAH evrelerinde hipermetabolizma ve bunu takiben hastalık progresyonu, kilo kaybı ve sarkopeni ile bazal metabolizma hızında (BMR) azalma gibi metabolik bozukluklar, durumun sistemik doğasını vurgulamaktadır.^[2]Diyet, egzersiz ve sigara içme durumu dahil olmak üzere yaşam tarzı faktörleri de sarkopeninin progresyonunu ve şiddetini etkileyen önemli dış değişkenlerdir.^[2] Bu faktörler genetik yatkınlıklar ve hücresel yollarla etkileşime girerek, sarkopeninin heterojen klinik tablolarını toplu olarak belirler.

Genetik ve Epigenetik Regülatörler

Sarkopeni, genetik faktörler tarafından önemli ölçüde etkilenir; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile çeşitli risk genleri tanımlanmıştır.^[15] FTO geni içinde ve AC090771.2geni yakınında yer alan spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), kas kütlesinin azalmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[2] Bu genetik varyantlar gen ekspresyonunu değiştirebilir; bu durum, FTO varyantının (rs1421085 ) iskelet kasındaki FTOekspresyonunu etkilemesiyle gösterilmiştir ve kas fenotipinde doğrudan bir rol oynadığını düşündürmektedir.^[2] NUDT3 ve KLF5 gibi diğer genler, yağsız kütle ile ilişkileri nedeniyle önceliklendirilmişken, HLA-DQB1-AS1 ise el kavrama gücü ile ilişkilidir.^[3] Uzun kodlamayan RNA (lncRNA) transkripsiyonu yapan AC090771.2 geni, kodlamayan RNA’ların kromatini yeniden şekillendirme, genomik mimari, RNA stabilizasyonu ve transkripsiyon regülasyonu yoluyla gen ekspresyonunu etkileyebildiği bir düzenleyici mekanizmayı vurgulamaktadır.^[2] Doğrudan gen ekspresyonunun ötesinde, genetik yatkınlıklar, kasın korunması için kritik olan proteinleri etkiler. SNP rs143384 içeren GDF5geni, kas kütlesinin korunması için hayati önem taşıyan transformasyon büyüme faktörü beta (TGF-β) ailesine ait bir proteini kodlar.^[2] Benzer şekilde, IGF-1 geni ve myostatin (MSTN) yolu genleri, aktivin ile birlikte kas özelliklerini ve gücünü etkilemesiyle tanınmaktadır.^[1] Bu genetik etkiler, epigenetik belirteçler ve protein modifikasyonları aracılığıyla da kendini gösterebilir; burada interjenik veya intronik varyantlar protein-DNA veya RNA-DNA etkileşimlerini bozabilir veya proteinlerin promotörlere bağlanmasını değiştirerek gen regülasyonunu modüle edebilir.^[2]

Bozulmuş Anabolik ve Katabolik Sinyalleşme

Sarkopeni, iskelet kas kütlesini sürdürmek için kritik öneme sahip olan anabolik ve katabolik sinyalleşme yolları arasında temel bir dengesizliği içerir. Temel oyuncular arasında, kas büyümesi ve onarımı üzerindeki pro-anabolik etkileriyle bilinenIGF-1 yolu yer alır.^[10] Tersine, miyostatin yolu, diğer aktivinler ve GDF5ile birlikte, kas büyümesinin negatif bir düzenleyicisi olarak işlev görür ve bu yollardaki genetik varyasyonlar kas gücüyle ilişkilidir.^[2]Bu yolların disregülasyonu, ister değişmiş reseptör aktivasyonu ister aşağı akış hücre içi sinyal şelaleleri aracılığıyla olsun, dengeyi kas kaybına doğru kaydırabilir.

Hücre içi sinyal ağları, özellikle besin algılamayı yönetenler, sarkopenide derinden etkilenir. Protein sentezini teşvik eden rapamisinin mekanistik hedefi kompleks 1 (mTORC1) ile genellikle anabolizmayı inhibe eden ve katabolizmayı aktive eden adenozin monofosfatla aktive olan protein kinaz (AMPK) arasındaki denge, kas proteini homeostazisi için hayati öneme sahiptir.^[16] Aktive protein fosfataz 2A (PP2A), bu hassas besin algılama dengesini bozarak, iskelet kası protein homeostazisinin disregülasyonuna yol açabilir.^[16] Dahası, uzun süreli aralıklı hipoksi gibi durumlar, adaptif yorgunluğa neden olarak, iskelet kası içinde doğrudan disregüle protein homeostazisiyle sonuçlanır.^[2]Bu durum, çevresel stres faktörlerinin, protein modifikasyonu ve hücre içi şelaleler üzerindeki etkileri aracılığıyla, kas anabolizmasını ve katabolizmasını derinden nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.

