Rolandik Epilepsi
Rolandik epilepsi, aynı zamanda santrotemporal dikenli benign çocukluk çağı epilepsisi (BECTS) olarak da bilinen, çocukluk çağının en sık görülen fokal epilepsi şeklidir. Genellikle uyku sırasında ortaya çıkan nöbetler ve ayırt edici bir elektroensefalogram (EEG) santrotemporal diken paterni ile karakterizedir.[1] Bu durum genellikle benign kabul edilir, yani bir çocuk olgunlaştıkça, genellikle ergenlik dönemine kadar, sıklıkla kendiliğinden düzelir.[1] Rolandik epilepsinin insidansı, çeşitli popülasyonlarda incelenmiş ve prevalansı ile özellikleri hakkında içgörüler sağlamıştır.[2]
Biyolojik Temel
Rolandik epilepsinin etiyolojisi önemli bir genetik bileşene sahiptir ve araştırmalar altta yatan genetik mimarisini aktif olarak aydınlatmaktadır.[3] İkiz çalışmaları ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) da dahil olmak üzere yapılan araştırmalar, rolandik epilepsi gibi fokal epilepsiler de dahil olmak üzere epilepsi fenotiplerinin kalıtsallığını vurgulamıştır.[4] Rolandik epilepsinin gelişiminde birçok genin rol oynadığı düşünülmektedir. Örneğin, ELP4 (Elongator Protein Kompleksi 4) geni, durumun karakteristik özelliği olan sentrotemporal keskin dalga EEG özelliği ile ilişkilendirilmiştir.[5] NMDA reseptörünün bir alt birimini kodlayan GRIN2A genindeki mutasyonlar ve delesyonlar, bazen entelektüel yetersizlik ve dismorfik özelliklerle ilişkili olan rolandik dikenli idiyopatik fokal epilepsinin nedenleri olarak tanımlanmıştır.[6] Ek olarak, RBFOX1 ve RBFOX3 genlerindeki mutasyonlar rolandik epilepsi ile ilişkilendirilmiştir.[7] Rolandik epilepsiyi de içeren parsiyel epilepsilere yönelik genetik analizler, hücre dışı ligand kapılı iyon kanalı aktivitesi, özellikle de glutamat kapılı iyon kanalı aktivitesi ile ilişkili gen ontolojisi kategorilerinde bir zenginleşme göstermiş ve nöronal uyarılabilirlikteki işlev bozukluğuna temel bir mekanizma olarak işaret etmektedir.[8]
Klinik Önemi
Klinik olarak, rolandik epilepsi, genellikle yüzü, ağzı ve bazen kolu etkileyen, konuşma durmasına veya salya akışına yol açabilen karakteristik fokal nöbetlerle kendini gösterir.[1] Bu nöbetler, uyku sırasında daha yaygındır. Tanı, klinik tabloya ve sentro-temporal dikenlerin karakteristik EEG bulgularına dayanır. Nöbetlerin dramatik doğasına rağmen, rolandik epilepsili çocuklarda prognoz genellikle mükemmeldir; çoğu çocuk, uzun vadeli nörolojik veya bilişsel eksiklikler olmaksızın bu durumu atlatır.[1] Ancak, bazı çalışmalar etkilenen çocuklarda potansiyel ince beyaz madde gelişimsel farklılıklarını incelemiştir.[9]
Sosyal Önem
Rolandik epilepsinin benign doğası, çocukların çoğunun tamamen iyileştiği anlamına gelse de, nöbet deneyimi hem çocuk hem de ailesi için sıkıntı verici olabilir. Genetik temelini ve klinik seyrini anlamak, doğru tanı konulmasına, uygun danışmanlık sağlanmasına ve aileler için rahatlatıcı bir güvence verilmesine olanak tanır. Genetik temellerine yönelik araştırmalar, rolandik epilepsiyi diğer daha şiddetli çocukluk epilepsilerinden ayırt etmeye yardımcı olarak, yönetim stratejilerine rehberlik eder ve prognostik tahminleri iyileştirir. Aynı zamanda yaygın epilepsilerin ve bunların çeşitli biyolojik mekanizmalarının daha geniş çapta anlaşılmasına da katkıda bulunur.[10]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Rolandik epilepsi ile ilgili analizler de dahil olmak üzere, epilepsi üzerine yapılan mevcut genetik çalışmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek doğasında bulunan metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşılaşmaktadır. Büyük meta-analizler istatistiksel gücü artırmayı hedeflerken, bazı çalışmalar orta düzey örneklem büyüklüklerinin küçük etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları tespit etme yeteneğini sınırlayabileceğini kabul etmektedir.[11] Ayrıca, minör allel frekansları (MAF'ler) %5 veya %1 gibi belirli bir eşiğin altında olan tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) dışlanması uygulaması, epilepsi duyarlılığına katkıda bulunabilecek daha düşük frekanslı veya nadir varyantları tanımlamak için güç kaybına yol açabilir.[12] Farklı kohortların entegrasyonu, küçük etki büyüklüğüne sahip çok sayıda nedensel allelin varlığını gösterebilen genomik enflasyon faktörleri veya popülasyon stratifikasyonundan kaynaklanan karıştırıcı faktörler gibi zorluklar da ortaya çıkarabilir.[8] LD skoru regresyonu gibi istatistiksel yöntemler bu tür enflasyonu açıklamak için kullanılsa da, bazı analizler, potansiyel olarak LD skoru referans panellerinin eksik eşleşmesi veya birleştirilmiş kohortlardaki çeşitli Kafkas etnik grupları arasındaki bağlantı dengesizliği (LD) modellerindeki önemli farklılıklar nedeniyle kalıntı karıştırıcı faktörler göstermiştir.