Warfarin'in R-Warfarin'e Oranı
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Warfarin, derin ven trombozu, pulmoner emboli ve inme gibi tromboembolik olayları önlemek ve tedavi etmek için atriyal fibrilasyon veya mekanik kalp kapakçıkları gibi rahatsızlıkları olan hastalarda yaygın olarak reçete edilen oral bir antikoagülan ilaçtır. Vitamin K’ya bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu için gerekli bir enzim olan vitamin K epoksit redüktazı inhibe ederek işlev görür. Warfarin, birbirinin ayna görüntüsü olan iki enantiomer, S-warfarin ve R-warfarin’in rasemik bir karışımı olarak uygulanır. “Warfarin’in R-warfarin’e oranı” ifadesi, toplam ilacın (genellikle plazma warfarin olarak ölçülür) kendi R-enantiomerine göreceli konsantrasyonlarını veya bazen iki enantiomerin kendilerinin oranını (S-warfarin’in R-warfarin’e oranı) ifade eder.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Warfarinin iki enantiyomeri olan S-warfarin ve R-warfarin, antikoagülan potansiyelleri ve metabolik yolları açısından önemli ölçüde farklılık gösterir. S-warfarin, R-warfarin’e göre tipik olarak 3 ila 5 kat daha güçlü bir antikoagülandır. Potansiyeldeki bu fark, esas olarak S-warfarinin hedef enzim olan vitamin K epoksit redüktaza daha verimli bağlanmasından kaynaklanır. S-warfarinin metabolizması ağırlıklı olarak sitokrom P450 enzimiCYP2C9tarafından aracılık edilir. Buna karşılık, R-warfarin esas olarak, baştaCYP1A2 ve CYP3A4 olmak üzere diğer sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilir. Bu metabolize edici enzimlerdeki, özellikle CYP2C9’daki genetik varyasyonlar, her bir enantiyomerin metabolizmasında önemli bireyler arası farklılıklara yol açabilir. Bu nedenle, S-warfarinin R-warfarin’e oranı veya toplam warfarinin R-warfarin’e oranı, bu farklı metabolik yolların aktivitesini ve enantiyomerlerin genel antikoagülan etkiye göreceli katkılarını yansıtabilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Warfarinin enantiomerlerinin farklı metabolizması ve etki gücü, önemli klinik çıkarımlara sahiptir. CYP2C9gibi enzimlerin aktivitesindeki genetik polimorfizmlere bağlı değişkenlik, bireylerin daha güçlü form olan S-warfarini ne kadar hızlı metabolize ettiğinde önemli farklılıklara yol açabilir. Bu durum, standart warfarin dozlarına geniş bir hasta yanıtı yelpazesiyle sonuçlanabilir; bazı bireyler yavaş metabolize edicilerken (daha düşük dozlar gerektiren), diğerleri hızlı metabolize edicilerdir (daha yüksek dozlar gerektiren). Dengesiz bir S-warfarin/R-warfarin oranı, bu metabolik varyasyonların bir göstergesi olabilir, genel antikoagülan etkiyi etkileyebilir ve kanama (eğer S-warfarin çok yavaş metabolize edilirse) veya tedavi başarısızlığı (eğer çok hızlı metabolize edilirse) gibi advers olay riskini artırabilir. Bu oranı anlamak ve potansiyel olarak izlemek, özellikle warfarinin dar terapötik indeksi göz önüne alındığında, warfarin tedavisini kişiselleştirmeye, dozajı optimize etmeye ve komplikasyonları en aza indirmeye yardımcı olabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Warfarinin yaygın kullanımı ve dar terapötik indeksi, etkinliğini ve güvenliğini etkileyen faktörleri anlamanın sosyal önemini vurgulamaktadır. Advers ilaç reaksiyonları, özellikle kanama olayları, warfarin ile ilgili önemli bir endişe kaynağıdır ve acil servis ziyaretlerine ve hastane yatışlarına neden olmaktadır. Warfarin/R-warfarin oranı dahil olmak üzere, genetik ve metabolik profillere dayanarak bireysel yanıtları tahmin etme veya izleme yeteneği, kişiselleştirilmiş tıp alanına önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. Dozajları bir bireyin benzersiz metabolik kapasitesine göre ayarlayarak, warfarin ile ilişkili riskler azaltılabilir, böylece hasta sonuçları ve yaşam kalitesi iyileştirilir. Bu hassas tıp yaklaşımı, sadece ilaç güvenliğini artırmakla kalmaz, aynı zamanda advers olayların yönetimi ve tekrarlanan doz ayarlamalarıyla ilişkili sağlık hizmeti maliyetlerini azaltma potansiyeli de