Metabolik Bozukluklar ve Enerji Homeostazı

Sarkopeni, hücresel enerji metabolizmasını ve genel enerji dengesini etkileyen önemli metabolik sonuçlarla karakterizedir.^[13]Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) hastalarında, erken evrelerde hipermetabolizma ve artmış bir bazal metabolizma hızı (BMR) görülebilse de, hastalığın ilerlemesi genellikle BMR’de bir azalmaya yol açar; bu da kilo kaybı ve sarkopeninin başlangıcı ile yakından ilişkilidir.^[2]Bu değişim, sarkopenik bireylerde bozulmuş bir enerji harcaması ve kullanımı profilini göstererek, kas bileşenlerinin hem biyosentezini hem de katabolizmasını etkiler.^[16]Sarkopenideki metabolik düzenleme, oksijen mevcudiyeti ve besin alımı gibi faktörlerle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Sarkopeni ile güçlü bir şekilde ilişkili bir gen olanFTO’nun protein ürünü, hücresel oksijen konsantrasyonlarına duyarlıdır ve oksijen homeostazı ile metabolik fonksiyon arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.^[2]Hipoksi, ister uzun süreli aralıklı ister kronik olsun, kas hücrelerinde sarkopenik bir fenotipi şiddetlendirir ve düşük oksijen koşullarında bozulmuş metabolik akı kontrolünü gösterir.^[2]Ek olarak, diyet, egzersiz ve yaşam tarzı gibi dış değişkenlerin sarkopeni üzerindeki etkileri, metabolik sağlığı ve kas idamesini etkilemeleri nedeniyle bilinmektedir.^[1]Adipozite de sarkopeniye katkıda bulunan bir faktör olarak kabul edilmektedir; bu da yağ ve kas metabolizması arasındaki etkileşimi daha da vurgulamaktadır.^[1]

Hücresel Yaşlanma ve Enflamatuar Yanıtlar

Hücresel yaşlanma, özellikle KOAH gibi kronik hastalıklar bağlamında, sarkopeniye katkıda bulunan kritik bir mekanizma olarak ortaya çıkmaktadır.^[2]Sarkopeni yaşayan hastalar, kas dokusunun yenilenme kapasitesini engelleyen hücre döngüsü duraksaması dahil olmak üzere, hücresel yaşlanmanın çeşitli ayırt edici özelliklerini sıklıkla sergiler.^[2]Deneysel kanıtlar, kas hücrelerindeFTO’nun genetik tükenmesinin sadece sarkopenik bir fenotipe yol açmakla kalmayıp, aynı zamanda hipoksik koşullar tarafından daha da kötüleştirilen, yaşlanmaya benzer bir moleküler profil indüklediğini göstermektedir.^[2]Bu durum, belirli genlerin düzensizliğinin kas içindeki yaşlanmış hücrelerin birikimine doğrudan katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.

İçsel hücresel yaşlanmanın ötesinde, kronik enflamasyon, sarkopeniyi teşvik etmede ve yaşlanmayı şiddetlendirmede önemli bir rol oynamaktadır. Enflamatuar yolak, sarkopeniye bilinen bir katkıda bulunan faktördür.^[1]Örneğin, anti-enflamatuar bir sitokin olanIL-10, yaşlı yetişkinlerde sarkopeninin patofizyolojisi ile ilişkilidir ve reseptör geninin (rs139954366 ) yakınındaki SNP’ler sarkopeni ile bağlantılıdır.^[2]Ayrıca, replikatif yaşlanma tipik olarak telomer uzunluğundaki azalma ile ilişkilidir ve KOAH’ta lökosit telomer uzunluğu, el kavrama gücü ile tanımlanan sarkopeni ile ilişkilendirilmiştir, bu durum potansiyel olarak iskelet kası yaşlanmasını yansıtmaktadır.^[2]Enflamasyon, hücresel yaşlanma belirteçleri ve kas fonksiyonu arasındaki bu karmaşık bağlantı, karmaşık bir düzenleyici ağı vurgulamaktadır.

