Cerrahi Yanıt

Giriş

Cerrahiye yanıt, bireylerin cerrahi bir prosedürü takiben yaşadığı çeşitli fizyolojik ve psikolojik sonuçları ifade eder. Bu, başarılı iyileşme ve hızlı iyileşmeden, komplikasyonlara, uzayan iyileşme sürelerine veya olumsuz olaylara kadar geniş bir reaksiyon yelpazesini kapsar. Bu yanıtların bireysel doğası, tüm hastaların aynı müdahaleye aynı şekilde tepki vermediğini vurgulamaktadır ve bu da cerrahi yanıta ilişkin çalışmaları kişiselleştirilmiş sağlık hizmetlerini geliştirmek için çok önemli kılmaktadır.

Biyolojik Temel

Cerrahi yanıta ilişkin biyolojik temel oldukça karmaşıktır ve genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Cerrahi travma, inflamatuar yanıtlar, doku onarım mekanizmaları, ağrı sinyallemesi ve bağışıklık sistemi modülasyonu dahil olmak üzere bir dizi fizyolojik süreci başlatır. Genetik varyasyonlar, bu yolların etkinliğini ve yoğunluğunu etkileyebilir. Örneğin,UBE3C gibi protein modifikasyonunda rol oynayan genler veya MNX1 gibi gen ekspresyonunu kontrol eden genler, hücrelerin ve dokuların stres ve yaralanmaya nasıl yanıt verdiğinde rol oynayabilir.^[1] Bu tür genetik etkiler, bir hastanın post-operatif ağrıya, enfeksiyona veya dokuların iyileşme hızına duyarlılığını etkileyebilir. Çeşitli tedavi yanıtlarına ilişkin araştırmalar, bireyleri biyolojik sonuçlarına göre “süper yanıt verenler”, “yanıt verenler” ve “zayıf yanıt verenler” olarak sınıflandırmanın faydasını göstermiştir; bu da cerrahi bağlamlara da uygulanabilecek bir biyolojik reaktivite spektrumunu işaret etmektedir.^[2]

Klinik Önemi

Bir bireyin cerrahiye yanıtına katkıda bulunan faktörleri anlamak, önemli klinik öneme sahiptir. Olumlu veya olumsuz sonuçlarla ilişkili genetik belirteçleri tanımlayarak, klinisyenler ameliyat öncesinde hasta riskini daha iyi sınıflandırabilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını kolaylaştırabilir ve sağlık hizmeti sağlayıcılarının ameliyat öncesi hazırlığı, cerrahi teknikleri ve ameliyat sonrası bakım planlarını her hastanın benzersiz genetik profiline göre uyarlamasına olanak tanır. Sonuç olarak, bu durum hasta güvenliğinin artmasına, komplikasyonların azalmasına, iyileşmenin optimize edilmesine ve sağlık sistemleri içinde kaynak tahsisinin daha etkili olmasına yol açabilir.

Sosyal Önemi

Cerrahiye yanıtın incelenmesinin sosyal önemi büyüktür. Cerrahi sonuçlardaki değişkenlik, yalnızca bireysel hastaların yaşam kalitesini etkilemekle kalmaz, aynı zamanda daha geniş toplumsal etkileri de vardır. Kötü cerrahi yanıtlar, daha uzun hastanede kalış süreleri, yeniden yatışlar ve ek tedaviler nedeniyle artan sağlık hizmeti maliyetlerine yol açabilir. Olumsuz sonuçlar için daha yüksek risk altında olan bireylerin belirlenmesiyle, sağlık kaynakları komplikasyonları önlemek için daha verimli bir şekilde yönlendirilebilir. Ayrıca, cerrahi yanıta ilişkin daha iyi bir anlayış, hastaları ve ailelerini beklenen iyileşme süreçleri hakkında daha doğru bilgilerle güçlendirebilir, daha bilinçli karar almayı teşvik edebilir ve potansiyel olarak kaygıyı azaltabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Bir bireyin cerrahiye yanıtı gibi karmaşık özelliklerin genetik çalışmaları, özellikle de ince etkilere sahip genetik varyantları belirlemeyi amaçlarken, sıklıkla örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güç ile sınırlıdır.^[3] Küçük kohortlar, özellikle tek bir büyük genetik etkinin yaygın olmadığı çok faktörlü fenotipler için, gerçek ilişkileri tespit etme gücünden yoksun olabilir.^[4] Bu, genellikle ilk çalışmaların gerçek büyüklüklerinden daha büyük etki büyüklükleri bildirmesiyle sonuçlanır ve bulguları doğrulamak ve daha doğru etki tahminleri sağlamak için daha büyük, çeşitli örneklemlerde bağımsız tekrarlamayı gerektirir.^[5] Ayrıca, Yanlış Keşif Oranı (FDR) kontrolü gibi yöntemler çoklu karşılaştırmalar için ayarlama yapmak için kullanılırken, doğası gereği belirli bir oranda yanlış pozitiflere izin verir, bu da bildirilen bazı ilişkilerin gerçek olmayabileceği anlamına gelir.^[6] Tekrarlama süreci kendi içinde karmaşık olabilir; başarılı bir tekrarlama genellikle aynı etki yönüne sahip olan tam SNP’yi veya güçlü bağlantı dengesizliğinde olan bir SNP’yi tanımlamayı gerektirir; bu, farklı çalışmalarda aynı gen bölgesi söz konusu olsa bile her zaman gerçekleşmeyebilir.^[7] Bu zorluklar, sağlam çalışma tasarımlarının, sonraki doğrulama çabalarını kolaylaştırmak için şeffaf veri raporlamasının ve ön bulguların ihtiyatlı bir şekilde yorumlanmasının önemini vurgulamaktadır.