[10] Bu sorunlar, genetik etkilerin kesin tahminini ve gerçek ilişkilendirmelerin güvenilir bir şekilde tanımlanmasını karmaşık hale getirebilir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Birçok epilepsi genetik çalışmasındaki önemli bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortlara dayanılmasıdır; bu durum, bulguların diğer küresel popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[10] Genetik mimari ve LD yapısı, farklı kökenler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da Avrupa popülasyonlarında tanımlanan risk lokuslarının Asyalı, Afrikalı veya diğer farklı gruplarda aynı önemi veya etki büyüklüğünü taşımayabileceği anlamına gelir. Bu köken yanlılığı, dünya genelindeki genetik risk faktörlerinin tüm spektrumunu yakalamak için daha kapsayıcı çalışmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Dahası, epilepsi fenotiplerinin sınıflandırılması ve ölçülmesi zorluklar ortaya koymaktadır. Bazı çalışmalar epilepsiyi belirli alt tiplere ayırmaya çalışırken, diğerleri daha geniş kategorileri birleştirmekte veya büyük biyobankalardaki ayrıntılı klinik bilgi eksikliğiyle sınırlı kalmakta, bu da belirli alt fenotipler yerine "tüm epilepsi" vakalarının analiz edilmesine yol açmaktadır. Klinik olarak farklı epilepsi tiplerinin gruplandığı bu fenotipik heterojenite, epilepsinin belirli formlarıyla ilgili spesifik genetik sinyalleri seyreltebilir, bu da rolandik epilepsi veya diğer fokal epilepsilerle olan ilişkileri potansiyel olarak maskeleyebilir.[13] Kohortlar arasındaki tutarsız genotipleme platformları, değişken SNP kapsamına da neden olabilir, bu da belirli genetik belirteçler için daha küçük etkili örneklem boyutlarına yol açarak belirli fenotipler için ilişkilendirmeleri tespit etme gücünü daha da etkiler.[8]
Keşfedilmemiş Genetik Mimari ve Replikasyon Zorlukları
Ortak genetik varyantları tanımlamadaki ilerlemelere rağmen, epilepsilerin tam genetik mimarisini anlamada önemli boşluklar bulunmaktadır. Mevcut yaklaşımlar, özellikle rolandik epilepsi gibi durumlarda rol oynayabilecek nadir mutasyonlar veya gen-çevre etkileşimleri söz konusu olduğunda, genetik katkıların karmaşıklığını tam olarak yakalayamayabilir. Bazı araştırmalar, heterojen popülasyonları bir araya getirerek örneklem boyutunu artırmanın, paradoksal olarak, belirli genetik sinyalleri tespit etme gücünü azaltabileceğini, özellikle de önemli varyasyonlar daha geniş genetik manzaralar tarafından gizlenirse, öne sürmektedir.[14] Dahası, genom çapında anlamlı SNP varyasyonlarının bağımsız kohortlarda sistematik replikasyonu alan genelinde tutarlı bir şekilde sağlanamamıştır. Bağımsız popülasyonlarda yaygın replikasyon çabalarının olmaması, gerçek pozitif bulguları doğrulamayı ve nadir mutasyonların belirli bir kohort içinde yaygın varyant sinyalleri olarak görünebileceği sentetik ilişkilendirmelerden ayırmayı zorlaştırmaktadır.[14] Bu sağlam replikasyon eksikliği, genetik keşiflerin rolandik epilepsi ve diğer epilepsi türleri için klinik anlayışa ve potansiyel terapötik hedeflere güvenle aktarılmasını engellemektedir.
Varyantlar
Genetik varyantlar, sentro-temporal dikenleri olan benign çocukluk çağı epilepsisi olarak da bilinen Rolandik epilepsiye (BECTS) bir bireyin yatkınlığını etkilemede çok önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar, sinaptik işlevden metabolik düzenlemeye kadar çeşitli hücresel süreçlerde yer alan genleri etkileyerek, nihayetinde nöronal uyarılabilirliği ve iletişimi etkileyebilir.
Nöronal sinyalizasyon ve gelişimle doğrudan ilişkili genlerde çeşitli varyantlar tanımlanmıştır. Varyant rs1561578, sinaptik plastisite ve nöronların yapısal gelişimi için kritik bir protein olan kalirini kodlayan KALRN geninin bir intronunda yer almaktadır.[15] İlişkilendirme çalışmalarıyla tanımlanan bu varyant, KALRN ekspresyonu veya işlevindeki değişikliklerin nöronal ağların hassas dengesini bozarak Rolandik epilepsinin karakteristik hipereksitabilitesine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Benzer şekilde, rs1948 varyantı, nikotinik kolinerjik reseptör alt birimleri için genleri, özellikle hızlı sinaptik iletim için temel olan CHRNB4'ü içeren bir bölgede bulunmaktadır.[15] CHRNB4, dengeli nöronal uyarılabilirlik için uygun işlevi hayati olan, ligand kapılı bir iyon kanalı olan nöronal nikotinik asetilkolin reseptörünün bir alt birimini kodlar.[16] Bu reseptörlerdeki, rs1948 tarafından potansiyel olarak etkilenen değişiklikler, nöronal iletişimde dengesizliklere yol açarak Rolandik epilepsi gibi fokal epilepsilere yatkınlığı artırabilir. Ayrıca, rs139905806'ün bulunduğu PTCHD3 ve RAB18 içeren bölge de düşündürücü ilişkiler göstermiştir.[15] RAB18, nörotransmiter salınımı için temel bir süreç olan vezikül trafiğinde rol oynar; bu da bu bölgedeki varyantların sinaptik işlevi etkileyebileceğini ve nöbet yatkınlığına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Diğer varyantlar, sinapsların yapısal ve işlevsel bütünlüğünü sürdürmede rol oynayan genleri etkiler. rs60419110 varyantı, hücre adezyonunda ve sinapsların hassas oluşumu ve plastisitesinde önemli bir rol oynayan reseptör tipi bir protein tirozin fosfataz olan PTPRM (Protein Tirozin Fosfataz Reseptör Tipi M) geninde bulunur.[10] Sinaps gelişimini düzenleyen PTPRD'ye benzer şekilde, PTPRM stabil nöronal ağ işlevi için çok önemlidir.[11] rs60419110 tarafından neden olunan işlevsel bir değişiklik, sinaptik bütünlüğü bozarak anormal nöronal uyarılabilirliğe katkıda bulunabilir. Ek olarak, CADM2'nin nöronal hücre adezyonu ve sinapsların organizasyonu için ayrılmaz bir parça olması, nöronal bağlantıların kurulması ve sürdürülmesinde rol oynaması nedeniyle CADM2 (Hücre Adezyon Molekülü 2) içindeki rs73141536 varyantı önemlidir.[12] rs73141536 tarafından potansiyel olarak etkilenen bu tür hücre adezyon moleküllerindeki bozukluklar, değişmiş sinaptik mimariye ve bağlantıya yol açarak Rolandik epilepsiye karşı savunmasızlığı artırabilir.
