S-Metilsistein
S-methylcysteine, özellikle sarımsak ve soğanlarda olmak üzere çeşitli bitki kaynaklarında bulunan, doğal olarak oluşan, kükürt içeren bir sistein amino asit türevidir. İnsan vücudundaki kükürt metabolizmasının karmaşık yollarında rol oynar. Bir metabolit olarak, varlığı ve konsantrasyonu, bir bireyin fizyolojik durumunu yansıtan ve hem çevresel faktörlerden hem de genetik yatkınlıklardan etkilenebilen karmaşık biyokimyasal profilin veya “metabolom”un bir parçasıdır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Metabolomik alanı, bir hücrede veya vücut sıvısında bulunan tüm endojen metabolitlerin kapsamlı bir şekilde ölçülmesini amaçlar ve fizyolojik durumun işlevsel bir çıktısını sunar. Genetik varyantlar, kükürt metabolizmasında yer alanlar da dahil olmak üzere, başlıca lipitlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkileri nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır.[1] S-metilsistein, bu metabolik ağlarda yer alır ve potansiyel olarak diğer kükürt bileşiklerinin sentezi ve yıkımında bir ara ürün veya öncü olarak görev yapar. Dolayısıyla, seviyelerini etkileyen genetik belirleyicileri anlamak, daha geniş metabolik sağlık hakkında içgörüler sunabilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”s-metilsisteinin spesifik klinik rolleri devam eden bir araştırma alanı olsa da, metabolit profillerinin daha geniş çaplı incelenmesi insan sağlığı için son derece önemlidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli metabolitler için kantitatif özellik lokusları (QTL’ler) ile ilişkili genetik varyasyonlar tanımlamış ve böylece genetik yapı ile biyokimyasal işlev arasında mekanistik bir bağlantı sağlamıştır.[1]s-metilsistein gibi amino asit seviyelerindeki değişiklikler, bazen altta yatan metabolik durumların veya hastalık riskini etkileyen genetik yatkınlıkların göstergesi olabilir. Bu metabolik bilgiler, hastalık patolojisi ve potansiyel biyobelirteçler hakkında daha derin bir anlayışa katkıda bulunabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Genetik faktörlerin s-metilsistein gibi metabolit düzeylerini nasıl etkilediğinin incelenmesi, özellikle kişiselleştirilmiş tıp ve halk sağlığı bağlamında önemli bir sosyal öneme sahiptir. Genetik olarak belirlenmiş “metabotiplerden” elde edilen bilgiler, diyet ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle etkileşime girdiğinde, bireyin yaygın çok faktörlü hastalıklara yatkınlığını aydınlatabilir.[1] Bu bilgi, kişiselleştirilmiş beslenme stratejileri, hedeflenmiş müdahaleler ve gelişmiş tanı araçlarının geliştirilmesini kolaylaştırabilir, nihayetinde daha iyi sağlık sonuçlarına ve bireysel biyolojik farklılıkların daha incelikli anlaşılmasına katkıda bulunarak.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Çalışmalar genellikle örneklem büyüklüğü ile ilgili sınırlamalarla karşılaşır; bu da istatistiksel gücü azaltabilir ve özellikle ılımlı etki büyüklüklerine sahip genetik varyantlar için yanlış negatif bulgulara yol açabilir.[2] Örneğin, bazı çalışmalar fenotipik varyasyonun %4 veya daha fazlasını açıklayan SNP’leri tespit etmek için %90’ın üzerinde güce sahipken, bu eşiğin altındaki etkiler gözden kaçabilir.[3] 100K platformları gibi spesifik SNP dizilerinin kullanılması, bir bölgedeki tüm genetik varyasyonu kapsamlı bir şekilde kapsamayabilir, bu da önemli ilişkilendirmeleri veya yeni genleri gözden kaçırmaya neden olabilir.[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) önemli bir zorluk, bulguların tekrarlanmasıdır; başlangıçta bildirilen birçok ilişkilendirme, bağımsız doğrulama olmadan yanlış pozitifleri temsil edebilir.[5] Replikasyon eksikliği, yanlış pozitif orijinal bulgulardan, çalışma kohortu özelliklerindeki farklılıklardan veya replikasyon denemelerindeki yetersiz istatistiksel güçten kaynaklanabilir.