Fenotipik Tanım ve Ölçüm Yanlılıkları

Cerrahiye yanıtın değerlendirilmesi karmaşık olabilir ve bireyler ve çalışmalar arasında standartlaştırması zor olan heterojen sonuçları içerir.^[6] “Yanıt”ın tanımı kendisi de değişebilir ve potansiyel olarak ilgili fenotiplerle örtüşebilir; bu da gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri etkileyebilir.^[1] Ayrıca, hasta tarafından bildirilen sonuçlara veya retrospektif veri toplamaya güvenmek, bireylerin semptomlarına ilişkin anılarının veya farkındalıklarının bildirilen sonuçları etkileyebileceği hatırlama yanlılığı veya tespit yanlılığı gibi potansiyel yanlılıklar ortaya çıkarır.^[4]Hasta bildiriminin ötesinde, genetik olmayan faktörler ve çevresel maruziyetler, genetik yatkınlıktan bağımsız olarak cerrahi sonuçları etkileyen önemli karıştırıcı faktörler olarak işlev görebilir. Vücut kitle indeksi, önceki tıbbi tedaviler veya yaşam tarzı seçimleri gibi faktörler, yeterince kontrol edilmezse genetik sinyalleri gizleyebilecek veya yanlış bir şekilde güçlendirebilecek kritik kovaryatlardır.^[8] Diğer tedavi yanıtı çalışmalarında gözlemlenenlere benzer şekilde, plasebo etkileri veya beklenti yanlılığı potansiyeli de dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir, çünkü bu biyolojik olmayan faktörler genetik olarak aracılık edilebilir ve algılanan iyileşmeyi veya faydayı etkileyebilir.^[6]

Popülasyon Çeşitliliği ve Genellenebilirlik

Birçok genetik çalışma, özellikle ilk keşif aşamaları, genellikle beyaz hastalar gibi belirli bir ataya sahip kohortlarla sınırlıdır ve bu da bulguların daha geniş popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlayabilir.^[8] Genetik yapılar ve allel frekansları farklı ata grupları arasında önemli ölçüde değişebilir, bu da bir popülasyonda tanımlanan varyantların bir başkasında aynı etkiye sahip olmayabileceği veya alakalı olmayabileceği anlamına gelir.^[1] Çok boyutlu ölçeklendirme (MDS) veya temel bileşen analizi (EIGENSTRAT) gibi yöntemler popülasyon katmanlaşmasını ayarlamak için kullanılsa da, bu ayarlamalar farklı etnik kökenlerdeki karmaşık genetik çeşitliliği veya farklı risk lokuslarını tam olarak yakalamayabilir.^[1] Farklı ata grupları arasında SNP sıralamalarındaki korelasyon eksikliği, ayrı ayrı analiz edildiğinde, farklı popülasyonlarda cerrahi yanıta farklı genetik faktörlerin katkıda bulunabileceğini veya bu varyantları tespit etme gücünün daha küçük alt örneklemlerde önemli ölçüde azaldığını düşündürmektedir.^[1] Bu nedenle, etnik olarak homojen kohortlardan elde edilen bulguların daha geniş uygulanabilirliğini sağlamak ve cerrahi sonucun potansiyel ata özgü genetik belirleyicilerini belirlemek için çeşitli popülasyonlarda doğrulanması gerekir.

Karmaşık Biyolojik Etkileşimler ve Tanımlanamayan Faktörler

Cerrahiye yanıt, doğası gereği çok faktörlü bir özellik olup, genetik, çevresel ve klinik faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir.^[4] Mevcut genetik çalışmalar, güçlü olmalarına rağmen, genellikle gözlemlenen fenotipik varyansın yalnızca bir kısmını açıklamaktadır, bu da “kayıp kalıtılabilirliğin” veya özelliğe katkıda bulunan yakalanamayan genetik etkilerin varlığını göstermektedir.^[8] Bu, nadir varyantların, yapısal varyasyonların veya standart genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında tam olarak değerlendirilmeyen karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin rolünden kaynaklanabilir.

