Retbindin

Giriş

Retbindin, birçok biyolojik makromolekülde olduğu gibi, hücrelerin karmaşık işlevlerinde ve bir organizmanın genel sağlığında bütünleyici nitelikte olan bir protein sınıfıdır. Proteinlerin ve onların genetik temellerinin incelenmesi, insan biyolojisini ve hastalığını anlamak için esastır.

Arka Plan ve Biyolojik Temel

Proteinler, canlı organizmalar içinde çok çeşitli görevleri yerine getiren temel moleküllerdir. Enzim görevi görürler, metabolik reaksiyonları katalize ederler, DNA’yı kopyalarlar, uyaranlara yanıt verirler ve molekülleri bir konumdan diğerine taşırlar. Retbindinin spesifik yapısı ve detaylı işlevleri onun kesin rolünü tanımlayacak olsa da, proteinler genel olarak hücresel homeostazın sürdürülmesine, hücreler arası iletişimin kolaylaştırılmasına ve yapısal destek sağlanmasına katkıda bulunur. İsmin “bindin” bileşeni, moleküler tanıma veya adezyonu içeren potansiyel bir işlevi düşündürmektedir; bu da onun çeşitli biyolojik süreçlere aracılık etmek üzere diğer moleküllere, hücrelere veya hücre dışı matris bileşenlerine bağlanabileceği anlamına gelir. Bu etkileşimler, sinyal iletimi, hücresel adezyon veya belirli maddelerin taşınması için hayati önem taşıyabilir.

Klinik Önemi

retbindin gibi bir proteinle ilişkili gen veya düzenleyici bölgelerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, proteinin ekspresyon seviyelerini, stabilitesini veya fonksiyonel aktivitesini önemli ölçüde etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, retbindinin yer aldığı biyolojik yollar üzerinde aşağı akım etkilerine sahip olabilir, potansiyel olarak bir bireyin çeşitli hastalıklara yatkınlığını veya çevresel faktörlere ve tıbbi tedavilere yanıtlarını etkileyebilir. Bu alandaki araştırmalar, bu genetik farklılıkların metabolizma, kardiyovasküler sağlık, nörolojik fonksiyon veya immün yanıtları etkileyen durumlara nasıl katkıda bulunduğunu ortaya çıkarmayı amaçlamakta, böylece gelişmiş tanı araçları, risk değerlendirmesi ve tedavi stratejileri için zemin hazırlamaktadır.

Sosyal Önem

Retbindin gibi proteinlerin rolünü ve bunlarla ilişkili genetik varyasyonların etkisini anlamak büyük sosyal önem taşımaktadır. Bu bilgi, insan sağlığı ve hastalığına daha kapsamlı bir bakış açısı sunarak, kişiselleştirilmiş tıpta ilerlemeleri mümkün kılar. Genetik profillerine göre belirli rahatsızlıklar için daha yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesi veya belirli ilaçlara nasıl yanıt vereceklerinin tahmin edilmesi yoluyla genetik araştırmalar, halk sağlığı girişimlerine rehberlik edebilir ve hem hastaları hem de sağlık hizmeti sağlayıcılarını güçlendirebilir. Nihayetinde, bu tür temel biyolojik bileşenlere dair içgörüler; ilaç keşfi, hastalık önleme ve daha etkili, kişiye özel sağlık hizmeti müdahalelerinin geliştirilmesinde inovasyonu tetikleyebilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

‘Retbindin’ ile ilişkili birlikteliklerin yorumlanması, katkıda bulunan çalışmalarda gözlemlenen birkaç metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaya tabidir. Tekrarlayan bir endişe kaynağı, çoklu istatistiksel karşılaştırmalardan kaynaklanan yanlış pozitif bulgu potansiyelidir; zira birçok başlangıçp-değeri, önemli ölçüde daha katı olan genom çapında sıkı anlamlılık eşiklerine göre ayarlanmamıştır.^[1] Bu sıkı düzeltme eksikliği, etki büyüklüğü enflasyonuna ve gerçek genetik sinyalleri sahte birlikteliklerden ayırmada zorluklara yol açabilir.^[1] Ayrıca, bazı çalışmalar orta büyüklükte kohort boyutları kullanmıştır; bu da doğal olarak istatistiksel gücü sınırlar, yanlış negatif bulgulara duyarlılığı artırır ve mütevazı, ancak potansiyel olarak önemli genetik birliktelikleri tespit etmeyi zorlaştırır.^[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) bilinen tüm SNP’lerin bir alt kümesine güvenilmesi, çalışmaların yeni genetik lokusları kaçırabileceği veya yetersiz kapsama nedeniyle aday genleri kapsamlı bir şekilde karakterize edemeyebileceği anlamına gelir.^[3] Ek olarak, anormal fenotip dağılımlarını ele almak için çeşitli istatistiksel dönüşümler uygulanmış olsa da, dönüşüm seçimi ve kantitatif özelliklerin farklı ekipmanlar kullanılarak uzun süreli periyotlar (örn. yirmi yıl) boyunca ortalamasının alınması, yanlış sınıflandırmaya neden olabilir veya yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyerek gerçek birlikteliklerin doğru tahminini zorlaştırabilir.^[4] Başlangıç ve replikasyon kohortları arasında gözlemlenen tutarsız etki büyüklükleri, bazı replikasyon örneklerinin daha büyük etki büyüklükleri göstermesiyle, başlangıç keşif aşamalarındaki genetik etkilerin değişkenliğini ve aşırı tahmin edilme potansiyelini daha da vurgulamaktadır.^[5]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar

Birçok çalışmada önemli bir sınırlama, kohortların sınırlı demografik yapısıdır; bunlar esas olarak beyaz Avrupa kökenli bireylerden, genellikle orta yaşlıdan yaşlıya kadar olan popülasyonlardan oluşmaktadır.^[4]Bu etnik çeşitlilik ve ulusal temsil eksikliği, ‘retbindin’ ile ilgili bulguların genç bireylere veya diğer etnik ve ırksal gruplara genellenemeyebileceği anlamına gelmekte ve araştırmanın daha geniş uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.^[2] Ek olarak, bazı kohortlarda DNA örneklerinin daha sonraki muayene noktalarında toplanması, sağkalım yanlılığına neden olarak gözlenen ilişkileri potansiyel olarak çarpıtabilir.^[2]Fenotip ölçümündeki zorluklar da bulguların netliğini etkilemektedir. Örneğin, belirli biyobelirteçlerin kullanılması (örn. serbest tiroksin ölçümleri olmaksızın tiroid fonksiyonu göstergesi olarak TSH veya kardiyovasküler riski de yansıtabilen bir böbrek fonksiyonu belirteci olarak sistatin C gibi), amaçlanan fizyolojik durumu tam olarak yansıtmayabilir ve potansiyel olarak eksik veya karıştırıcı ilişkilere yol açabilir.^[6]Fenotip ölçümlerinin uzun süreli periyotlar boyunca ortalaması alındığında benzer genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri etkilediği varsayımı, kritik yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir ve bu durum ‘retbindin’ ile ilgili ilişkilerin yorumlanmasının karmaşıklığını daha da artırabilir.^[7]

Kalan Bilgi Açıklıkları ve Keşfedilmemiş Etkiler

Gelişmelere rağmen, ‘retbindin’ üzerine mevcut araştırmalar hala çeşitli bilgi açıklıkları ve keşfedilmemiş etkiler sunmaktadır. Bazı çalışmalarda, çoklu test kaygılarından kaynaklanan, cinsiyet havuzlu analizlere baskın odaklanılması, fenotiplerle potansiyel olarak önemli cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmelerin tespit edilemeyebileceği anlamına gelmektedir.^[3] Bazı çalışmalar, bulguları doğrulamak ve takip için SNP’leri önceliklendirmek amacıyla bağımsız kohortlarda fonksiyonel doğrulama ve replikasyon ihtiyacını kabul etse de, bu karmaşık etkileşimlerin genel fenotipik varyansa ne ölçüde katkıda bulunduğu hala büyük ölçüde bilinmemektedir.^[2]Yaşam tarzı, beslenme veya diğer çevresel karıştırıcı faktörlere ilişkin kapsamlı veri eksikliği, ‘retbindin’den etkilenen özelliklerin karmaşık etiyolojisini tam olarak anlama yeteneğini sınırlamakta; bu da, ‘retbindin’in insan sağlığındaki rolüne dair daha bütünsel bir anlayış sağlamak için gelecekteki araştırmaların bu ölçülmemiş veya hesaba katılmamış faktörleri daha derinlemesine inceleme ihtiyacını vurgulamaktadır.