Sistem Düzeyinde Düzensizlik ve Çevresel Etkileşimler

Sarkopeni, çoklu biyolojik yollar arasındaki karmaşık çapraz konuşma ve bu yolların sistem düzeyindeki düzensizliği tarafından yönlendirilen karmaşık bir bozukluğu temsil eder.^[2] Örneğin, kronik obstrüktif akciğer hastalığında (COPD), sarkopeninin şiddeti değişkendir ve FTO ve AC090771.2 genlerindeki varyantlar gibi genetik faktörler bu fenotipik heterojeniteye katkıda bulunur.^[2] İnflamatuar yollar ve metabolik düzensizlik arasındaki etkileşim, IGF-1 ve myostatingibi genlerden gelen değişmiş sinyalizasyonla birlikte, topluca kas kaybına yol açan bir etkileşim ağı oluşturur.^[1] Bu durum, sarkopeninin tek bir yolak kusurundan ziyade çoklu başarısız sistemlerin ortaya çıkan bir özelliği olduğunu vurgulamaktadır.

Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, bu iç yolları önemli ölçüde modüle eder ve sıklıkla sarkopeniyi hastalığa özgü bir şekilde şiddetlendirir.^[1] COPD’de yaygın bir durum olan hipoksi, sarkopeniye bilinen bir katkıda bulunan faktördür ve FTOknockdown’ı ile kas hücrelerinde gözlemlenen yaşlanma benzeri moleküler fenotipi kötüleştirir.^[2] Normal akciğer fonksiyonuna sahip bireylerde bile aktif sigara içimi, sarkopeniye katkıda bulunabilir.^[2] Bu karmaşık ağ etkileşimlerini, potansiyel kompanzatuvar mekanizmalar dahil olmak üzere anlamak, terapötik hedefler belirlemek için yollar sunmaktadır. Örneğin, mTORC1/AMPKdengesini restore etmeyi veya kronik inflamasyon ve hipoksinin etkilerini hafifletmeyi amaçlayan müdahaleler, kas kaybını yönetmede kritik olabilir.^[16]

Hasta Bakımında Tanısal ve Prognostik Önem

İskelet kas kütlesi kaybı ve kasılma gücünde azalma ile tanımlanan sarkopeni, klinik pratikte önemli tanısal ve prognostik değere sahiptir.^[2]Sarkopeninin tanısal kullanışlılığı, boya göre normalleştirilmiş uzuv yağsız kütlesinin değerlendirilmesi (Apandiküler İskelet Kas İndeksi, ASMI), bazal metabolizma hızı (BMR) ölçümleri ve el kavrama gücünün (HGS) objektif değerlendirmeleri dahil olmak üzere çeşitli değerlendirme yöntemleriyle vurgulanmaktadır.^[2]Yağsız kütle indeksi (FFMI) ve biyoimpedans analizi (BIA) kas indeksleri de sarkopeniyi tanımlamak ve şiddetini belirlemek için kritik öneme sahip olup, klinisyenlere erken teşhis ve kişiselleştirilmiş yönetimde yardımcı olmaktadır.^[2] Doğru ve zamanında tanı, uygun tedavi seçimini yönlendirmek ve müdahalelere hasta yanıtını izlemek için esastır, böylece genel hasta bakımı optimize edilmiş olur.

Tanısal rolünün ötesinde, sarkopeni olumsuz sağlık sonuçlarının güçlü bir belirleyicisi olarak hizmet etmekte olup, çeşitli hasta popülasyonlarında açık prognostik önemini ortaya koymaktadır. Çalışmalar, FFMI, ASMI, HGS ve BMI dahil olmak üzere birden fazla kritere göre tanımlanan sarkopeni teşhisi konan bireylerin daha yüksek mortalite oranları yaşadığını sürekli olarak göstermektedir.^[2]Dahası, BMR’deki bir azalma, hastalık ilerlemesi, istemsiz kilo kaybı ve sarkopeni gelişimi ile bağlantılı olup, sağlık durumunun kötüleştiğinin bir göstergesi olarak faydasını vurgulamaktadır.^[2] Bu öngörü yeteneği, sağlık hizmeti sağlayıcılarının hedefe yönelik önleyici stratejiler uygulamasını, potansiyel komplikasyonları öngörmesini ve fonksiyonel sonuçları iyileştirmek ve fiziksel fonksiyon için uzun vadeli etkileri azaltmak amacıyla fiziksel rehabilitasyon ve beslenme müdahaleleri dahil olmak üzere uzun vadeli bakım planlarını kişiselleştirmesini sağlar.^[17]