Ayrıca, çevresel karıştırıcıların ve genetik yatkınlıklarla olan etkileşimlerinin tam spektrumu büyük ölçüde keşfedilmemiştir. Ölçülmemiş veya nicelendirilmemiş çevresel faktörler, birden fazla geni içeren karmaşık biyolojik yollarla birlikte, bir bireyin cerrahiye yanıtını önemli ölçüde modüle edebilir. Bu karmaşık etkileşimleri anlamak, kapsamlı bir genetik anlayış için çok önemlidir ve gelecekteki araştırmaların, çoklu-omik verileri ve kapsamlı çevresel değerlendirmeleri entegre ederek ele alması gerekecek önemli bir bilgi boşluğunu vurgulamaktadır.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin fizyolojik yanıtlarını etkilemede, cerrahi müdahalelere ve sonraki iyileşmeye verdikleri tepki de dahil olmak üzere, önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, gen aktivitesini, protein fonksiyonunu ve sinyalizasyon yollarını etkileyebilir ve sonuç olarak iyileşme, inflamasyon ve genel tedavi sonuçları için hayati olan hücresel süreçleri etkileyebilir. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, kişiselleştirilmiş hasta bakımına dair içgörüler sunabilir.

Çeşitli varyantlar, hücresel homeostaz ve stres yanıtı için kritik olan genlerle ilişkilidir. Örneğin, rs112258894 , mRNA için hayati bir kalite kontrol mekanizması olan anlamsız aracılı mRNA yıkımında yer alan bir gen olan SMG6 ile bağlantılıdır. SMG6’daki varyasyonlar, hücresel direnci ve hasarlı genetik materyali onarma yeteneğini etkileyebilir; bu da hücreler cerrahi stresine maruz kaldığında özellikle önemlidir. Benzer şekilde, rs78064607 , hücre sağkalımı ve büyümesinin önemli bir aracısı olan Akt sinyal yolunu düzenleyen bir fosfataz olan PHLPP2 ile ilişkilidir. Bu varyanttan kaynaklanan PHLPP2 aktivitesindeki değişiklikler, doku onarımını ve inflamasyonu etkileyerek vücudun cerrahi travmadan ne kadar etkili bir şekilde iyileştiğini etkileyebilir. AREL1’in yakınında bulunan rs888414 varyantı, hasarlı hücreleri uzaklaştırmak ve yaralanmadan sonra dokuları yeniden şekillendirmek için gerekli bir süreç olan apoptoz veya programlanmış hücre ölümü ile ilgilidir. Ayrıca, rs181832941 , epitel gelişimi ve kök hücre bakımı için temel olan bir transkripsiyon faktörü olan TP63 ile ilişkilidir. Buradaki varyantlar, dokuların yenilenme kapasitesini ve ameliyatın neden olduğu strese dayanma yeteneklerini etkileyebilir, yara iyileşmesini ve uzun vadeli doku bütünlüğünü etkileyebilir, çünkü genetik faktörlerin çeşitli tedavilere yanıtları düzenlediği bilinmektedir.^[9] Diğer varyantlar, doku gelişimi, yeniden şekillenmesi ve hücreler arası iletişimde yer alan genlerle ilişkilidir. Aynı zamanda LTBP2 ile de bağlantılı olan rs888414 varyantı, hücre dışı matriks oluşumu, doku onarımı ve skar oluşumu için çok önemli bir yol olan TGF-β sinyalini düzenleyen bir proteini kodlar. LTBP2’deki genetik farklılıklar, yara iyileşmesinin dinamiklerini ve cerrahi onarımdan geçen dokuların yapısal bütünlüğünü etkileyebilir. rs165177 , özellikle kas ve kalp dokularında hücre farklılaşması için önemli bir transkripsiyonel ko-regülatör olanLMCD1 ile ilişkilidir. Varyasyonlar, cerrahi müdahalelerden sonra bu dokuların rejenerasyonunu ve fonksiyonel iyileşmesini etkileyebilir. Ek olarak, rs79995619 , siliya fonksiyonunda ve hücre sinyalizasyonunda rol oynayan Bardet-Biedl sendromu kompleksinin bir bileşeni olan BBS9 ile bağlantılıdır. BBS9’daki genetik farklılıklar, metabolik düzenleme veya inflamatuar yanıtlar gibi cerrahi sonuçları dolaylı olarak etkileyen sistemik fizyolojik süreçleri etkileyebilir. ST3GAL1-DT ile bağlantılı olan rs189437718 varyantı, hücre yüzeyi tanıma ve immün modülasyonu için gerekli olan glikosilasyon süreçleriyle ilgilidir ve bu da ameliyata karşı bağışıklık yanıtını, enfeksiyon riskini veya inflamatuar komplikasyonları etkileyebilir.^[8]Özellikle kardiyovasküler ve nörolojik fonksiyonlar üzerindeki daha spesifik fizyolojik etkileri olan varyantlar da cerrahi bağlamlarda önemlidir. Örneğin,rs192540202 , kalp kası kasılmasında kritik bir kalsiyum kanalı olan kardiyak riyanodin reseptörünü kodlayan RYR2 ile ilişkilidir. RYR2’deki varyantlar, bireyleri kalıtsal aritmilere yatkın hale getirebilir ve ameliyat ve anestezinin fizyolojik stresi sırasında kardiyak komplikasyon riskini artırabilir. Benzer şekilde, ALPK3 ile bağlantılı olan rs35828350 , kardiyak fonksiyon ve iskelet kası gelişiminde rol oynadığı bilinen bir protein kinaz ile ilişkilidir. ALPK3’deki genetik varyasyonlar, özellikle kalp ameliyatı geçiren veya herhangi bir büyük operasyon sırasında kardiyovasküler stabiliteye ihtiyaç duyan hastalar için miyokardiyal esnekliği ve iyileşmeyi etkileyebilir. Dahası,SYT4 ile ilişkili rs140914711 , sinaptik vezikül füzyonunda ve nörotransmitter salınımında rol oynar. SYT4’teki varyantlar, bir bireyin anesteziye yanıtını, ağrı algısını veya postoperatif nörolojik komplikasyon riskini etkileyebilir; bunların tümü iyileşmeyi ve hasta konforunu önemli ölçüde etkiler.^[1]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs112258894	SMG6	response to surgery
rs888414	LTBP2 - AREL1	level of latent-transforming growth factor beta-binding protein 2 in blood response to surgery body height
rs78064607	PHLPP2	response to surgery
rs165177	LMCD1, LMCD1-AS1	platelet count Mitral valve prolapse response to surgery platelet crit Inguinal hernia
rs79995619	BBS9	response to surgery
rs140914711	SYT4 - RNA5SP455	response to surgery
rs181832941	TP63	response to surgery
rs189437718	ST3GAL1-DT - LINC03024	response to surgery
rs192540202	RYR2	response to surgery
rs35828350	ZNF592 - ALPK3	autism spectrum disorder, schizophrenia Mitral valve prolapse response to surgery