Varyantlar

Genetik varyantlar, genellikle gen ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu değiştirerek, çeşitli biyolojik fonksiyonları ve hastalıklara yatkınlıkları etkilemede kritik bir rol oynar. rs7255045 varyantı, hücresel sitoiskeleti organize etmede ve hücre içi taşınmayı kolaylaştırmada rol oynayan bir proteini kodlayan HOOK2 geni ile ilişkilidir. Benzer şekilde, rs147174126 ve rs148952767 hem HOOK2hem de Retbindin geni olanRTBDN ile ilişkilidir, bu da bu proteinler arasında potansiyel düzenleyici veya fonksiyonel etkileşimleri düşündürmektedir.^[8] RTBDNveya Retbindin’in çeşitli hücresel bileşenlerle etkileşime girdiği bilinmektedir ve bu bölgesindeki varyantlar, bağlayıcı aktivitelerini modüle ederek hücresel trafiği ve genel hücre mimarisini etkileyebilir, muhtemelenHOOK2 tarafından düzenlenen sitoiskelet elemanları ile paylaşılan yollar aracılığıyla.

rs1065853 varyantını içeren APOE-APOC1gen kümesi, lipid metabolizması ve kardiyovasküler sağlığı etkileyen iyi bilinen bir lokustur.^[9] APOE(Apolipoprotein E), kan dolaşımında yağların, özellikle kolesterolün taşınması için hayati öneme sahiptir ve Alzheimer hastalığı ile dislipidemi gibi durumlarla ilişkilidir.APOC1(Apolipoprotein C-I) de lipid işlenmesini etkiler, genellikle lipoprotein lipaz aktivitesini ve kolesterol ester transfer proteini (CETP) aktivitesini modüle etmek için APOE ile etkileşime girer.^[10]Bu bölgedeki varyantlar, kandan lipid temizleme verimliliğini değiştirebilir, bu da kolesterol ve trigliserit seviyelerinde değişikliklere yol açar; bunlar ateroskleroz ve diğer kardiyometabolik bozukluklar için kritik biyobelirteçlerdir.

Diğer dikkate değer varyantlar arasında SYCE2 ve GCDH ile ilişkili rs8012 , UMOD ile bağlantılı rs113878851 , SPINK2 ve REST yakınındaki rs12645070 ve ZPR1 ile ilişkili rs964184 bulunmaktadır. SYCE2 (Synaptonemal Complex Central Element Protein 2) mayoz sırasında kromozom eşleşmesi için hayati öneme sahipken, GCDH(Glutaryl-CoA Dehydrogenase) amino asit metabolizması için kritik bir enzimdir ve işlev bozukluğu glutarik asidüri tip 1’e yol açabilir.^[11] UMOD(Üromodulin) yalnızca böbrekte bir protein üretir, böbrek fonksiyonu ve bağışıklıkta koruyucu bir rol oynar ve bu genlerdeki varyantlar genellikle böbrek hastalığı yatkınlığı ile ilişkilidir.^[6] SPINK2geni (Serine Peptidase Inhibitor Kazal Type 2) bir proteaz inhibitörü kodlarken,REST (RE1-Silencing Transcription factor) nöronal gelişimi etkileyen anahtar bir transkripsiyonel represördür. Son olarak, ZPR1(Zinc Finger Protein, Recombinant 1) hücre çoğalması ve ribozom biyogenezi gibi temel hücresel süreçlerde rol alır. Bu çeşitli genlerdeki varyantlar, sunulan çalışmalarda Retbindin ile doğrudan bağlantılı olmasa da, geniş bir fizyolojik fonksiyon yelpazesine katkıda bulunur ve insan sağlığı ve hastalığı üzerindeki geniş kapsamlı genetik etkileri vurgular.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs7255045	HOOK2	erythrocyte volume retbindin measurement
rs147174126	HOOK2, RTBDN	retbindin measurement
rs8012	SYCE2, GCDH	erythrocyte volume mean corpuscular hemoglobin metabolite measurement glutarylcarnitine (C5-DC) measurement serum metabolite level
rs148952767	RTBDN, HOOK2	retbindin measurement
rs1065853	APOE - APOC1	low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement free cholesterol measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement mitochondrial DNA measurement
rs113878851	UMOD	B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain measurement level of chemokine-like protein TAFA-5 in blood tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 amount level of myelin-oligodendrocyte glycoprotein in blood junctional adhesion molecule B measurement
rs12645070	SPINK2 - REST	platelet volume platelet count body height coronary artery disease mean reticulocyte volume
rs964184	ZPR1	very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement

Kardiyovasküler ve Metabolik Düzenleme

Kardiyovasküler ve metabolik süreçlerin karmaşık dengesi, genel fizyolojik sağlığın sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir. Örneğin, kalp fonksiyonu, kas hücreleri içindeki kalsiyum trafiğinin hassas düzenlemesine büyük ölçüde bağlıdır; bu süreç, sarkoplazmik retikulum üzerindeki ryanodin reseptörü (RYR2) tarafından kritik olarak aracılık edilir. Bu mekanizmanın düzensizliği, egzersizle indüklenen polimorfik ventriküler taşiaritmiler de dahil olmak üzere ciddi durumlara katkıda bulunabilir.^[7] Ayrıca, glukoz alımı ve glikoliz ile desteklenen kardiyomiyositlerdeki enerji metabolizması, PRKAG2 gibi enzimler tarafından modüle edilir. PRKAG2genindeki mutasyonlar, patolojik kardiyak hipertrofi, kardiyomiyositlerde glikojen birikimi ve Wolff-Parkinson-White sendromu gibi ileti sistemi bozukluklarına yol açabilir.^[7]Kalbin ötesinde, vasküler sağlıkta kilit bir süreç olan vasküler düz kas hücre göçü, küçük GTPazRac1 aktivasyonunun baskılanması yoluyla Slit2 gibi nöronal kemorepelentler tarafından inhibe edilebilir.^[12] Metabolik homeostazi, aynı zamanda çeşitli dolaşımdaki biyomoleküllerin yönetimini de içerir. Plazma trigliserit seviyeleri, MLXIPL gibi genler tarafından etkilenir;^[13]serum ürat konsantrasyonlarının sürdürülmesi ve atılımı ise, varyantları gut ile ilişkilendirilen ürat taşıyıcısıSLC2A9 tarafından önemli ölçüde etkilenir.^[14] Kolesterol metabolizması başka bir hayati alandır; HMGCR gibi genlerdeki varyantlar, kısmen alternatif eklemeyi etkilemesi yoluyla LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.^[15] Diğer önemli lipit ile ilişkili proteinler arasında, eksikliği olduğunda spesifik sendromlara yol açabilen lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT)^[10]ve lipoprotein lipazın yıkımında rol oynayanSortilin/nörotensin reseptör-3 bulunmaktadır.^[10]Çeşitli lipitler, karbonhidratlar ve amino asit seviyeleri dahil olmak üzere genel metabolik profil, poliansatüre yağ asidi seviyeleri ile ilişkili olanFADS gibi gen kümelerindeki genetik varyasyonlardan etkilenebilir.^[16]

Genetik ve Düzenleyici Mekanizmalar

Gen ekspresyonu ve çeşitli biyomoleküllerin işlevleri, karmaşık genetik ve düzenleyici ağlar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Hepatosit nükleer faktör-1 alfa (HNF1A) gibi transkripsiyon faktörleri, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar; HNF1A polimorfizmleri C-reaktif protein seviyeleriyle ilişkilidir.^[11] Gen ekspresyonunun düzenlenmesi, genellikle ICAM-1 gibi genlerin transkripsiyonunu kolaylaştıran IL-6 yanıt elementleri ve NF-kappaB bağlanma bölgeleri gibi belirli düzenleyici elementleri içerir.^[5] Epigenetik modifikasyonlar ve alternatif ekleme, gen düzenlemesinin ek katmanlarını temsil eder; varyasyonlar protein izoformlarını ve işlevlerini değiştirebilir. Örneğin, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), ekson 13’ünün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.^[15] Benzer şekilde, APOBmRNA’sının alternatif eklenmesi, apolipoprotein B’nin yeni izoformlarını üretebilir.^[15] Dahası, genetik varyasyonun önemli bir kısmı, protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) olarak bilinen belirli proteinlerin seviyelerini etkiler. Örneğin, SHBGgenindeki varyantlar dolaşımdaki seks hormonu bağlayıcı globulin protein seviyeleriyle ilişkilidir.^[4] ve IL-6 reseptörü genindeki genetik varyasyonlar hem IL-6R hem de IL-6 seviyelerinin artmasıyla bağlantılıdır.^[4] Sinyal tanıma partikülü reseptörü, B alt birimi (SRPRB), serum transferrini de dahil olmak üzere salgılanan proteinlerin doğru hedeflenmesi için esastır ve mRNA ekspresyon seviyeleri serum-transferrin konsantrasyonlarıyla önemli ölçüde ilişkili olabilir.^[1] Bu mekanizmalar, genetik faktörlerin kritik proteinlerin bolluğunu ve işlevini nasıl hassas bir şekilde kontrol ettiğini, geniş bir biyolojik süreç yelpazesini etkilediğini vurgulamaktadır.

