S-Metilsistein Sülfoksit
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”S-methylcysteine sülfoksit, sarımsak, soğan, pırasa ve frenk soğanı gibi allium sebzelerinde başlıca bulunan, doğal olarak oluşan kükürt içeren bir amino asit türevidir. Protein olmayan bir amino asittir ve bu bitkilerle ilişkili karakteristik tatların ve biyolojik aktivitelerin çoğundan sorumludur.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Allium sebzelerinde, S-metilsistein sülfoksit, çeşitli biyoaktif organosülfür bileşikleri için bir öncü görevi görür. Bitki dokusu hasar gördüğünde (örn., kesme veya ezme yoluyla), alliinaz (veya sistein sülfoksit liyaz) adı verilen bir enzim salınır. Bu enzim, S-metilsistein sülfoksit ve diğer sistein sülfoksitler üzerinde etki ederek, alliin’den allisin gibi tiyosülfinatlar üretir. Bu tiyosülfinatlar oldukça reaktiftir ve kolayca, kendine özgü aromaları ve biyolojik etkileri ile bilinen diallil sülfürler, disülfürler ve trisülfürler dahil olmak üzere diğer kükürt bileşiklerine ayrışır. İnsan vücudunda, bu bileşikler metabolize edilir ve vücudun kükürt havuzuna katkıda bulunarak, potansiyel olarak çeşitli metabolik yolları etkiler.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”S-metilsistein sülfoksitten türetilen organosülfür bileşikleri, potansiyel sağlık faydaları açısından kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Araştırmalar, bu bileşiklerin antioksidan, antienflamatuvar ve antimikrobiyal özelliklere sahip olabileceğini ileri sürmektedir. Ayrıca, kan basıncı ve kolesterol seviyeleri üzerindeki etkileri dahil olmak üzere kardiyovasküler sağlık üzerindeki potansiyel rolleri ve belirli kanser türlerine karşı koruyucu etkileri açısından da incelenmişlerdir. Bireysel genetik varyasyonlar, bu bileşiklerin ne kadar etkili metabolize edildiğini ve buna bağlı olarak sağlık sonuçları üzerindeki etkilerini etkileyebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”S-metilsistein sülfoksit açısından zengin Allium sebzeleri, dünya mutfaklarında temel bileşenler olup, lezzet profillerine ve mutfak geleneklerine önemli katkı sağlarlar. Gastronomik çekiciliklerinin ötesinde, bu bileşiklerle ilişkilendirilen algılanan sağlık faydaları, geleneksel tıpta kullanımlarına ve besin takviyelerinin geliştirilmesine yol açmıştır. S-metilsistein sülfoksitin biyolojik temelini ve klinik önemini anlamak, bu yaygın diyet bileşenlerinin tüketiminin beslenme ve sağlık üzerindeki etkilerini aydınlatmaya yardımcı olarak, onu halk sağlığı ve beslenme rehberliği açısından önemli kılmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların sağlamlığını ve yorumlanmasını etkileyebilen çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara doğası gereği açıktır. Birçok çalışma örneklem büyüklüğü ile ilgili zorluklarla karşılaşır; bu durum, yetersiz istatistiksel güce ve gerçek ilişkilerin tespit edilemediği yanlış negatif bulgu riskinin artmasına yol açabilir.