Protein kodlayan genlerin ötesinde, uzun intergenik kodlama yapmayan RNA'lar (lincRNA'lar) da epilepsi genetiğine katkıda bulunur. LINC00378'deki rs9317149 ve LINC02691'deki rs28405640 gibi varyantlar, bu lincRNA'ların gen ekspresyonundaki düzenleyici rollerini değiştirerek, nöronal gelişim veya işlevi etkileyerek epilepsi riskini etkileyebilir.[10] Bu kodlama yapmayan bölgelerdeki polimorfizmler, lincRNA'ların stabilitesini veya etkileşimlerini etkileyebilir, böylece nöronal uyarılabilirlik için hayati olan gen ağlarını dolaylı olarak etkileyebilir. Ayrıca, rs10519952 varyantı, elektrolit dengesi ve stres tepkilerinde rol oynayan, beyindeki nörojenez ve nöronal uyarılabilirliği etkileyen mineralokortikoid reseptörü kodlayan NR3C2 ile ilişkilidir.[12] rs10519952 nedeniyle aktivitesindeki değişiklikler, beyin homeostazını hafifçe değiştirebilir ve nöbet eşiğini düşürebilir. Son olarak, metabolizmada rol oynayan GK5 (Gliserol Kinaz 5) içindeki rs9814627 ve DPY19L2 ile RPS27P24 bölgesindeki rs2175709 gibi varyantlar, metabolik süreçler, gen regülasyonu üzerindeki etkileri veya diğer fonksiyonel varyantlarla bağlantı dengesizliği içinde olmaları yoluyla etkilerini gösterebilir ve Rolandik epilepsinin karmaşık genetik mimarisine toplu olarak katkıda bulunabilir.[10]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9317149 | LINC00378 | rolandic epilepsy |
| rs1561578 | KALRN | rolandic epilepsy |
| rs139905806 | PTCHD3 - RAB18 | rolandic epilepsy |
| rs28405640 | LINC02691 | rolandic epilepsy |
| rs1948 | CHRNB4 | rolandic epilepsy |
| rs73141536 | CADM2 | rolandic epilepsy |
| rs60419110 | PTPRM | rolandic epilepsy |
| rs9814627 | GK5 | rolandic epilepsy |
| rs10519952 | NR3C2 | rolandic epilepsy |
| rs2175709 | DPY19L2 - RPS27P24 | rolandic epilepsy |
Tanım ve Temel Klinik Özellikler
Rolandik epilepsi, sıklıkla alternatif adıyla, benign çocukluk çağı santrotemporal dikenli epilepsisi (BECTS) olarak bilinen, başlıca çocukları etkileyen yaygın bir fokal epilepsi şeklidir. Genellikle benign kabul edilse de, klinik prezentasyonu değişkenlik gösterebilir. Tanımlanan klinik fenotiplerden biri, konuşma bozukluğu ile ilişkili otozomal dominant genetik olarak heterojen bir varyanttır.<sup>[15]</sup> "Evolütif klinik" yönleri, spesifik belirtilerin durumun seyri boyunca değişebileceğini düşündürmekte ve prezentasyonunun dinamik doğasını vurgulamaktadır.<sup>[1]</sup>
Tanısal Değerlendirme: EEG ve Genetik Yaklaşımlar
Rolandik epilepsi için birincil objektif tanı aracı, karakteristik olarak sentro-temporal dikenler gösteren elektroensefalografidir (EEG).[1] Bu spesifik EEG bulguları tanı için çok önemlidir ve onu diğer epilepsilerden ayırmaya yardımcı olur. EEG'nin ötesinde, rolandik epilepsinin genetik etiyolojisine yönelik araştırmalar, genetik testin bir biyobelirteç olarak hizmet edebileceğini veya özellikle ailesel paternler veya atipik özellikler gösteren vakalarda spesifik sunumların anlaşılmasına yardımcı olabileceğini öne sürerek yatkınlık varyantlarını tanımlamıştır.[15] Kognitif değerlendirmeler, durumla birlikte gelişebilecek ilişkili kognitif yönleri değerlendirmek için de kullanılır.[1]
Prognoz ve Ayırıcı Tanılar
Sentro-temporal dikenli iyi huylu çocukluk çağı epilepsisi terimindeki "iyi huylu" ifadesi, durumun sıklıkla uzun vadeli sekeller olmadan düzeldiğini gösteren, genellikle iyi bir prognoza işaret eder.[1] Ancak, tam klinik tabloyu anlamak, özellikle ayırıcı tanılar göz önünde bulundurulduğunda önemlidir. Rolandik epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi gibi diğer çocukluk çağı epilepsilerinden ayırt edilmelidir.[17] Genetik olarak heterojen bir varyanttaki ilişkili bir konuşma bozukluğu gibi belirli özelliklerin varlığı, belirli fenotipik ifadeler için tanısal bir gösterge olarak hizmet edebilir, ileri klinik değerlendirme ve yönetime rehberlik eder.[15]
Rolandik Epilepsinin Nedenleri
Rolandik epilepsi, diğer adıyla benign çocukluk çağı sentrotemporal dikenli epilepsisi (BECTS), esas olarak çocukları etkileyen yaygın bir epilepsi sendromudur. Etiyolojisi, ortaya çıkışını ve seyrini etkilemek üzere etkileşimde bulunan genetik yatkınlıklar, gelişimsel süreçler ve çevresel faktörlerin birleşimini içeren karmaşık bir yapıya sahiptir. Araştırmalar, kesin mekanizmalar henüz çözülmemiş olsa da, önemli bir genetik bileşenin varlığını göstermektedir ve bu durum, tek bir nedenden ziyade multifaktöriyel bir kökene işaret etmektedir.[3]
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Rolandik epilepsinin gelişiminde genetik faktörler önemli bir rol oynamaktadır; bu durum otozomal dominant, genetik olarak heterojen bir rahatsızlık olarak kabul edilmektedir.[15] İkiz çalışmaları, rolandik epilepsi gibi fokal epilepsiler de dahil olmak üzere, genel olarak epilepside genetiğin önemli katkısını vurgulamıştır.[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), parsiyel epilepsilerle ilişkili birden fazla yatkınlık lokusu ve yaygın genetik varyant tanımlamış olup, poligenik bir risk mimarisine işaret etmektedir.[8], [10] Bu genetik ilişkilendirmeler, iyon kanalı fonksiyonu, nöronal eksitabilite ve sinaptik plastisite ile ilgili genler de dahil olmak üzere çeşitli biyolojik mekanizmaları düşündürmekte olup, bunlar toplu olarak bir bireyin yatkınlığını artırmaktadır.[10] İleri genetik analizler, RMI1 ve CDK5RAP3 gibi bazı genlerin farklı beyin ekspresyonu yoluyla epilepsi ile potansiyel olarak nedensel bir ilişki gösterdiğini ortaya koyan spesifik genik ilişkilendirmeler belirlemiştir.[10] Epilepsinin Mendeliyen formları tek gen mutasyonlarını içerirken, rolandik epilepsinin daha yaygın formlarının, her birinin küçük bir etkiyle katkıda bulunduğu birden fazla gen arasındaki karmaşık etkileşimlerin yanı sıra gen-gen etkileşimlerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Örneğin, CHRNA5/A3/B4 gen kümesi gibi nikotinik asetilkolin reseptörlerini kodlayan genler, bazı fokal epilepsi formlarında rol oynamış olup, nörotransmitter sistemlerinin nöbet oluşumundaki önemini vurgulamaktadır.[16] Epilepsiye yönelik ailesel riskler de güçlü bir genetik etkiyi desteklemektedir, çünkü etkilenen bireylerin kardeşlerinde artmış bir risk bulunmaktadır.[18]
Gelişimsel ve Epigenetik Etkiler
Beynin gelişimsel aşaması, rolandik epilepside kritik bir faktördür, çünkü bu, çocukluk çağında başlayan ve genellikle ergenlik döneminde kendiliğinden düzelen bir bozukluktur. Benign çocukluk çağı sentro-temporal dikenli epilepsisi olan çocuklarda beyaz cevher gelişiminde anormallikler gözlemlenmiştir, bu durumun erken beyin olgunlaşma süreçlerinin patofizyolojisiyle içsel olarak bağlantılı olduğunu düşündürmektedir.[9] Bu gelişimsel anormallikler, nöronal bağlantıyı ve sinyal iletimini değiştirebilir, epilepsinin karakteristik hipereksitabilitesine katkıda bulunabilir.