Komorbid Durumlarda Sarkopeni

Sarkopeni, bir dizi kronik sağlık durumuyla sıkça birlikte görülür ve bunları sıklıkla kötüleştirerek karmaşık klinik zorluklar ve örtüşen hastalık fenotipleri sunar. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) olan hastalarda morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katkıda bulunur; bu hastalarda kas kaybının şiddeti önemli ölçüde değişebilir.^[2]Sarkopeni, KOAH’ın tüm evrelerinde gözlemlenir ve hücresel yaşlanmanın belirgin özellikleriyle ilişkilidir; hipoksi, gelişimine katkıda bulunan bir faktör olarak kabul edilmektedir.^[2]Benzer şekilde, kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda sarkopeni bir endişe kaynağıdır; bu hastalarda SARC-F ve hesaplanmış vücut kas kütlesi gibi araçlar tarama için kullanılır ve alkolle ilişkili sarkopeni tanımlanmıştır.^[16]Bu ilişkileri tanımak, entegre hasta değerlendirmesi için çok önemlidir, çünkü sarkopeni genellikle genel prognozu kötüleştirir ve bu birincil durumların yönetimini zorlaştırır.

Sarkopeninin klinik önemi, metabolik bozukluklara, özellikle de aşırı yağlılığı azalmış kas kütlesiyle birleştiren ve önemli sağlık sonuçları taşıyan sarkopenik obezite fenotipi şeklinde uzanır.^[5]Bu ikili yük, müdahalelerin kas protein sentezinden ödün vermeden vücut kompozisyonunu iyileştirmeyi hedeflemesi gerektiğinden, benzersiz tedavi ikilemleri yaratır. Ek olarak, sarkopeni, sigara içme ve obezite arasındaki ilişkiler araştırılmış, risk faktörlerinin karmaşık etkileşimini daha da vurgulamıştır.^[2]Bu karmaşık ilişkileri anlamak, kapsamlı hasta yönetimi için hayati öneme sahiptir; klinisyenlerin sarkopeniyi çoklu morbidite bakımının ayrılmaz bir bileşeni olarak ele almasını sağlayarak, böylece komplikasyonları potansiyel olarak azaltıp, “solunumsal sarkopeni” olanlar da dahil olmak üzere etkilenen bireylerin yaşam kalitesini artırır.^[7]

Risk Sınıflandırması ve Kişiselleştirilmiş Yönetim Stratejileri

Sarkopeninin etkili önlenmesi ve tedavisi, giderek artan bir şekilde yüksek riskli bireylerin belirlenmesine ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının uygulanmasına dayanmaktadır. Genetik faktörler, sarkopeninin gözlemlenen heterojenitesinde ve ilerlemesinde önemli bir rol oynamaktadır; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), FTO gibi genlerde ve AC090771.2yakınında sarkopeni fenotipleriyle ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlamıştır.^[2]Bu genetik bilgiler, risk sınıflandırma modellerini iyileştirmek için paha biçilmezdir ve özellikle KOAH’lı hastalar gibi belirli popülasyonlarda kas kaybına yatkın olabilecek bireylerin erken teşhisini sağlamaktadır.^[2] NUDT3, KLF5 ve HLA-DQB1-AS1gibi tanımlanan diğer genler de yağsız kütle ve el kavrama gücü ile ilişkilidir ve kas özelliklerinin genetik mimarisine ilişkin anlayışımıza katkıda bulunmaktadır.^[10]Poligenik risk skorları (PRS) gibi genetik risk faktörlerinin klinik değerlendirmelere entegrasyonu, kişiye özel egzersiz rejimleri de dahil olmak üzere daha kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesini kolaylaştırabilir.^[4] Örneğin, FTO genindeki spesifik varyantların iskelet kasında FTO proteininin ekspresyonunu değiştirdiği gösterilmiştir; bu da müdahalelere verilen farklı bireysel yanıtlar için moleküler bir temel sağlamaktadır.^[2] Klinisyenler, insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) geni veya miyostatin yolak genlerindeki polimorfizmler gibi genetik yatkınlıklara ilişkin bilgiyi yaşam tarzı ve çevresel faktörlerle birleştirerek daha hedefe yönelik ve etkili müdahaleler geliştirebilir.^[10]Bu durum, özellikle KOAH gibi karmaşık durumlarda, kas sağlığını optimize etmek ve sarkopeninin ilerlemesini yavaşlatmak için her hastanın benzersiz profilini göz önünde bulunduran, gerçekten kişiselleştirilmiş bir yönetim yaklaşımına doğru ilerlemektedir.^[18]

Sarkopeni Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak sarkopeninin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

1. Aynı yaşta olmamıza rağmen kaslarım neden arkadaşımınkinden daha güçsüz hissediliyor?

Kas sağlığınız, genetik ve yaşam tarzı faktörlerinin bir karışımından etkilenir. Kas kaybı genellikle 30 yaş civarında başlarken, genetik faktörlerdeki bireysel farklılıklar bazı kişileri bu düşüşe karşı daha yatkın hale getirebilir. Kas büyümesi ve onarımı gibi süreçlerde rol oynayan genler farklılık gösterebilir ve aynı yaşta olsanız bile kaslarınızın diğerlerine kıyasla ne kadar hızlı güçsüzleştiğini etkileyebilir.