[1]Diğer yandan, küçük örneklem büyüklükleri veya belirli çalışma tasarımları, tanımlanan genetik varyantların algılanan etkisini abartarak etki büyüklüğü enflasyonuna katkıda bulunabilir. Sıklıkla HapMap gibi referans panellerine dayanan imputasyon analizlerine olan bağımlılık değişkenlik yaratır; imputasyonun kalitesi (örneğin, R-kare tahminleriyle belirtildiği gibi), impute edilmiş tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) olan güveni ve dolayısıyla ilişkilerin güvenilirliğini etkileyebilir.[2] Ayrıca, GWAS’ta gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, genom çapındaki anlamlılık düzeyini kontrol etmek için Bonferroni düzeltmesi gibi çoklu karşılaştırmalar için katı bir düzeltmeyi gerektirir. Bu muhafazakar yaklaşım, yanlış pozitifleri azaltırken, özellikle mütevazı etkilere sahip varyantlar veya karmaşık fenotiplerle bağlantılı olanlar için gerçek ilişkileri istemeden maskeleyebilir.[3] Bağımsız kohortlar arasında replikasyon, başlangıçtaki keşifleri doğrulamak için çok önemlidir; ancak bildirilen birçok ilişki, başlangıçtaki taramalardaki yanlış pozitif bulgular, farklı çalışma tasarımları veya kohortlar arasındaki temel modifiye edici faktörlerdeki varyasyonlar nedeniyle çalışmalar arasında tutarlı bir şekilde tekrarlanamaz.[1] SNP düzeyindeki belirgin replikasyon eksikliği, farklı çalışmaların aynı gen içinde farklı ancak güçlü bir şekilde bağlantılı SNP’ler veya birden fazla nedensel varyant tanımlaması durumunda da ortaya çıkabilir ve bu durum genetik mimarinin karmaşıklığını vurgular.[4] Meta-analizler, güçlü olmakla birlikte, birleşik tahminlerin geçerli olduğundan emin olmak için katılımcı çalışmalar arasındaki heterojenitenin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini de gerektirir.[2]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi”Genetik bulguların faydası ve daha geniş uygulanabilirliği, sıklıkla çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri tarafından kısıtlanır. Birçok büyük ölçekli GWAS kohortu, ağırlıklı olarak beyaz Avrupa kökenli bireylerden oluşur ve sıklıkla belirli yaş aralıklarındadır (örn., orta yaşlıdan yaşlıya).[1] Bu sınırlı etnik çeşitlilik, genetik mimarilerin ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği daha genç popülasyonlara veya diğer etnik veya ırksal kökenden gelen bireylere sonuçları genellemeyi zorlaştırır.[1] Bu tür popülasyon tabakalaşması, yeterince ele alınmazsa, önyargılı ilişki bulgularına yol açabilir.
Fenotip tanımı ve ölçümü de önemli sınırlamalar oluşturur. Kompleks özelliklerin karakterizasyonu, özellikle dolaylı belirteçlere veya toplanmış verilere güvenildiğinde zorlayıcı olabilir. Örneğin, tek bir belirteç kullanmak (örn., böbrek fonksiyonu için sistatin C veya tiroid fonksiyonu için TSH) temel biyolojik süreci tam olarak yakalayamayabilir ve diğer sağlık durumlarını yansıtabilir.[5] Fenotip ölçümlerini uzun süreler boyunca ortalamak, bazen regresyon seyreltme sapmasını azaltmak için yapıldığı gibi, gelişen tanı ekipmanı nedeniyle yanlış sınıflandırmaya neden olabilir veya özelliğe yönelik yaşa bağlı genetik ve çevresel etkileri maskeleyebilir.[6] Ek olarak, istatistiksel modelleme seçimleri, örneğin sadece çok değişkenli ayarlanmış modellere odaklanmak gibi, genetik varyantlar ile belirli fenotipler arasındaki önemli bivariyet ilişkilerinin göz ardı edilmesine yol açabilir.[5]