Hematolojik ve Enflamatuar Süreçler

Hematolojik ve immün sistemlerin karmaşık işleyişi, fizyolojik bütünlüğü sürdürmek ve çeşitli zorluklara yanıt vermek için hayati öneme sahiptir. Hematolojik fenotipler; hemoglobin (Hgb) düzeyleri, ortalama korpüsküler hemoglobin (MCH), eritrosit sayısı (RBCC) ve trombosit agregasyon yetenekleri gibi özellikleri kapsar.^[3]Fibrinojen, Faktör VII (FVII), plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) ve von Willebrand faktörü (vWF) gibi temel hemostatik faktörler genetik etkilere de maruz kalır.^[3] Bu temel bileşenlerin ötesinde, bir tür eritrosit olan F hücrelerinin üretimi, bir çinko parmak proteinini kodlayan bir gene haritalanan bir kantitatif özellik lokusu (QTL) tarafından etkilenir.^[17] İmmün ve enflamatuar yanıtlar aynı derecede kritiktir. Önemli bir enflamatuar biyobelirteç olan C-reaktif protein (CRP), LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR gibi metabolik yollarda yer alan lokuslardan etkilenir.^[11] CRP ekspresyonunun düzenlenmesi, promoterında sinerjik IL-6 yanıt elemanlarını ve NF-kappaB bağlanma bölgelerini içerir.^[11] Çözünür interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) gibi hücresel adezyon molekülleri de ABO histo-kan grubu antijeni gibi genetik faktörler tarafından modüle edilir.^[5] Bu etkileşimler, genetik varyasyonun hem kan bileşeni fonksiyonu hem de vücudun enflamatuar ve immün yanıtları üzerindeki sistemik etkisini vurgulamaktadır.

Hücresel Sinyalleşme ve Taşıma Mekanizmaları

Hücresel sinyalleşme ve taşıma mekanizmaları, tüm fizyolojik işlevler için temel olup, hücre içinde ve hücreler arasında iletişimi ve besin alışverişini düzenler. Sinyal tanıma partikülü reseptörü (SRPRB) gibi reseptörler, salgılanan proteinleri doğru hücresel hedeflerine yönlendirmek için kritik öneme sahiptir.^[1] Kardiyak riyanodin reseptörü (RYR2) gibi iyon kanalları, kalp kası kasılması için temel olan hücre içi kalsiyum akışını düzenleyerek uyarım-kasılma eşleşmesinde merkezi bir rol oynar.^[7] Bu kanallardaki kusurlar, ciddi kardiyak aritmilere yol açabilir ve hücresel işlevin sürdürülmesindeki vazgeçilmez rollerini vurgular.^[7] Taşıma proteinleri, belirli moleküllerin hücresel zarlar boyunca hareketini kolaylaştırır, konsantrasyon gradyanlarını ve hücresel homeostaziyi korur. Örneğin, SLC2A9bir ürat taşıyıcısı olarak işlev görür, serum ürat konsantrasyonlarını düzenler ve ürat atılımını etkileyerek gut gibi durumlar için çıkarımlar taşır.^[14]Diğer önemli metabolik taşıyıcılar ve enzimler arasında glikoliz ve glikoz metabolizması için kritik olan hekzokinaz izoenzimleri (HK1) bulunur; HK1’deki varyantlar diyabetik olmayan popülasyonlarda glikozillenmiş hemoglobin düzeyleriyle ilişkilidir.^[5] Bu sinyal yolları ve taşıma sistemlerinin karmaşık etkileşimi, koordineli hücresel aktiviteyi ve genel fizyolojik dengenin korunmasını sağlar.

References

[1] Benyamin, B, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 637-642.

[2] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[3] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[4] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[5] Pare, G. et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, 2008.

[6] Hwang, S. J. et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[7] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[8] Wilk, J. B., et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S8.

[9] Kathiresan, S. et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, 2008.

[10] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[11] Reiner, A. P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185-1192.

[12] Liu, D, et al. “Neuronal chemorepellent Slit2 inhibits vascular smooth muscle cell migration by suppressing small GTPase Rac1 activation.”Circulation Research, vol. 98, 2006, pp. 480-489.

[13] Kooner, J. S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 182-189.

[14] Vitart, V, et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-436.

[15] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, no. 10, 2008, pp. 2001-2008.

[16] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, vol. 5, no. 2, 2009, p. e1000373.

[17] Menzel, S, et al. “A QTL influencing F cell production maps to a gene encoding a zinc-finger protein on chromosome 2p15.” Nature Genetics, vol. 39, no. 9, 2007, pp. 1157-1162.