Doğrudan genetik dizilerin ötesinde, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesinde kalıtsal değişiklikleri içeren epigenetik mekanizmaların da bir rol oynadığı düşünülmektedir. Kromatin durumları ve DNA metilasyon paternleri dahil olmak üzere epigenetik veriler, epilepsi ile ilişkili genetik varyantlar bağlamında giderek daha fazla analiz edilmektedir.[10] Bu modifikasyonlar, beynin gelişiminin kritik dönemlerinde gen ifadesi paternlerini etkileyebilir, potansiyel olarak nöronal eksitabilite eşiklerini modüle edebilir ve rolandik epilepsinin ortaya çıkışına veya şiddetine katkıda bulunabilir.
Gen-Çevre Etkileşimi ve Yaşla İlişkili Dinamikler
Rolandik epilepsi de dahil olmak üzere epilepsinin etiyolojisinin, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasında karmaşık bir etkileşimi içerdiği anlaşılmaktadır.[19] Rolandik epilepsi için spesifik çevresel tetikleyiciler ayrıntılı olarak açıklanmamış olsa da, gen-çevre etkileşiminin daha geniş kavramı, bir bireyin genetik yatkınlığının çeşitli dış etkiler tarafından modüle edilebileceğini düşündürmektedir. Bu etkileşimler, genetik yatkınlıkların klinik nöbetler olarak nasıl ve ne şekilde ortaya çıktığını belirleyebilir; durumun başlangıç yaşını, şiddetini ve prognozunu etkileyebilir.
Rolandik epilepsinin yaşla ilişkili doğası, çocuklukta tipik olarak ortaya çıkması ve çocukluk ilerledikçe sıklıkla kendiliğinden düzelmesi nedeniyle tanımlayıcı bir özelliktir.[1] Bu durum, gelişmekte olan beynin yaşla birlikte değişen benzersiz hassasiyetlere ve kompanzatuvar mekanizmalara sahip olduğunu düşündürmektedir. Genetik faktörler, yalnızca belirli gelişimsel pencerelerde ifade edilen bir yatkınlık sağlayabilirken, olgunlaşan beynin plastisitesi ve yapısal değişiklikleri, nöbetlerin nihai olarak çözülmesine katkıda bulunabilir; bu da çocukluk dönemi boyunca genetik programlar ve gelişimsel yörüngeler arasındaki dinamik etkileşimi vurgulamaktadır.
Biyolojik Arka Plan
Rolandik epilepsi, aynı zamanda benign çocukluk çağı santro-temporal dikenli epilepsisi (BECTS) olarak da bilinen, özellikle çocukları etkileyen yaygın bir epilepsi türüdür. Bu durum, özellikle elektroensefalografi (EEG) sırasında gözlemlenen santro-temporal keskin dalgalar gibi spesifik beyin aktivite paternleri ile karakterizedir.[1] Bu durumun biyolojik temelleri, genetik faktörlerin, nöronal fonksiyonun ve beyin içindeki gelişimsel süreçlerin karmaşık bir etkileşimini içerir.
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar
Rolandik epilepsinin genetik mimarisi, birden fazla gen ve yolu kapsayan karmaşık bir yapı olarak kabul edilmektedir. Kalıtılabilirlik analizleri önemli bir genetik bileşeni işaret etmekte olup, büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), rolandik epilepsi ile potansiyel olarak ilgili olanlar da dahil olmak üzere, yaygın epilepsilerle ilişkili çeşitli genomik bölgeleri ve biyolojik mekanizmaları tanımlamıştır.[11] Örneğin, ELP4 (Elongator Protein Complex 4) geni, karakteristik santrotemporal keskin dalga EEG özelliği ile ilişkilendirilmiş olup, rolandik epilepside görülen spesifik elektriksel aktivitedeki rolünü göstermektedir.[5] ELP4, tRNA modifikasyonu ve gen ekspresyonunda rol oynadığı bilinen bir protein kompleksinin parçasıdır; bu da bu temel hücresel süreçlerdeki ince değişikliklerin epileptik fenotipe katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Daha ileri genetik bulgular, RNA bağlayıcı proteinlerin rolünü vurgulamakta olup, rolandik epilepsili bireylerde RBFOX1 ve RBFOX3 genlerindeki mutasyonlar tanımlanmıştır.[7] Bu genler, RNA eklenmesi (splicing) ve işlenmesinde (processing) kritik roller oynayan proteinleri kodlar; bu süreçler doğru nöronal gelişim ve işlev için hayati öneme sahiptir. RBFOX1 geninin nadir ekzonik delesyonlarının, idiyopatik jeneralize epilepsi riskini artırdığı da gösterilmiştir; bu durum, bu düzenleyici elementlerin nöbet duyarlılığı üzerindeki daha geniş etkisini düşündürmektedir.[7] Bu bulgular, gen regülasyonu ve RNA metabolizmasındaki bozuklukların rolandik epilepside gözlemlenen nörolojik işlev bozukluğuna nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.