Nedenler

Bir bireyin cerrahiye yanıtı, acil iyileşmeden uzun vadeli sonuçlara kadar çeşitli yönleri kapsayan karmaşık bir özelliktir ve çok sayıda etkileşimli faktörden etkilenir. Bu faktörler, bir bireyin benzersiz genetik yapısından, çevresel maruziyetlerine ve önceden var olan sağlık durumlarına kadar uzanır ve toplu olarak vücudun cerrahi müdahaleye nasıl tepki vereceğini şekillendirir.

Genetik ve Moleküler Temeller

Genetik faktörler, bir bireyin tıbbi müdahalelere fizyolojik yanıtını belirlemede temel bir rol oynar; buna cerrahi sonrası gibi karmaşık süreçler de dahildir. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve daha geniş poligenik yapılar dahil olmak üzere kalıtsal genetik varyantlar, inflamasyon, bağışıklık yanıtı ve doku onarımı gibi iyileşme için kritik olan çeşitli biyolojik yolları etkileyebilir. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), majör depresif bozuklukta sitalopram yanıtı ile ilişkili olanUBE3C ve MNX1 genleri yakınındaki rs6966038 ve BMP7 geni yakınındaki rs6127921 gibi çeşitli tedavi yanıtlarıyla ilişkili spesifik genetik lokusları tanımlamıştır.^[1] Benzer şekilde, MYLK genindeki varyasyon, majör travma sonrası akut akciğer hasarının gelişimi ile ilişkilendirilmiştir ve bu da cerrahi iyileşme ile örtüşebilen kritik fizyolojik yanıtlar üzerinde doğrudan bir genetik etkiyi vurgulamaktadır.^[4] Tek genetik varyantların ötesinde, gen-gen etkileşimleri ve karmaşık haplotipler dahil olmak üzere genel genetik yapı, değişken yanıtlara önemli ölçüde katkıda bulunur. Aşı immünojenisitesi üzerine yapılan çalışmalar, HLA bölgesindeki genetik varyantlarla, sitokinler için aday genlerle, toll benzeri reseptörlerle ve doğuştan gelen bağışıklık yanıtı genleriyle ilişkiler ortaya koymuştur ve genetik yatkınlıkların bağışıklık reaksiyonlarını nasıl modüle edebileceğini göstermektedir.^[4] Bu bulgular, karmaşık yanıtların poligenik doğasının altını çizmektedir; burada birden fazla gen, genellikle farklı yollarda hareket ederek, tek bir Mendel faktöründen ziyade genel sonuca katkıda bulunur.^[9] Bu tür genetik varyantların tanımlanması, bir bireyin cerrahi işlemlerden sonra olumsuz reaksiyonlara duyarlılığını veya sağlam bir iyileşme kapasitesini belirleyen altta yatan moleküler mekanizmalar ve yollar hakkında fikir verebilir.^[3]

Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri

Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, bir bireyin ameliyata yanıtını, temel sağlıklarını, fizyolojik dayanıklılıklarını ve iyileşme yeteneklerini etkileyerek önemli ölçüde değiştirir. Bu dış etkiler, sosyoekonomik durum ve bakıma erişimden, belirli beslenme alışkanlıklarına ve maruziyetlere kadar geniş bir yelpazeyi kapsayabilir. Örneğin, sigorta ve istihdam durumu gibi demografik ve klinik ölçümlerin tedavi sonuçlarıyla ilişkili olduğu gözlemlenmiştir ve bu da daha geniş sosyoekonomik belirleyicilerin sağlık yanıtlarını etkileyebileceğini düşündürmektedir.^[1]Sosyoekonomik göstergelerin ötesinde, yaşam tarzı seçimleri, beslenme ve çeşitli çevresel tetikleyicilere maruz kalma, metabolik profilleri, bağışıklık sistemi işlevini ve inflamatuar yanıtları değiştirebilir; bunların tümü cerrahi iyileşme için çok önemlidir. Genetik olmayan faktörler, çeşitli bağlamlarda terapötik sonuçların önemli değiştiricileri olarak kabul edilmekte ve yaygın etkilerini vurgulamaktadır.^[3] Bu faktörler, bir bireyin ameliyattan önceki genel sağlık durumuna katkıda bulunabilir ve prosedürün stresine dayanma ve sonrasında etkili bir şekilde iyileşme kapasitesini etkileyebilir.

Gelişimsel Yörüngeler ve Gen-Çevre Etkileşimleri

Bir bireyin gelişimsel yörüngesi, özellikle erken yaşam etkileri, cerrahi sonuçları etkileyen uzun vadeli fizyolojik yanıtları programlayabilir. Bu, embriyonik gelişim ve erken gen ekspresyonu düzenlemesinin karmaşık süreçlerini içerir. Örneğin, gen lokasyonu sitalopram yanıtı ile ilişkili olan MNX1 proteini, embriyonik notokord gelişimi sırasında gen ekspresyonunu kontrol ettiği bilinmektedir ve bu da gelişimsel genlerin yaşamın ileriki dönemlerindeki yanıtları şekillendirmede rol oynadığını düşündürmektedir.^[1] Örneğin, erken akciğer gelişiminin mekanizmaları, ameliyat sonrası iyileşme için kritik olan solunum sağlığının temelini oluşturur.^[10] Ayrıca, gen-çevre etkileşimleri, değişken cerrahi yanıtların önemli bir yönünü temsil eder. Genetik yatkınlıklar, yaşam boyunca çevresel tetikleyicilerle etkileşime girerek farklı fizyolojik sonuçlara yol açabilir. Doğum öncesi dönemde IgE üretimi üzerine yapılan araştırmalar, gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin bağışıklık sistemi gelişimini nasıl şekillendirebileceğini ve bunun da bir bireyin ameliyat gibi sonraki tıbbi zorluklara karşı inflamatuar ve iyileşme yanıtlarını nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.^[2]Bu karmaşık etkileşim, genetik yatkınlığın yalnızca belirli çevresel koşullar altında ortaya çıkabileceği ve cerrahi yanıt için çok faktörlü bir ortam yarattığı anlamına gelir.