[2]Dahası, tek nükleotid polimorfizmi (SNP) düzeyinde replikasyon karmaşık olabilir, çünkü farklı çalışmalar, aynı gen veya bölge içinde, bilinmeyen bir nedensel varyantla bağlantı dengesizliği içinde olan farklı SNP’ler tanımlayabilir, bu da doğrudan SNP’den SNP’ye replikasyonu zorlaştırır.[6] Ek olarak, yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş analizlere odaklanmak, fenotipler üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkileri maskeleyebilir ve belirli alt gruplarda tespit edilemeyen ilişkilendirmelere yol açabilir.[7]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm”Birçok çalışmanın önemli bir sınırlaması, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökene sahip kohortlara dayanmaları olup, bu durum bulguların diğer etnik veya ırksal gruplara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[5] Bu tür demografik homojenlik, gözlemlenen genetik ilişkilerin daha çeşitli popülasyonlara uygulanabilirliğinin belirsizliğini koruduğu anlamına gelmektedir.[5] Avrupalı olmayan kökenden gelen bireyler sıklıkla analizlerden açıkça hariç tutulmakta, bu da keşiflerin daha geniş uygulanabilirliğini daha da sınırlamaktadır.[8]Fenotiplerin tanımı ve ölçümü ek sınırlamalar getirebilir. Örneğin, serbest tiroksin gibi daha ayrıntılı ölçümler mevcut olmadığında genel tiroid fonksiyonu için TSH gibi vekil belirteçleri kullanmak, hassasiyeti sınırlayabilir.[5] Benzer şekilde, yirmi yıl gibi uzun süreler boyunca fizyolojik özelliklerin ortalamasının alınması, ölçüm ekipmanındaki değişiklikler nedeniyle yanlış sınıflandırmaya neden olabilir ve geniş yaş aralıklarında genetik ve çevresel etkilerin sabit kaldığı varsayımı geçerli olmayabilir.[3]Böbrek fonksiyonu için sistatin C gibi spesifik fonksiyonları değerlendirmek için kullanılan bazı belirteçler, böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak kardiyovasküler hastalık riski gibi diğer fizyolojik süreçleri de yansıtabilir, bu da genetik ilişkilerin yorumlanmasını zorlaştırır.[5]
Hesaplanmayan Faktörler ve İleri Araştırma İhtiyaçları
Section titled “Hesaplanmayan Faktörler ve İleri Araştırma İhtiyaçları”Birçok çalışma, genetik ilişkilendirmeler tespit etmesine rağmen, karmaşık özelliklerin tam etiyolojisini anlamak için çok önemli olan gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde incelememektedir.[3]Genetik varyantlar, diyet tuz alımı gibi çevresel faktörlerin etkilerini modüle etmesiyle, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir.[3] Bu tür analizlerin yokluğu, genlerin ve çevrenin fenotipik ekspresyondaki etkileşimli rollerinin yeterince araştırılmamış kaldığı anlamına gelir.[3] Ek olarak, DNA örneklerinin toplanma zamanının fenotip değerlendirmesine göre, özellikle bir çalışmada çok daha sonra gerçekleşirse, analiz edilen popülasyona sağkalım yanlılığı sokabilir.[2] Çok sayıda ilişkilendirmenin tespit edilmesine rağmen, gerçek pozitif genetik ilişkilendirmeleri sahte olanlardan ayırt etmede ve ileri fonksiyonel araştırmalar için SNP’leri önceliklendirmede temel bir zorluk devam etmektedir.[2] Çalışmalar, öncelikli olarak çok değişkenli modellere odaklanarak, SNP’ler ve fenotipler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri de gözden kaçırabilir.[5] Karmaşık özelliklerin kapsamlı anlaşılması, farklı kohortlarda sürekli tekrarlamayı ve tespit edilen genetik varyantların detaylı fonksiyonel doğrulanmasını gerektirir.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Flavin içeren monooksijenaz (FMO) ailesine ait genler içindeki varyantlar ve ilişkili intergenik bölgeler, ilaç metabolizması ve ksenobiyotik detoksifikasyonunda rol oynar. FMO3, ağırlıklı olarak karaciğerde eksprese edilen, birçok ilaç ve diyet bileşeni de dahil olmak üzere çok çeşitli nitrojen ve kükürt içeren bileşikleri, atılmak üzere daha polar formlara dönüştürerek metabolize etmek için gerekli bir enzimi kodlar.FMO3’teki rs909530 ve rs2236873 gibi spesifik varyantlar veya ilişkili FMO6P psödogenindeki rs2235193 , ve FMO3 ile FMO6P arasında yer alan rs1920152 ve rs11811455 intergenik varyantları, bu metabolik enzimlerin aktivitesini veya ekspresyon seviyelerini etkileyebilir. Bu tür genetik varyasyonlar, s-metilsistein gibi kükürt içeren molekülleri işleme kapasitesini değiştirebilir; bu da onun metabolik kaderini, hücresel biyoyararlanımını ve detoksifikasyon veya fizyolojik etkileri potansiyelini etkileyebilir.