taşır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”S-warfarin’in R-warfarin’e oranı gibi karmaşık özelliklerin genetik temellerini inceleyen çalışmalar, bulguları yorumlarken dikkatli değerlendirmeyi gerektiren çeşitli içsel sınırlamalara tabidir. Bu sınırlamalar, metodolojik ve istatistiksel hususları, genellenebilirlik ve fenotip tanımı sorunlarını, ayrıca karmaşık genetik mimariler ve çevresel etkilerle ilişkili daha geniş zorlukları kapsamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Warfarin-r-warfarin oranının genetik belirleyicilerini tanımlamayı amaçlayan çalışmalar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için tipik olan doğal metodolojik zorluklarla karşılaşmaktadır. Sıklıkla kullanılan orta düzeydeki örneklem büyüklükleri, yetersiz istatistiksel güce yol açarak yanlış negatif bulgulara karşı duyarlılığı artırabilir ve mütevazı etki büyüklüğüne sahip genetik ilişkileri saptama yeteneğini sınırlayabilir.[1]Öte yandan, analiz edilen çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP), çoklu karşılaştırmalar için titiz bir düzeltmeyi gerektirir; bu tür düzeltmeler olmadan, bildirilen birçok ilişki, gerçek biyolojik ilişkileri yansıtmayan istatistiksel yanlış pozitifleri temsil edebilir.[1] Dahası, genetik kapsayıcılığın kapsamlılığı, anlamlı varyantların keşfini etkileyebilir. 100K taramaları gibi sınırlı SNP dizileri, tüm gen bölgelerini yeterince kapsamayabilir ve potansiyel olarak daha yoğun dizilerin tanımlayabileceği gözden kaçan ilişkilere yol açabilir.[2] Bu sorunları daha da karmaşık hale getiren genotip imputasyonu, çalışmalar arasında daha geniş karşılaştırmalara olanak sağlarken, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen tahmini hata oranları sunar ve bu da tanımlanan ilişkilerin doğruluğunu etkileyebilir.[3] Ek olarak, kapsayıcı olması amaçlansa da, liberal genotipleme çağrı oranı eşiklerinin kullanılması, daha düşük kaliteli veriler sunabilir ve potansiyel olarak bildirilen bulguların güvenilirliğini tehlikeye atabilir.[4]Nihayetinde, warfarin-r-warfarin oranıyla ilgili herhangi bir genetik ilişkinin doğrulanması, sağlam bulguları tesadüfi ilişkilerden ayırmak için diğer kohortlarda bağımsız replikasyon gerektirir.[1]
Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı”Bulguların genellenebilirliği, özellikle popülasyon çeşitliliği konusunda önemli bir sınırlama teşkil etmektedir. Karmaşık özellikler üzerine yapılanlar da dahil olmak üzere birçok genetik çalışma, öncelikli olarak beyaz Avrupalı kökenli bireyler gibi homojen kökene sahip kohortlarda yürütülmektedir.[5] Sonuç olarak, bu tür popülasyonlarda yapılan keşifler, allel frekansları, bağlantı dengesizliği paternleri ve genetik mimariler farklı kökenler arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebileceğinden, diğer etnik gruplara doğrudan aktarılabilir veya tam olarak uygulanabilir olmayabilir.[6] Bu etnik çeşitlilik eksikliği, araştırmanın daha geniş klinik faydasını ve halk sağlığı alaka düzeyini sınırlamakta, genetik tıpta eşitliği sağlamak için daha çeşitli ve ulusal olarak temsil edici popülasyonlarda çalışmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[6]Ayrıca, warfarin’in r-warfarin’e oranı gibi karmaşık kantitatif özelliklerin kesin tanımı ve ölçümünde zorluklar bulunmaktadır. Bu oranı belirlemek için seçilen analiz veya yöntem, belirli varyantla ilişkili etkileri doğru bir şekilde yakalayamamak veya belirli genetik varyantlara sahip bireylerin dışlanmasını gerektirmek gibi özel sınırlamalara sahip olabilir, bu da genel bulguları yanlı hale getirebilir.[7] Enzimatik aktivite gibi temel biyolojik süreçler için yaklaşımlar olarak dolaylı göstergelere veya oranlara güvenmek de bir sınırlama teşkil etmektedir, zira bu vekiller gerçek fenotipin karmaşıklığını tam olarak yakalayamayabilir veya ek yorum katmanları getirebilir.[8] Bu ölçüm özelliklerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, genetik ilişkilendirmelerin doğru yorumlanması için çok önemlidir.