Komorbiditeler ve Eş Zamanlı Terapötik Etkiler

Ameliyatlara verilen yanıtlarda gözlemlenen değişkenliğe önemli katkıda bulunan faktörler, önceden var olan sağlık sorunları veya komorbiditelerdir. Yaygın anksiyete, panik bozukluğu veya diğer kronik hastalıklar gibi durumlar, ek fizyolojik stres uygulayabilir, sistemik inflamatuar durumları değiştirebilir veya organ fonksiyonunu tehlikeye atarak cerrahi iyileşmeyi zorlaştırabilir.^[1] Tedavinin başlangıcında önceden var olan bir hastalığın süresi, tanı yaşı gibi faktörlerle birlikte, terapötik sonuçları da etkileyebilir; bu da komorbiditelerin kronikliği ve şiddetinin bir hastanın müdahalelere nasıl yanıt verdiğinde rol oynadığını düşündürmektedir.^[3] Komorbiditelere ek olarak, bir bireyin eş zamanlı olarak aldığı diğer ilaçların veya tedavilerin etkileri, cerrahi prosedürler ve iyileşme süreci ile etkileşime girebilir. Araştırmalar, bir değişken olarak sitolopram gibi belirli ilaçlara karşı “toleransı” tartışırken.^[1]genel prensip, polifarmasi bağlamına kadar uzanır. Mevcut ilaçlar ile anestezi, ağrı kesiciler veya ameliyat sırasında ve sonrasında kullanılan antibiyotikler arasındaki etkileşimler, ilaç metabolizmasını değiştirebilir, yan etkileri artırabilir veya iyileşme mekanizmalarını etkileyerek genel cerrahi sonucu etkileyebilir.

Biyolojik Arka Plan

İnsan vücudunun cerrahiye yanıtı, akut travma ve strese karşı karmaşık hücresel, moleküler ve sistemik adaptasyonları içeren çok yönlü bir fizyolojik süreçtir. Bu yanıt, genetik yatkınlıklar, altta yatan sağlık durumları ve çevresel faktörlerden etkilenerek bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Bu değişkenliğin biyolojik temellerini anlamak, sonuçları tahmin etmek ve hasta bakımını optimize etmek için çok önemlidir.

Hücresel Stres Yanıtı ve Homeostaz

Cerrahi, diğer travma veya yaralanma türlerine benzer şekilde, derin bir fizyolojik stres yanıtını tetikler ve iç dengenin korunması için acil hücresel adaptasyonları gerektirir. Hücresel düzeyde bu, hasara karşı koruma sağlamak ve homeostazı yeniden kurmak için tasarlanmış mekanizmaların aktivasyonunu içerir. Bunlar arasında temel olanlar, hücresel fizyolojinin korunması, uygun protein katlanmasına yardımcı olunması ve stresli durumlarda hücresel hasarın azaltılması için çok önemli olan 70 kDa ısı şoku proteini (HSP70) gibi stres proteinleridir.^[11] Protein korumasının ötesinde, hücreler hücresel bütünlüğü yönetmek ve onarılamaz hasar görmüş hücreleri ortadan kaldırmak için DNA onarımı, sıkı hücre döngüsü düzenlemesi ve programlanmış hücre ölümü (apoptoz) yollarını aktive eder.^[9] Bu birbirine bağlı moleküler ve hücresel yollar, cerrahi müdahaleden sonra hücresel fonksiyonu geri kazanmayı ve yaygın doku hasarını önlemeyi amaçlayan temel telafi edici yanıtları temsil eder.

Yanıtın Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi

Cerrahiye yanıtta gözlemlenen önemli bireysel değişkenlik, hücresel ve fizyolojik reaksiyonları yöneten genetik mekanizmalardan önemli ölçüde etkilenir. Genler, çeşitli yanıt yollarında yer alan kritik proteinleri kodlar ve bu genler veya düzenleyici bölgelerindeki varyasyonlar, işlevlerini veya ekspresyon örüntülerini değiştirebilir. Örneğin, MNX1 gibi belirli DNA bağlayıcı proteinler, gen ekspresyonunu kontrol eden transkripsiyon faktörleri olarak işlev görür ve böylece bir hücrenin stres veya yaralanmaya yanıt verme kapasitesini düzenler.^[1] Ayrıca, gen ekspresyonunun düzenlenmesi oldukça dokuya özgüdür, yani aynı genetik varyant, cerrahi yanıtta yer alan hücre tipine veya organa bağlı olarak farklı etkilere sahip olabilir.^[12] Bu karmaşık genetik ve düzenleyici ağlar, nihayetinde vücudun telafi edici yanıtlarının sağlamlığını ve etkinliğini belirler ve bireyler arasında farklı sonuçlara katkıda bulunur.

Moleküler Sinyalizasyon ve Protein Dinamiği

Gen ifadesinin ötesinde, temel biyomoleküllerin ve moleküler sinyalizasyon yollarının dinamik etkileşimi, cerrahi travmaya karşı kesin hücresel yanıtı belirler. Ubikitin protein ligaz UBE3C gibi ubikitinasyonda rol oynayan proteinler, hasarlı proteinleri temizlemek ve hücresel süreçleri düzenlemek için hayati bir süreç olan protein yıkımında çok önemli bir rol oynar.^[1] BMP7 gibi büyüme faktörleri de önemlidir ve genellikle doku onarımı ve rejenerasyon yollarında rol oynar, hücresel proliferasyonu ve farklılaşmayı modüle eder.^[1] Akt yolunu içerenler gibi hücre içi sinyalizasyon basamakları, FKBP51 gibi proteinler tarafından modüle edilir ve hücre sağkalımını ve strese karşı genel hücresel dayanıklılığı etkiler.^[13] Çeşitli enzimler, reseptörler ve transkripsiyon faktörlerini içeren bu karmaşık moleküler ağlar, cerrahi travma sonrası iyileşme ve adaptasyon için gerekli olan kesin hücresel fonksiyonları düzenler.