Nöronal Uyarılabilirlik ve İyon Kanal Fonksiyonu
Epilepsi patofizyolojisinin kritik bir yönü, beyin devrelerinde aşırı uyarılabilirliğe yol açan, uyarıcı ve inhibitör nörotransmisyon arasındaki dengesizliktir. GRIN2A genindeki mutasyonlar, rolandik deşarjlarla seyreden idiyopatik fokal epilepsinin önemli bir genetik nedenidir.[20] GRIN2A, beyindeki uyarıcı sinaptik transmisyonundan sorumlu anahtar bir iyon kanalı olan N-methyl-D-aspartat (NMDA) reseptörünün bir alt birimini kodlar. GRIN2A'daki değişiklikler, işlevsiz NMDA reseptörlerine yol açarak nöronal aşırı uyarılabilirliğe ve nöbet oluşumuna katkıda bulunabilir.[6] NMDA reseptörlerinin ötesinde, başka nörotransmiter sistemleri de rol oynamaktadır. CHRNA5/A3/B4 kümesindeki genler gibi genler tarafından kodlanan kolinerjik nikotinik asetilkolin reseptörleri, sinaptik iletişim ve nöronal ağ aktivitesi için temeldir.[21] Başlıca otozomal dominant nokturnal frontal lob epilepsisi gibi durumlarda incelenmiş olsa da, nöronal uyarılabilirliği düzenlemedeki rolleri, rolandik epilepsinin belirli genetik olarak heterojen varyantlarının ve ilişkili konuşma bozukluklarının altında yatan mekanizmalara potansiyel bir katkı olduğunu düşündürmektedir.[16] Bu reseptörler, nöronal zarlar boyunca iyon akışını modüle eder ve işlev bozuklukları, normal beyin fonksiyonu için gerekli olan hassas dengeyi bozabilir.
Beyin Gelişimi ve Bölgesel Özgüllük
Rolandik epilepsi, çocukluk çağında başlayan bir durumdur; bu da gelişimsel süreçlerin hastalığın ortaya çıkışında önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir. Yapılan çalışmalar, BECTS genine sahip çocuklarda beyaz cevher gelişimini incelemiş ve beynin bağ dokularında potansiyel değişiklikleri ortaya koymuştur.[9] Miyelinli aksonlardan oluşan beyaz cevher, farklı beyin bölgeleri arasındaki etkili iletişim için kritik öneme sahiptir. Gelişimindeki bozukluklar, anormal elektriksel sinyal yayılımına ve rolandik epilepsinin karakteristik fokal nöbetlerine katkıda bulunabilir.
"Rolandik" terimi, beyindeki santral sulkus'a veya Rolandik fissür'e atıfta bulunur; bu sulkus frontal ve parietal lobları ayırır ve primer motor ile somatosensoriyel korteksleri içerir. EEG'de gözlemlenen sentro-temporal dikenler bu bölgede lokalizedir; bu da epileptik aktivitenin bu belirli kortikal alanlardan kaynaklandığını veya en belirgin şekilde bu alanlarda olduğunu göstermektedir.[1] Bu bölgesel özgüllük, altta yatan biyolojik mekanizmaların, genetik veya gelişimsel olsun, rolandik bölgedeki nöronların uyarılabilirliğini ve olgunlaşmasını tercihen etkilediğini ve bu da lokalize nöbet bozukluklarına yol açtığını düşündürmektedir.[6]
Nöronal Uyarılabilirlik ve İyon Kanalı Disregülasyonu
Kısmi epilepsinin yaygın bir formu olan Rolandik epilepsi, nöbet oluşumunun altında yatan kritik bir mekanizma olan nöronal uyarılabilirlikteki disregülasyon ile temelden ilişkilidir. Genetik çalışmalar, voltaj kapılı bir sodyum kanalı alfa alt birimini kodlayan SCN1A geni çevresindeki yaygın varyantların, fokal nöbetlerle ortaya çıkabilen durumlar da dahil olmak üzere genel epilepsi yatkınlığında rol oynadığını göstermiştir.[22] Bu iyon kanallarının fonksiyonundaki veya ekspresyonundaki değişiklikler, anormal nöronal depolarizasyona ve hipereksitabiliteye yol açarak, kortikal ağlar içindeki uyarıcı ve engelleyici sinyallemenin hassas dengesini bozabilir. Benzer şekilde, otonom dominant nokturnal frontal lob epilepsisi gibi diğer fokal epilepsilerle daha güçlü ilişkilendirilmiş olsa da, nikotinik asetilkolin reseptörleri, sinaptik iletimdeki temel rolleri aracılığıyla değişmiş aktivasyonları veya ekspresyonları ile bozulmuş nöronal ateşleme paternlerine katkıda bulunabilecek başka bir ligand kapılı iyon kanalı sınıfını temsil eder.[16] Bu reseptör aracılı sinyal yolları, nöronal uyarılabilirliği modüle etmek, nöbet başlangıcı eşiğini sürdürmek ve nöronal yanıtları yöneten uygun hücre içi sinyal kaskadlarını sağlamak için çok önemlidir.
Sinaptik Plastisite ve Ağ Entegrasyonu
Rolandik epilepsinin patofizyolojisi, sinaptik plastisitedeki işlev bozukluklarını ve beyin aktivitesini karakterize eden karmaşık ağ etkileşimlerini de içerebilir. Epileptik sinapsin üçlü nakavt fareleri gibi model sistemlerde yapılan çalışmalar, entorinal korteks gibi bölgelerde ilerleyici uzun süreli anormal plastisiteyi göstermekte, presinaptik proteinlerin normal sinaptik işlevi sürdürmede ve hipereksitabl durumları önlemedeki hayati rolünün altını çizmektedir.[23] Sinapsinler, nörotransmiter salınımı ve sinaptik vezikül trafiğinin temel düzenleyicileridir ve bunların doğru işlevi, nöronal iletişimin hassas modülasyonu ve sinaptik güçteki aktiviteye bağlı değişiklikler için elzemdir. Bu proteinlerin, potansiyel olarak değişmiş gen regülasyonu, protein modifikasyonu veya post-translasyonel mekanizmalar yoluyla düzensizliği, eksitatör-inhibitör devrelerde bir dengesizliğe yol açarak, epileptik aktivitenin karakteristik özelliği olan ağ hipereksitabilitesinin ortaya çıkan özelliklerini teşvik edebilir. Bu bozulma, nöronal devrelerin bilgiyi nasıl entegre ettiğini ve adapte olduğunu etkileyerek, rolandik epilepside görülen lokalize nöbet aktivitesine katkıda bulunur.