2. Babam kas güçsüzlüğüyle mücadele ediyor. Ben de yaşar mıyım?

Genetiğin rol oynama olasılığı oldukça yüksektir. Genleriniz kas özelliklerini önemli ölçüde etkiler ve sarkopeni gibi durumlar ailelerde görülebilir. Örneğin, kas büyümesini kontrol eden insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) ve miyostatin (MSTN) gibi genlerdeki belirli varyasyonlar, riskinizi artırarak babanızla benzer zorluklarla karşılaşma olasılığınızı yükseltebilir.

3. Kas kaybı ailemde yaygın olsa bile egzersiz gerçekten bunu durdurabilir mi?

Kesinlikle, düzenli egzersiz, kas kaybına yönelik genetik riski hafifletmek için güçlü bir araçtır. Çalışmalar, fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı müdahalelerinin kas gücünü korumaya ve ilişkili metabolik durumları önlemeye yardımcı olabileceğini göstermektedir. Genetik yatkınlıklarınız olsa bile, tutarlı egzersiz kas gerilemesini yavaşlatmada ve gücünüzü korumada önemli bir fark yaratabilir.

4. Akciğer sorunları kas kaybımı hızlandırır mı?

Evet, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi kronik durumlar, artmış kas kaybı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Sarkopeni, COPD’nin tüm evrelerinde yaygındır ve bu akciğer rahatsızlığına sahip bireyler, kaslarında sıklıkla hücresel yaşlanma belirtileri gösterir. Bu bağlantı, akciğer sağlığınızın kas gücünüzü ve kütlenizi doğrudan etkileyebileceği anlamına gelir.

5. Yaşlandıkça kas sağlığımı kontrol etmek için özel bir test yaptırmalı mıyım?

Evet, özellikle yaşlandıkça kas sağlığınızın değerlendirilmesi faydalı olabilir. Doktorlar, kas kaybını taramak için genellikle kas kütle indeksi (MMI) ve el kavrama gücü (HGS) gibi ölçümleri kontrol ederler. Bu değerlendirmeler, sarkopeniyi erken teşhis etmeye yardımcı olarak, gücünüzü ve yaşam kalitenizi korumak için zamanında müdahalelere olanak tanır.

6. Fazla kilolu bazı insanlar neden aynı zamanda zayıf kaslara sahip gibi görünüyor?

Bu kombinasyon sarkopenik obezite olarak bilinir ve sağlığınız için özellikle sorunlu olabilir. Daha fazla vücut yağına sahip olsanız da, aynı zamanda kas kütleniz ve gücünüz de azalmış olabilir. Bu durum, enflamatuar yollar ve vücudunuzun yağı nasıl işlediği tarafından etkilenebilir;FTOgeni gibi bazı genetik faktörler hem yağ kütlesini hem de kas sağlığını etkileyebilir.

7. Kaslarımı ileride güçlü tutmak için şu anda yapabileceğim basit şeyler nelerdir?

Yapabileceğiniz en etkili şey düzenli egzersiz yapmaktır. Bu, kas gücünü korumaya yardımcı olur ve kas kaybına yönelik genetik yatkınlıklara karşı koyabilir. Ayrıca, kas sağlığını etkileyen dış faktörler olan dengeli beslenmeye ve sağlıklı bir yaşam tarzına odaklanmak, yaşlandıkça kas kütlenizi korumanıza önemli ölçüde katkıda bulunabilir.