Karmaşık Genetik Mimari ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Karmaşık Genetik Mimari ve Kalan Bilgi Boşlukları”Warfarin/r-warfarin oranı da dahil olmak üzere karmaşık özelliklerin temelini oluşturan genetik mimari, doğası gereği karmaşıktır ve kalan bilgi boşluklarına katkıda bulunmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genellikle küçük bireysel etkilere sahip yaygın varyantları tanımlar ve kalıtımın önemli bir kısmını açıklanamaz bırakır.[1] Bu durum, potansiyel olarak nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere çok sayıda başka genetik faktörün de fenotipe katkıda bulunabileceğini, ancak mevcut GWAS metodolojileriyle kolayca yakalanamadığını düşündürmektedir.[9] Temel bir zorluk ise, çok sayıda zayıf ilişkiden sağlam genetik sinyalleri ayırt etmek ve işlevsel takip için SNP’leri etkili bir şekilde önceliklendirmektir; bu da kapsamlı GWAS sonrası araştırma gerektirir.[1]Ayrıca, genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler veya yaşam tarzı seçimleri arasındaki etkileşim, birçok karmaşık özellik için büyük ölçüde karakterize edilmemiştir. Çalışmalar çeşitli kovaryatları ayarlayabilse de, warfarin/r-warfarin oranını modüle eden spesifik gen-çevre etkileşimleri gözden kaçırılabilir, potansiyel olarak sonuçları karıştırabilir veya gerçek genetik etkileri maskeleyebilir.[6] Dahası, çok değişkenli düzeltmeler gibi kullanılan istatistiksel modeller, önemli iki değişkenli ilişkileri farkında olmadan gizleyebilir; bu da sunulan istatistiksel anlamlılıkların ve tahmini etki büyüklüklerinin, çalışmanın spesifik tasarımı ve doğasındaki karmaşıklıklar bağlamında yorumlanması gerektiğini vurgulamaktadır.[9] Bu özelliğin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, genetik ve çevresel katkıları tam olarak çözmek için çeşitli veri tiplerini ve uzunlamasına çalışmaları entegre etmeyi gerektirmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin varfarin gibi ilaçlara verdiği yanıtta önemli bir rol oynamakta, özellikle ilacın aktif S-izomerinin metabolizmasını etkileyerek S-varfarin/R-varfarin oranını belirlemektedir. Sitokrom P450 (CYP) enzimlerini kodlayan çeşitli genler, varfarin metabolizmasında merkezi bir role sahiptir. Örneğin, CYP2C19 geni, varfarinin daha potent S-enantiyomeri de dahil olmak üzere, başlıca çeşitli ilaçları metabolize etmekle görevli bir enzim üretir. rs11188082 ve rs112430867 gibi varyantlar, enzimin aktivitesini değiştirerek potansiyel olarak S-varfarin klerensini yavaşlatabilir ve daha yüksek bir S-varfarin/R-varfarin oranına yol açabilir.[10] Benzer şekilde, CYP2C9 S-varfarin metabolizması için kritik öneme sahip, iyi bilinen bir enzimdir ve CYP2C9 (veya psödogeni CYP2C59P) yakınındaki rs58800757 varyantı, CYP2C9 ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyerek ilacın yarı ömrünü ve S-varfarin/R-varfarin oranını etkileyebilir. Diğer CYP aile üyeleri, örneğin CYP2C18 ve CYP2C8, ilaç metabolizma yollarına da katkıda bulunur; CYP2C18’deki rs74330414 ve CYP2C8 (CYP2C60P) yakınındaki rs76839885 gibi varyantlar, enzimatik etkileri aracılığıyla varfarin farmakokinetiğini ve dozaj gereksinimlerini hafifçe etkileme potansiyeline sahiptir.[11]
CYP genlerinin ötesinde, diğer genetik lokuslar ilaç yanıtını belirleyen karmaşık etkileşime katkıda bulunur. Örneğin, TBC1D12 geni hücresel trafik ve sinyal iletiminde rol oynar ve rs74153351 varyantı, ilaç dağılımı veya genel metabolik sağlıkla ilgili hücresel süreçleri dolaylı olarak etkileyerek S-varfarin/R-varfarin oranını etkileyebilir. Benzer şekilde, ADGRL3 (Adhesion G Protein-Coupled Receptor L3) nöronal fonksiyon ve hücre adezyonunda rol oynar ve rs73215845 varyantı, ilaç metabolizmasıyla etkileşime giren daha geniş fizyolojik özelliklerle ilişkili olabilir. Fosfolipaz C Epsilon 1’i kodlayan PLCE1 geni, çeşitli sinyal yollarında yer alır ve farklı durumlarla ilişkilendirilmiştir; rs190109602 varyantı, ilaç yanıtını veya varfarin etkinliğini etkileyen ilgili fizyolojik parametreleri modüle edebilecek şekilde bu yolları potansiyel olarak düzenleyebilir.[12] Bu genler, ilaç yanıtının poligenik yapısını vurgulamaktadır; burada ilaç metabolizmasında doğrudan yer almayan genler bile genel hücresel sağlık ve sinyalizasyondaki rolleri aracılığıyla dolaylı etki gösterebilir.[13]