Metabolik Yollar ve Nörotransmiter Homeostazı
Spesifik metabolik yollar, optimal nöronal fonksiyonu sürdürmek için vazgeçilmezdir ve bunların düzensizliği, doğrudan epileptik fenotiplere katkıda bulunabilir. Örneğin, B6 vitamini metabolizmasında görev alan enzimlerdeki, piridoksamin 5'-fosfat oksidaz (PNPO) ve antikuitin (ALDH7A1 tarafından kodlanan) gibi eksiklikler, piridoksin bağımlı epilepsi formlarıyla ilişkilidir.[24], [25] Bu enzimler, çok sayıda metabolik reaksiyon, özellikle de GABA ve glutamat gibi nörotransmiter sentezi ve katabolizmasını içerenler için gerekli bir koenzim olan piridoksal 5'-fosfatın biyosentezi için kritiktir. Bu hayati metabolik süreçlerdeki bozukluklar, nörotoksik metabolitlerin birikimine veya inhibitör ve eksitatör nörotransmiterler arasında kritik bir dengesizliğe yol açarak, nöronal eksitabiliteyi derinden etkileyebilir ve bireyleri nöbetlere yatkın hale getirebilir. Bu, beyindeki hassas metabolik düzenleme ve akış kontrolünün doğrudan hastalıkla ilişkili mekanizmalar olduğunu ve en ufak enzimatik kusurların bile derin nörolojik sonuçlara yol açabileceğini vurgulamaktadır.
Genetik Düzenleme ve Nörogelişimsel Yollar
Genetik düzenleyici mekanizmalar, beyin gelişimini şekillendirmede temel bir rol oynar ve bunların hafif düzeydeki düzensizliği, bireyleri rolandik epilepsi gibi durumlara yatkın hale getirebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), yaygın epilepsilerde birden fazla risk lokusu tanımlamış olup, beyin gelişimi ve fonksiyonuyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli biyolojik mekanizmaları etkileyen genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimini düşündürmektedir.[10], [12] Ön beyin gelişiminde rol oynayan genler, örneğin sonic hedgehog aktivitesini kısıtlayan Ttc21b ve intraflagellar transport genleri, uygun nöronal paternleme ve kortikal organizasyon için hayati öneme sahiptir.[26], [27] Bu gelişimsel yollar içindeki transkripsiyon faktörü düzenlemesindeki veya gen ifadesindeki değişiklikler, sentro-temporal korteks gibi belirli beyin bölgelerinde hafif yapısal veya fonksiyonel anormalliklere yol açarak fokal nöbetlere yatkınlığı artırabilir. Nörogelişim sırasında gen ağlarının bu karmaşık hiyerarşik düzenlenmesi, normal beyin fonksiyonu için gerekli olan sistem düzeyindeki entegrasyonu ve bunun bozulmasının nasıl ortaya çıkan bir epileptik fenotip olarak kendini gösterebileceğini vurgulamaktadır.
Rolandik Epilepside Farmakogenetik
Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının ilaçlara verdiği yanıtı, ilaç etkinliği ve olumsuz reaksiyon olasılığı da dahil olmak üzere nasıl etkilediğini araştırır. Çocukluk çağı epilepsisinin yaygın bir formu olan rolandik epilepside, bu genetik faktörleri anlamak daha kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına rehberlik edebilir. Rolandik epilepsinin kendisi, Çin Han gibi popülasyonlarda duyarlılık varyantlarını tanımlayan[15] ve otozomal dominant, heterojen yapısını vurgulayan[16] çalışmalarla birlikte karmaşık bir genetik temele sahip olsa da, farmakogenetik araştırmalar hastaların antiepileptik ilaçlara (ASM'ler) nasıl yanıt vereceğini öngören genetik belirteçleri belirlemeyi hedeflemektedir.[28]
Anti-Epileptik İlaç Metabolizması ve Yan Etkileri Üzerine Genetik Etkiler
İlaç metabolizması yollarındaki genetik varyasyonlar, bireylerin anti-epileptik ilaçları (ASM'leri) nasıl işlediğini belirlemede, ilaç konsantrasyonlarını ve yan etki riskini etkileyerek önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, insan lökosit antijeni alleli HLA-A*3101, Avrupa kökenli bireylerde karbamazepin kaynaklı hipersensitivite reaksiyonlarının artmış riskiyle ilişkili, iyi bilinen bir genetik belirteçtir.[29] Benzer şekilde, CFH genindeki genetik varyasyon, fenitoin kaynaklı makülopapüler döküntülerin bir öngörücüsü olarak tanımlanmış, kutanöz advers ilaç reaksiyonlarında immün sistemle ilişkili genlerin rolünü vurgulamıştır.[29] Geniş bir yelpazedeki ilaç emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımı (ADME) genlerinin odaklanmış bir incelemesi genellikle yeni tedavi edilen epilepsinin prognozu ile önemli ilişkiler göstermemiş olsa da, GSTA4 genindeki varyantlar bir istisna teşkil etmekte, bu genin ilaç yanıtı veya hastalık progresyonunda potansiyel rolünü düşündürmektedir.[11] Bu spesifik örneklerin ötesinde, yaygın genetik varyantların ASM yanıtı üzerindeki genel etkisi, mevcut bulgular genellikle örneklem büyüklükleriyle sınırlı olmakla birlikte, devam eden araştırmaların odağı olmaya devam etmektedir.[28] Ancak, farmakodinamik ve farmakokinetik ile ilişkili genlerdeki ultra-nadir varyantların da ASM yanıtını değiştirebileceğine dair yeni kanıtlar ortaya çıkmaktadır, ancak bu bulguların daha fazla doğrulanması gerekmektedir.[28] Bu metabolik ve immün sistemle ilişkili genetik bilgiler, yalnızca yaygın varyantlara dayanarak ilaç yanıtlarını tahmin etmenin karmaşıklığını vurgulamakta ve belirli klinik senaryolarda kapsamlı genetik değerlendirmelere duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
İlaç Hedeflerini ve Terapötik Yanıtı Etkileyen Genetik Varyantlar
İlaç hedeflerini veya nöronal uyarılabilirliğe dahil olan proteinleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler ve varyantlar, moleküler etkileşimlerini değiştirerek ASM'lerin etkinliğini etkileyebilir. Örneğin, yeni intragenik polimorfizmlerle karakterize nöronal nikotinik asetilkolin reseptörü CHRNA5/A3/B4 gen kümesi, otozomal dominant nokturnal frontal lob epilepsisi gibi bazı epilepsi formlarında rol oynamaktadır.[16] Bu tür reseptör genlerindeki varyasyonlar, nörotransmitter sistemlerini modüle eden ASM'lerin etkinliğini teorik olarak etkileyebilir. Ayrıca, PTPRD (protein tirozin fosfataz reseptör tip D) ve ARHGAP11B (Rho GTPaz aktive edici protein 11B) gibi anahtar nöronal proteinleri etkileyen genetik varyantlar, nörolojik durumlar ve epilepsi fenotipleriyle ilişkilendirilmiştir.[11] PTPRD varyantları dikkat eksikliği bozukluğu ve otizm gibi rahatsızlıklarla ilişkilidir ve hayvan modellerinde silinmesi sinaptik plastisiteyi etkileyebilirken, ARHGAP11B silinmeleri, refrakter epilepsi ve entelektüel engellilik ile ilişkili olan 15q13.3 mikrodelesyon sendromunda gözlenir.[11] Bu genetik değişiklikler, nöronal sinyal yollarını etkileyebilir ve potansiyel olarak bir bireyin nöbetlere yatkınlığını ve bu yolları hedefleyen ilaçlara yanıtını değiştirebilir.