Doku ve Sistemik Sonuçlar

Cerrahinin lokalize travması, acil cerrahi bölgenin ötesine uzanan ve derin organa özgü etkilere ve sistemik sonuçlara yol açan bir dizi yanıtı başlatır. Genetik varyasyonlar, organ düzeyindeki patolojiyi ve komplikasyonlara yatkınlığı etkileyebilir ve farklı dokuların yaralanmaya ve inflamasyona nasıl yanıt verdiğini etkileyebilir. Ayrıca, bir organ içindeki stromal hücreler gibi farklı dokular arasındaki etkileşim, meme kanseri prognozunda görüldüğü gibi genel klinik sonucu önemli ölçüde etkileyebilir.^[14] ve gen ekspresyon profilleri, oral dil karsinomunda lenfatik metastaz gibi sonuçları tahmin edebilir.^[15] Yaygın inflamatuvar yanıt da dahil olmak üzere bu karmaşık doku etkileşimlerini ve sistemik bozulmaları anlamak, bir bireyin ameliyat sonrası genel fizyolojik yanıtını ve iyileşme sürecini tahmin etmek ve yönetmek için kritik öneme sahiptir.

Hücresel Stres Yanıtı ve Sinyalizasyon Ağları

Vücudun cerrahi travmaya karşı gösterdiği ani yanıt, homeostazı korumak ve onarımı başlatmak için tasarlanmış karmaşık hücresel stres yanıtı yollarının aktivasyonunu içerir. Bu, memeli stres yanıtını içerir ve hücre fizyolojisindeki değişiklikler ve protein katlanması ve hücresel koruma için çok önemli olan Heat shock protein 70 kDa (HSP70) gibi stres proteinlerinin indüklenmiş sentezi ile karakterizedir.^[11] Hücre içi sinyalizasyon basamakları hızla devreye girer ve Polo-like kinase-1 (Plk1) ve Aurora A’yı içerenler gibi belirli yollar, genellikle işbirlikçi aktivasyon ve geri bildirim döngüleri yoluyla kontrol noktası iyileşmesi ve mitotik giriş gibi kritik süreçleri düzenler.^[16] Bu sinyalizasyon olayları, transkripsiyon faktörü düzenlemesine yol açar ve stresörlere yanıt olarak p53 vahşi tip ve null hücreleri analiz eden çalışmalarda gözlemlendiği gibi, strese özgü imzalar üretmek için gen ekspresyonunu değiştirir.^[17]

Metabolik Modülasyon ve İlaç İşlenmesi

Cerrahi stres, doku onarımı ve bağışıklık fonksiyonu için artan talepleri karşılamak üzere enerji metabolizmasını, biyosentezi ve katabolizmayı etkileyerek metabolik yolları önemli ölçüde etkiler. Özellikle farmakoterapötik bağlamda ameliyata yanıtın kritik bir yönü, ilaç metabolizması ve taşınmasının düzenlenmesini içerir. Örneğin, etnisite gibi faktörlerden etkilenen asetaminofen metabolizmasındaki değişkenlik, ilaç temizlenmesinde metabolik enzimlerin rolünü vurgulamaktadır. ^[18] Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19) gibi enzimlerdeki genetik varyantların, klopidogrel gibi ilaçların antiplatelet etkisini ve klinik etkinliğini etkilediği bilinmektedir; bu da metabolik düzenleme ve akış kontrolünün terapötik sonuçlardaki kritik rolünü göstermektedir. ^[19] Ayrıca, OATP-C gibi organik anyon taşıyıcı polipeptitlerdeki germ hattı genetik varyasyonları, metotreksat gibi ilaçların değişmiş taşıma aktivitesi ve farmakokinetiği ile ilişkilidir ve bu taşıyıcıların ilaç dağılımındaki ve genel metabolik yanıttaki önemini vurgulamaktadır. ^[20]