Açıklanamayan Varyans ve Gelecek Araştırma Yönleri
Section titled “Açıklanamayan Varyans ve Gelecek Araştırma Yönleri”GWAS’taki ilerlemelere rağmen, karmaşık özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı açıklanamamış olup, bu durum genellikle “kayıp kalıtım” olarak adlandırılır. Mevcut genotipleme dizileri, genom çapında kabul edilenler bile, tüm işlevsel genetik varyasyonu, özellikle daha az yaygın varyantları, yapısal varyasyonları veya dizi tarafından iyi kapsanmayan bölgelerde bulunanları yakalayamayabilir.[7] Bu eksik kapsama, bazı nedensel genlerin veya yolların tamamen gözden kaçabileceği anlamına gelmekte olup, bir özelliğin genetik temelinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlamaktadır.[8] Dahası, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeler, bir fenotipi belirleyen karmaşık etkileşimin yalnızca bir kısmını temsil etmektedir. Çevresel faktörlerin, gen-çevre etkileşimlerinin ve epigenetik modifikasyonların etkisi, standart GWAS tasarımlarında çoğu zaman tam olarak hesaba katılmaz.[6] Bu ölçülmeyen faktörler, genetik etkileri karıştırabilir veya değiştirebilir, bu da bir özelliğin etiyolojisini tam olarak aydınlatmayı zorlaştırır. Kalan temel bir zorluk, tanımlanan genetik varyantların önceliklendirilmesi ve fonksiyonel olarak doğrulanmasıdır. İstatistiksel anlamlılık ilişkilendirmeleri vurgulasa da, bu varyantların özelliği etkileme şeklindeki kesin biyolojik mekanizmalar, istatistiksel korelasyonları biyolojik içgörülere dönüştürmek için fonksiyonel genomik ve mekanistik araştırmalar dahil olmak üzere kapsamlı takip çalışmalarını gerektirir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin metabolizmasını derinden etkileyebilir, s metilsistein sülfoksit gibi dolaşımdaki bileşiklerin seviyelerini etkileyerek. Bunlar arasında, FMO3 geninde yer alan rs3754487 varyantı özellikle dikkat çekicidir. FMO3geni, diyet bileşenleri ve ksenobiyotikler dahil olmak üzere çok çeşitli azot ve kükürt içeren bileşikleri detoksifiye etmek için gerekli olan, flavin içeren monooksijenaz 3 adlı bir karaciğer enzimini kodlar.FMO3’deki varyasyonlar, enzimatik aktivitesini değiştirebilir, bu da vücudun çeşitli metabolitleri işleme yeteneğini etkileyebilir ve s metilsistein sülfoksit seviyelerini dolaylı metabolik yollarla potansiyel olarak etkileyebilir.[3] Ayrıca, RNU1-139P - RPL37P4 lokusundaki rs2825632 ve FTH1P21 - LINC02272 bölgesindeki rs6843352 ile ilişkili kodlamayan bölgeler düzenleyici roller oynayabilir. RNU1-139P ve RPL37P4 psödogenler iken ve FTH1P21bir ferritin ağır zincir psödogeni iken, yine de gen ifadesi düzenlemesine katkıda bulunabilir veya hücresel süreçleri ve genel metabolik sağlığı modüle edebilecek genom içindeki fonksiyonel elementleri gösterebilirler.[9] Uzun intergenik kodlamayan RNA LINC02272 de düzenleyici fonksiyonlar sergileyebilir, dolaşımdaki metabolit konsantrasyonları ile ilgili yolları etkileyebilir.