Klinik Farmakogenomik ve Kişiselleştirilmiş Tedavi Stratejileri
Farmakogenomiğin rolandik epilepsi ve diğer epilepsiler için klinik pratiğe entegrasyonu, gelişmekte olan bir alandır. Şu anda, ASM reçeteleme kararları öncelikli olarak yaş, cinsiyet, komorbiditeler, elektroklinik sendrom, nöbet tipi, potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri ve bilinen istenmeyen ilaç reaksiyonları gibi faktörler tarafından yönlendirilmektedir.[28] Farmakogenomik, en uygun ASM'nin seçimi için destekleyici olma vaadi taşısa da, belirli istenmeyen ilaç reaksiyonlarının ötesinde yaygın klinik fayda sağlayan tekrarlanabilir bulgular hala sınırlıdır.[28] Örneğin, bireysel ASM'lere veya ASM gruplarına karşı yanıtı öngörmek için poligenik risk skorlarını (PRS) araştıran çalışmalar, ilaca yanıt durumuyla henüz anlamlı bir ilişki göstermemiştir.[28] Bu durum, ilaç yanıtını etkileyen genetik bileşenin, epilepsinin kendi poligenik riskinden farklı olabileceğini ve yaygın varyant PRS yaklaşımlarıyla henüz tam olarak anlaşılamadığını düşündürmektedir.[28] Bu zorluklara rağmen, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve mega-analizler de dahil olmak üzere devam eden büyük ölçekli genetik çalışmalar, yaygın epilepsiler ve bunların farklı biyolojik mekanizmalarıyla ilişkili loküsleri belirlemeye devam ederek, kişiselleştirilmiş reçeteleme konusunda gelecekteki içgörülere zemin hazırlamaktadır.[10]
Rolandik Epilepsi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak Rolandik epilepsinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Çocuğum bu nöbetleri kesinlikle atlatacak mı?
Evet, çoğu vakada, rolandik epilepsiye sahip çocuklar bu durumu atlatır. Genellikle benign kabul edilir ve bir çocuk olgunlaştıkça, tipik olarak ergenlik dönemine kadar, uzun süreli nörolojik veya bilişsel sorunlar olmaksızın kendiliğinden düzelir.
2. Çocukken rolandik epilepsi geçirdiysem, çocuklarımda da olur mu?
Rolandik epilepsinin önemli bir genetik bileşeni vardır, yani ailelerde görülebilir. Kesin olmamakla birlikte, çocuklarınız bu genetik bağlantı nedeniyle daha yüksek bir yatkınlığa sahip olabilir. Araştırmalar, ilgili spesifik genetik faktörleri tanımlamaya devam etmektedir.
3. Çocuğumda rolandik epilepsi var, ancak ben nöbet geçirdiğimi hatırlamıyorum. Neden?
Rolandik epilepsinin karmaşık bir genetik temeli vardır ve genetik yatkınlık taşıyan herkes nöbet geliştirmeyecektir. Belirli genetik varyantları taşıyor olabilirsiniz, ancak durumu göstermemiş olabilirsiniz, ya da çocuğunuzun vakası kendi gelişiminizde mevcut veya aktif olmayan yeni mutasyonları veya genetik faktörlerin bir kombinasyonunu içerebilir.
4. Nöbetler çoğunlukla uykuda meydana geldiğine göre, uyku çocuğum için durumu kötüleştirir mi?
Rolandik epilepside nöbetler gerçekten de en yaygındır ve sıklıkla uyku sırasında meydana gelir. Uyku durumu "kötüleştirmek" zorunda değildir; aksine, uyku sırasındaki beyin aktivitesi bu spesifik nöbet türleri için yaygın bir tetikleyicidir. Düzenli bir uyku düzeni sürdürmek faydalı olabilir, ancak temel mekanizma beynin doğal uyku döngülerine bağlıdır.
5. Çocuğumun ilerleyen yaşamında öğrenmesi veya hafızası hakkında endişelenmeli miyim?
Rolandik epilepsili çocukların prognozu genellikle mükemmeldir ve çocukların çoğunda uzun vadeli nörolojik veya bilişsel eksiklikler görülmez. Bazı çalışmalar beyaz cevher gelişiminde ince farklılıkları incelemiş olsa da, genel kanı bilişsel gelişimin etkilenmediğidir.
6. Çocuğumun bu nöbetler nedeniyle spor gibi belirli aktivitelerden kaçınması gerekiyor mu?
Rolandik epilepsi genellikle iyi seyirlidir ve çoğu çocuk normal bir yaşam sürebilir. Literatürde spor gibi belirli aktivitelerden kaçınılması gerektiğine dair özel bir belirti bulunmamaktadır. Ancak, belirli aktiviteler ve güvenlik önlemleri hakkında kişiselleştirilmiş tavsiye almak için çocuğunuzun nöroloğu ile görüşmek her zaman en iyisidir.
7. Çocuğumun rolandik epilepsi tanısı için genetik bir test faydalı mıdır?
Genetik test bazı çocuklar için çok faydalı olabilir. GRIN2A, ELP4, RBFOX1 ve RBFOX3 gibi genlerdeki mutasyonlar rolandik epilepsi ile ilişkilendirilmiştir. Bunları tespit etmek, tanıyı doğrulamaya, onu diğer epilepsilerden ayırmaya ve bazen aileniz için daha spesifik prognostik bilgi sağlamaya yardımcı olabilir.
8. Çocuğum bu duruma neden yakalandı da akrabalıklarına rağmen kardeşi yakalanmadı?
Rolandik epilepsinin genetik mimarisi karmaşıktır; birden fazla geni ve bazen çevresel faktörleri içerir. Ortak bir genetik altyapıya sahip olsalar bile, kardeşler farklı genetik varyant kombinasyonları miras alabilir veya bunları farklı şekilde ifade edebilir; bu da birinin durumu geliştirirken diğerinin geliştirmemesine yol açar.