[9]Metiyonin Sülfoksit Redüktaz A’yı kodlayanMSRAgeni, metiyonin sülfoksiti tekrar metiyonine indirgeme rolü aracılığıyla oksidatif strese karşı hücresel savunma için kritiktir; böylece oksidatif olarak hasar görmüş proteinleri onarır ve hücresel fonksiyonu sürdürür.[10] MSRA’daki rs3750314 varyantı, bu onarım mekanizmasının verimliliğini potansiyel olarak etkileyebilir, bu da değişmiş antioksidan kapasiteye yol açabilir ve s-metilsistein gibi kükürt içeren amino asitlerin metabolizmasını etkileyebilir. Aynı zamanda, SLCO3A1 (Çözünen Madde Taşıyıcı Organik Anyon Taşıyıcı Ailesi Üyesi 3A1), çeşitli organik moleküllerin hücrelere alımını kolaylaştırır. SLCO3A1’deki rs866096528 gibi bir varyant, proteinin taşıma kinetiğini veya substrat spesifikliğini etkileyebilir, potansiyel olarak s-metilsisteinin veya ilgili bileşiklerinin vücut içindeki emilimini, dağılımını veya eliminasyonunu değiştirebilir.[11] Bu varyasyonlar, s-metilsisteinin nasıl işlendiğine dair bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir, biyoyararlanımını ve metabolik yollarını etkileyebilir.
Çok sayıda varyant, intergenik bölgelerde veya psödogenler ve kodlamayan RNA’lar ile ilişkili olarak bulunur; buralarda yakındaki protein kodlayan genler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir veya kodlamayan RNA moleküllerinin fonksiyonunu etkileyebilirler. Örneğin, HIPK3 - KIAA1549L intergenik bölgesindeki rs10836057 , RPL37P4 ve NIPA2P3 arasındaki rs75596910 , Y_RNA ve LINC01896 yakınındaki rs1849055 , RBMX2P4 ve ETV1 arasındaki rs184334643 ve GAPDHP70 - GRM5-AS1 bölgesindeki rs308817 , gen ekspresyonunda veya hücresel süreçlerde hafif değişikliklere katkıda bulunabilir.[12] Bu varyantlar protein dizilerini doğrudan değiştirmese de, gen regülasyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak s-metilsistein gibi çeşitli hücresel fonksiyonlarda rolü olan kükürt içeren bir amino asidi işleyen metabolik yolları etkileyebilirler. Bu tür genetik varyasyonlar, metabolik yanıtlara genetik kontrolün karmaşıklığını ve bireysel biyokimyasal profilleri etkileyen farklı genomik elementlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”References
Section titled “References”[1] Gieger, Christian, et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genetics, vol. 5, no. 11, 2008, e1000282.
[2] Benjamin, Emelia J. “Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 28 Sept. 2007, p. S9.
[3] Vasan, Ramachandran S. “Genome-Wide Association of Echocardiographic Dimensions, Brachial Artery Endothelial Function and Treadmill Exercise Responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 28 Sept. 2007, p. S2.
[4] O’Donnell, Christopher J. “Genome-Wide Association Study for Subclinical Atherosclerosis in Major Arterial Territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 28 Sept. 2007, p. S4.
[5] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, sup. 1, 2007, p. S10.
[6] Sabatti, Chiara. “Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 35–46.
[7] Yang, Qiong. “Genome-Wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 28 Sept. 2007, p. S8.
[8] Aulchenko, Yurii S. “Loci Influencing Lipid Levels and Coronary Heart Disease Risk in 16 European Population Cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 47–55.
[9] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, 2008.
[10] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, 2008.
[11] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, 2008.
[12] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, 2009.