Ek karmaşıklık, kodlamayan RNA genlerinde veya daha az karakterize edilmiş bölgelerde bulunan veya bu bölgelerin yakınındaki varyantlardan ortaya çıkar. Örneğin, rs182354421 , mikroRNA MIR548A1’i barındıran MIR548A1HG geni ve bir ribozomal protein psödogeni olan RPL21P61 yakınında bulunur. Bu tür varyantlar, düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu etkileyebilir, ilaç taşınımı veya metabolizmasında yer alan proteinlerin üretimini etkileyerek varfarin kinetiğini ve S-varfarin/R-varfarin oranını dolaylı olarak etkiler. Benzer şekilde, rs116300294 , HNRNPA3P12 (Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A3 için bir psödogen) ve LDLRAD1(Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein Associated Protein 1) yakınında yer alır ve lipit metabolizması ve varfarin yanıtıyla etkileşebilecek hücresel süreçler için potansiyel düzenleyici veya fonksiyonel etkileşimlere sahiptir. Son olarak,SNORA72 (Small Nucleolar RNA, H/ACA Box 72) ve EFR3A (Protein EFR3 Homolog A) bölgesindeki rs184457232 de RNA işlenmesindeki veya membran proteini fonksiyonundaki değişiklikler aracılığıyla rol oynayabilir, bu da genomdaki ince genetik farklılıkların varfarinin değişken terapötik indeksine ve genel etkinliğine nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[14] Bu daha az anlaşılan varyantlar, ilaç yanıtının genetik temelleri ve kişiselleştirilmiş tıp konularında kapsamlı araştırma ihtiyacının altını çizmektedir.[15]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs11188082 rs112430867 | CYP2C19 | S-warfarin measurement S-warfarin to R-warfarin ratio measurement |
| rs58800757 | CYP2C9 - CYP2C59P | trait in response to warfarin S-warfarin to R-warfarin ratio measurement R-6-hydroxywarfarin to R-warfarin ratio measurement S-6-hydroxywarfarin to S-warfarin ratio measurement |
| rs74153351 | TBC1D12 | S-warfarin to R-warfarin ratio measurement S-6-hydroxywarfarin to S-warfarin ratio measurement |
| rs74330414 | CYP2C18 | S-warfarin to R-warfarin ratio measurement |
| rs76839885 | CYP2C60P - CYP2C8 | S-warfarin to R-warfarin ratio measurement |
| rs73215845 | ADGRL3 | S-warfarin to R-warfarin ratio measurement |
| rs182354421 | MIR548A1HG - RPL21P61 | S-warfarin to R-warfarin ratio measurement |
| rs116300294 | HNRNPA3P12 - LDLRAD1 | S-warfarin to R-warfarin ratio measurement |
| rs190109602 | PLCE1 | S-warfarin to R-warfarin ratio measurement |
| rs184457232 | SNORA72 - EFR3A | S-warfarin to R-warfarin ratio measurement |
References
Section titled “References”[1] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 77.
[2] O’Donnell, Christopher J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. S5.
[3] Willer, Cristen J., et et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, p. 161-169.
[4] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. S2.
[5] Melzer, David, et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[6] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. S11.
[7] Pare, Guillaume, et al. “Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6,578 Women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[8] Gieger, Christian, et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[9] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE Explain Approximately 40% of Genetic Variation in Serum-Transferrin Levels.”The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, p. 692-697.
[10] Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. “CPIC Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Response.” Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2013.
[11] Crews KR et al. “Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Warfarin and CYP2C9 and VKORC1.”Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2017.
[12] Drug Metabolism and Pharmacokinetics Review. “Cytochrome P450 Enzymes and Drug Metabolism.” Journal of Clinical Pharmacology, 2015.
[13] Shuldiner AR et al. “The Pharmacogenomics of Warfarin: Current Status and Future Directions.”Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2009.
[14] Pharmacogenomics Journal. “Comprehensive Review of Warfarin Pharmacogenetics.”Nature Publishing Group, 2019.
[15] International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. “Comparison of Warfarin Pharmacogenetic Algorithms.”The New England Journal of Medicine, 2009.