Diğer varyantlar, insan fizyolojisini ve metabolizmasını etkileyen geniş genetik manzarayı vurgulamaktadır. PRANCR (Prostat Adenokarsinomu Kodlamayan RNA) genindeki rs78239230 varyantı ve SNHG14 (Küçük Nükleolar RNA Konak Geni 14) genindeki rs2739819 uzun kodlamayan RNA (lncRNA) genleri içinde yer almaktadır. LncRNA’lar, gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileridir; hücresel gelişimden hastalık patolojisine kadar çeşitli süreçleri etkilerler ve bu bölgelerdeki varyasyonlar, gen düzenleyici ağları değiştirebilir, bu da metabolik yolları ve kükürt bileşiklerinin işlenmesini etkileyebilir.[5] Ek olarak, bir sitoskeletal proteini kodlayan EPB41L3 genindeki rs139427838 varyantı ve bir siyaliltransferaz geni içeren ST8SIA6 - PRPF38AP2 bölgesindeki rs11254630 varyantı, hücresel mimariyi, hücre sinyalizasyonunu veya kompleks karbonhidratların biyosentezini etkileyebilir. Bu tür temel hücresel değişiklikler, metabolik homeostazi ve vücudun çeşitli diyet veya çevresel faktörlere yanıtı üzerinde kademeli etkilere sahip olabilir.[2] Hücresel iletişim, immün yanıt ve temel hücresel mekanizmalarda yer alan genlerdeki varyantlar da genetik ve metabolizma arasındaki karmaşık etkileşime katkıda bulunur. Örneğin, DLGAP1 (DLG Associated Protein 1) genindeki rs9946127 varyantı, sinaptik organizasyon ve nöronal sinyalizasyon ile ilişkilidir, bu da nörolojik yollar aracılığıyla metabolik düzenleme üzerinde potansiyel dolaylı etkiler olduğunu düşündürmektedir. PIBF1 (Progesteron İndüklü Bloke Edici Faktör 1) genindeki rs145925298 varyantı, immün düzenleme ile ilişkilidir ve buradaki değişiklikler, metabolik sağlıkla iç içe olan inflamatuar süreçleri veya hormonal dengeleri etkileyebilir.[1] Son olarak, rs2815154 varyantı, EEF1E1-BLOC1S5, BLOC1S5-TXNDC5 ve BLOC1S5 içeren karmaşık bir genomik bölgeyi kapsamaktadır. Bu genler, protein sentezinde (EEF1E1), lizozomal biyogenezde (BLOC1S5) ve hücresel redoks düzenlemesinde (TXNDC5) rol oynar. Bu temel hücresel fonksiyonları etkileyen varyasyonlar, s metilsistein sülfoksit üretebilecek veya modifiye edebilecek olanlar da dahil olmak üzere metabolik süreçlerin verimliliğini topluca etkileyebilir ve böylece metabolit seviyelerinin poligenik doğasını vurgular.[10]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs3754487 | MROH9 - FMO3 | S-methylcysteine sulfoxide measurement |
| rs2825632 | RNU1-139P - RPL37P4 | S-methylcysteine sulfoxide measurement |
| rs6843352 | FTH1P21 - LINC02272 | S-methylcysteine sulfoxide measurement |
| rs78239230 | PRANCR | S-methylcysteine sulfoxide measurement |
| rs139427838 | EPB41L3 | S-methylcysteine sulfoxide measurement |
| rs11254630 | ST8SIA6 - PRPF38AP2 | S-methylcysteine sulfoxide measurement |
| rs2739819 | SNHG14 | S-methylcysteine sulfoxide measurement |
| rs9946127 | DLGAP1 | S-methylcysteine sulfoxide measurement memory performance |
| rs145925298 | PIBF1 | S-methylcysteine sulfoxide measurement |
| rs2815154 | EEF1E1-BLOC1S5, BLOC1S5-TXNDC5, BLOC1S5 | S-methylcysteine sulfoxide measurement |
References
Section titled “References”[1] Benjamin, E. J. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. 1, Sept. 2007, 70. PMID: 17903293.
[2] Yuan, X. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, Oct. 2008, pp. 520-528. PMID: 18940312.
[3] Gieger, C. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, Nov. 2008, e1000282. PMID: 19043545.
[4] Sabatti, C. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, Dec. 2008, pp. 1394-1402. PMID: 19060910.
[5] Hwang, S. J. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. 1, Sept. 2007, 69. PMID: 17903292.
[6] Vasan, R. S. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. 1, Sept. 2007, 73. PMID: 17903301.
[7] Yang, Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. 1, Sept. 2007, 68. PMID: 17903294.
[8] O’Donnell, C. J. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. 1, Sept. 2007, 72. PMID: 17903303.
[9] Melzer, D. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 4, Apr. 2008, e1000072. PMID: 18464913.
[10] Kathiresan, S. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, Dec. 2008, pp. 1421-1428. PMID: 19060906.