8. El kavrama gücümde sorun yaşıyorum. Bu sadece şanssızlık mı yoksa daha fazlası mı?

Bazı varyasyonlar normal olsa da, el kavrama gücünde sürekli sorunlar kas fonksiyonunda azalmanın bir işareti olabilir ve genetik rol oynayabilir.HLA-DQB1-AS1gibi spesifik genlerin el kavrama gücünü etkilediği belirlenmiştir. Bu durum, genetik yapınızın doğal kas yeteneklerinize katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

9. Henüz 30’lu yaşlarımdayım; gerçekten şimdiden kas kütlesi kaybetmeye başlayabilir miyim?

Maalesef evet, yaşa bağlı kas kütlesi düşüşü tipik olarak 30 yaşından sonra başlar. Hemen fark etmeyebilirsiniz, ancak bu süreç ilerleyicidir. İnflamatuar yollar gibi faktörler veFTOgenindeki varyantlar gibi spesifik genetik etkiler, kas değişikliklerinin bu erken başlangıcına katkıda bulunabilirler.

10. Hücrelerimin yaşlanma şekli kaslarımın gücünü etkiler mi?

Evet, hücresel senesens olarak bilinen hücresel yaşlanma, kas sağlığı ve gücünde önemli bir rol oynar. Araştırmalar, kas kaybı yaşayan bireylerde hücresel senesens özelliklerinin bulunduğunu göstermektedir; bu da hücrelerinizdeki yaşlanma sürecinin, yaşlandıkça kas kütlesi ve gücündeki azalmaya doğrudan katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Gim JA. “Demographic and Genome Wide Association Analyses According to Muscle Mass Using Data of the Korean Genome and Epidemiology Study.”J Korean Med Sci, 2023.

[2] Attaway AH et al. “Gene polymorphisms associated with heterogeneity and senescence characteristics of sarcopenia in chronic obstructive pulmonary disease.”J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2023.

[3] Singh AN, Gasman B. “Disentangling the genetics of sarcopenia: prioritization of NUDT3 and KLF5 as genes for lean mass & HLA-DQB1-AS1 for hand grip strength with the associated enhancing SNPs & a scoring system.”BMC Med Genet, 2020.

[4] Park S et al. “Association between polygenetic risk scores related to sarcopenia risk and their interactions with regular exercise in a large cohort of Korean adults.”Clin Nutr, 2021.

[5] Wannamethee SG, Atkins JL. “Muscle loss and obesity: the health implications of sarcopenia and sarcopenic obesity.”Proc Nutr Soc, 2015.

[6] Kim TN, Choi KM. “Sarcopenia: definition, epidemiology, and pathophysiology.”J Bone Metab, 2013.

[7] Nagano, A, et al. “Respiratory sarcopenia and sarcopenic respiratory disability: concepts, diagnosis, and treatment.”J Nutr Health Aging, vol. 25, no. 4, 2021, pp. 507-15.

[8] Chang, C. I. et al. “Comparison of three BIA muscle indices for sarcopenia screening in old adults.”European Geriatric Medicine, vol. 4, 2013, pp. 145–149.

[9] Gensous N et al. “Age-related DNA methylation changes: potential impact on skeletal muscle aging in humans.”Front Physiol, 2019.

[10] Huygens W et al. “Linkage of myostatin pathway genes with knee strength in humans.” Physiol Genomics, 2004.

[11] Limpawattana Inthasuwan Putraveephong Theerakulpisut D, Sawanyawisuth K. “Sarcopenia in chronic obstructive pulmonary disease: A study of prevalence and associated factors in the Southeast Asian population.”Chron Respir Des, 2018.

[12] Benz IG et al. “Sarcopenia in elderly population with chronic respiratory diseases: a population-based study.”

[13] Agustí, AGN, et al. “Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease.”Eur Respir J, vol. 21, 2003, pp. 347-360.

[14] Jo Y et al. “Association between cigarette smoking, sarcopenia and obesity in the middle-aged and elderly Korean population: the Korea national health and nutrition examination survey (2008-2011).”Korean J Fam Med, 2019.

[15] “Whole-Exome Sequencing and Genome-Wide Association Studies Identify Novel Sarcopenia Risk Genes in Han Chinese.”Mol Genet Genomic Med, vol. 8, no. 8, 2020, p. e1267.

[16] Davuluri, G, et al. “Activated protein phosphatase 2A disrupts nutrient sensing balance between mechanistic target of rapamycin complex 1 and adenosine monophosphate-activated pro-sarcopenia alcohol-associated.”Hepatology, vol. 73, 2021, pp. 1892–1908.

[17] Ryan, AS, et al. “Sarcopenia and physical function in middle-aged and older stroke survivors.”Arch Phys Med Rehabil, vol. 98, no. 3, 2017, pp. 495-9.

[18] van Bakel, SIJ, et al. “Towards personalized management of sarcopenia in COPD.”Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, vol. 16, 2021, pp. 25–40.