9. Bu nöbetler "normal" veya daha şiddetli epilepsi türlerinden farklı mıdır?
Evet, rolandik epilepsi belirgin bir şekilde farklıdır ve çocukluk çağında en sık görülen fokal epilepsi formu olarak kabul edilir; özellikle benign doğası ve kendiliğinden düzelmesiyle bilinir. Bu durum, onu daha şiddetli uzun vadeli etkileri olabilecek diğer birçok epilepsiden ayırır ve daha güven verici bir yönetim yaklaşımına rehberlik eder.
10. Bu nöbetler neden bu kadar dramatik görünür ama "benign" olarak adlandırılır?
Nöbetlerin sıklıkla dramatik görünümüne rağmen, ki bu nöbetler yüz seğirmesi, konuşma duraksaması ve salya akması içerebilir, "benign" terimi, mükemmel uzun vadeli prognozu ifade eder. Bu, durumun çocuk olgunlaştıkça tipik olarak tamamen düzeldiği, kalıcı beyin hasarı veya bilişsel bozukluğa neden olmadan, bunu epilepsinin daha şiddetli formlarından ayırdığı anlamına gelir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Tedrus, G. M., et al. "Benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes: evolutive clinical, cognitive and EEG aspects." Arq Neuropsiquiatr, vol. 68, no. 4, 2010, pp. 550-555.
[2] Astradsson, A., et al. "Rolandic epilepsy: an incidence study in Iceland." Epilepsia, vol. 39, no. 8, 1998, pp. 884-886.
[3] Xiong, W., and D. Zhou. "Progress in unraveling the genetic etiology of rolandic epilepsy." Seizure, vol. 47, 2017, pp. 99-104.
[4] Vadlamudi, L., et al. "Analyzing the etiology of benign rolandic epilepsy: a multicenter twin collaboration." Epilepsia, 2006.
[5] Strug, L. J., et al. "Centrotemporal sharp wave EEG trait in rolandic epilepsy maps to Elongator Protein Complex 4 (ELP4)." Eur J Human Genet EJHG, vol. 17, no. 9, 2009, pp. 1171-1181.
[6] Reutlinger, C., et al. "Deletions in 16p13 including GRIN2A in patients with intellectual disability, various dysmorphic features, and seizure disorders of the rolandic region." Epilepsia, vol. 51, no. 9, 2010, pp. 1870-1873.
[7] Lal, D., et al. "RBFOX1 and RBFOX3 mutations in rolandic epilepsy." PLoS ONE, vol. 8, no. 9, 2013, p. e73323.
[8] Kasperaviciute, D. et al. "Common genetic variation and susceptibility to partial epilepsies: a genome-wide association study." Brain, vol. 133, no. 7, 2010, pp. 2136-2147.
[9] Ciumas, C., et al. "White matter development in children with benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes." Brain: J Neurol, vol. 137, no. Pt 4, 2014, pp. 1095-1106.
[10] International League Against Epilepsy Consortium on Complex E. "Genome-wide mega-analysis identifies 16 loci and highlights diverse biological mechanisms in the common epilepsies." Nat Commun, vol. 9, no. 1, 2018, p. 5269.
[11] Speed, D. et al. "A genome-wide association study and biological pathway analysis of epilepsy prognosis in a prospective cohort of newly treated epilepsy." Hum Mol Genet, vol. 22, no. 22, 2013, pp. 4672-4681.
[12] International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies. "GWAS meta-analysis of over 29,000 people with epilepsy identifies 26 risk loci and subtype-specific genetic architecture." Nat Genet, 2023.
[13] Song, M. et al. "Genome-Wide Meta-Analysis Identifies Two Novel Risk Loci for Epilepsy." Front Neurosci, vol. 15, 2021, p. 722592.
[14] Buono, Robert J. "Genetic Variation in PADI6-PADI4 on 1p36.13 Is Associated with Common Forms of Human Generalized Epilepsy." Genes (Basel), vol. 12, no. 10, 2021, p. 1546.
[15] Shi, X.-Y., et al. "Identification of susceptibility variants to benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes (BECTS) in Chinese Han population." EBioMedicine, 2018.
[16] Becchetti, A., et al. "The role of nicotinic acetylcholine receptors in autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy." Front Physiol, 2015.
[17] Verrotti, A., et al. "Childhood absence epilepsy and benign epilepsy with centro-temporal spikes: a narrative review analysis." World J Pediatr, vol. 13, no. 2, 2017, pp. 106-111.
[18] Hemminki, Kari, et al. "Familial risks for epilepsy among siblings based on hospitalizations in Sweden." Neuroepidemiology, vol. 27, no. 2, 2006, pp. 67–73.
[19] Ottman, Ruth, et al. "Relations of genetic and environmental factors in the etiology of epilepsy." Annals of Neurology, vol. 39, no. 4, 1996, pp. 442–9.
[20] Lemke, J. R., et al. "Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes." Nat Genet, vol. 45, no. 9, 2013, pp. 1067-1072.
[21] Duga, S., et al. "Characterization of the genomic structure of the human neuronal nicotinic acetylcholine receptor CHRNA5/A3/B4 gene cluster and identification of novel intragenic polymorphisms." J Hum Genet, vol. 46, no. 11, 2001, pp. 640-648.
[22] Kasperaviciute, D. et al. "Epilepsy, hippocampal sclerosis and febrile seizures linked by common genetic variation around SCN1A." Brain, vol. 136, no. 10, 2013, pp. 3140-3150.
[23] Ketzef, M., and D. Gitler. "Epileptic synapsin triple knockout mice exhibit progressive long-term aberrant plasticity in the entorhinal cortex." Cereb Cortex, 2014.
[24] Plecko, B., et al. "Pyridoxine responsiveness in novel mutations of the PNPO gene." Neurology, 2014.
[25] Stockler, S., et al. "Pyridoxine dependent epilepsy and antiquitin deficiency." Mol. Genet. Metab., 2011.
[26] Stottmann, R. W., et al. "Ttc21b is required to restrict sonic hedgehog activity in the developing mouse forebrain." Dev. Biol., 2009.
[27] Snedeker, J., et al. "Unique spatiotemporal requirements for intraflagellar transport genes during forebrain development." PLoS One, 2017.
[28] Wolking, S., et al. "Role of Common Genetic Variants for Drug-Resistance to Specific Anti-Seizure Medications." Frontiers in Pharmacology, vol. 12, 2021, p. 687612.
[29] McCormack, Mark, et al. "Genetic Variation in CFH Predicts Phenytoin-Induced Maculopapular Exanthema." Annals of Neurology, vol. 83, no. 6, 2018, pp. 1212-1219.