Düzenleyici Mekanizmalar ve Genetik Yatkınlık

Cerrahiye hücresel yanıtlar, gen regülasyonu, protein modifikasyonu ve post-translasyonel regülasyon dahil olmak üzere çeşitli düzenleyici mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Örneğin, ubiquitin protein ligase E3C (UBE3C) gen ürünü, protein dönüşümünü ve hücresel fonksiyonu kontrol eden temel bir post-translasyonel süreç olan proteinleri, yıkım için sinyal vermek üzere modifiye eder.^[1] Protein modifikasyonu aynı zamanda sinyal moleküllerinin düzenlenmesine de uzanır; burada FKBP51 gibi proteinler Akt’yi negatif olarak düzenleyebilir, kemoterapiye hücresel yanıtları ve potansiyel olarak cerrahi iyileşmeyi etkileyebilir.^[13]Bu düzenleyici mekanizmalar genellikle genetik yatkınlıktan etkilenir, çünkü tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve diğer genetik varyantlar gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu veya dengeleme mekanizmalarının etkinliğini değiştirebilir, bu da cerrahi strese ve ilişkili tedavilere farklı bireysel yanıtlara yol açar.^[21]

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Terapötik Etkileri

Cerrahiye verilen karmaşık yanıt, çeşitli yolların önemli ölçüde etkileşim ve ağ etkileşimleri sergilediği kapsamlı bir sistem düzeyi entegrasyonunu içerir ve sonuçta hastanın iyileşme yörüngesini tanımlayan ortaya çıkan özelliklere yol açar. Küresel gen ifadesini, radyasyon sağkalım parametreleri gibi klinik sonuçlarla entegre etmek, bu ağ etkileşimlerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını ve gen ifade imzalarının potansiyel biyobelirteçler olarak tanımlanmasını sağlar.^[22] Enflamatuvar mekanizmalar gibi yolak düzensizlikleri, iyileşmeyi teşvik etmek veya komplikasyonlara katkıda bulunmak için farklı moleküler ağların nasıl etkileşime girdiğini anlamanın gerekliliğini vurgulayarak, iyileşmeyi derinden etkileyebilir.^[23]Bu bütünleyici yaklaşım, özellikle farmakogenomikte terapötik hedefleri belirlemek ve kişiselleştirilmiş stratejiler geliştirmek için çok önemlidir; burada genetik bilgiler, şiddetli sepsis veya inflamatuvar bağırsak hastalığı gibi durumlarda bireysel tedavi yanıtlarını tahmin edebilir ve cerrahi ve terapötik sonuçlar üzerindeki genetik etkinin tam kapsamını anlamak için tek belirteç analizlerinin ötesine geçebilir.^[24]

Prognostik Değer ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi

Bireyin tedaviye yanıtını anlamak, önemli prognostik değer taşır ve klinisyenlerin hastalık sonuçlarını ve ilerlemesini tahmin etmelerini sağlar. Örneğin, çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemisinde minimal rezidüel hastalık (MRD) durumu gibi tedavi yanıtının erken değerlendirilmesi, moleküler alt tip, lökosit sayısı ve hasta yaşı gibi yerleşik prognostik faktörler dikkate alındıktan sonra bile nihai tedavi sonucunun güçlü bir öngörücüsüdür.^[2] Bu erken içgörü, haftalar içinde lösemi hücrelerinin önemli ölçüde tükenmesini deneyimleyebilecek hastaların, kalıcı yüksek seviyelere sahip olanlara karşı tanımlanmasına olanak tanır ve sonraki terapötik yoğunluğu yönlendirir.^[2]Ayrıca, genetik varyasyonların uzun vadeli etkileri olabilir ve belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), kronik lenfositik lösemi gibi durumlarda ilerlemesiz sağkalım ile ilişkilidir.^[25]Bu öngörü kapasitesi, risk sınıflandırması ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının uygulanması için çok önemlidir. Terapötik yanıtla ilişkili genetik belirteçler ve klinik faktörler tanımlanarak, yüksek riskli bireyler tedavi öncesinde veya erken dönemde belirlenebilir. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), majör depresif bozuklukta sitaloprama yanıt ve remisyon ile ilişkilirs6966038 ve rs6127921 gibi SNP’leri tanımlamıştır.^[1] Benzer şekilde, pediatrik inflamatuar bağırsak hastalığında, demografik değişkenleri, serolojik durumu, İBH alt tipini ve farmakogenetik GWAS SNP’lerini birleştiren kapsamlı bir model, anti-TNFalfa tedavisine birincil yanıtsızlığı tahmin edebilir.^[3] Bu tür modeller, bir risk skorunun hesaplanmasını kolaylaştırır ve hastaların yanıtsızlık olasılıklarına göre sınıflandırılmasına ve daha etkili veya alternatif tedavi stratejilerinin seçimine olanak tanır.^[3]

Tedavi Seçimini ve İzleme Stratejilerini Yönlendirme

Tedavi yanıtını anlamanın klinik faydası, tedavi seçimini optimize etmeye ve etkili izleme stratejileri uygulamaya kadar uzanır. Farmakogenomik çalışmalar, germ hattı genetik varyasyonlarının ilaç farmakokinetiğini ve klinik etkilerini nasıl etkileyebileceğini ve böylece tedavi kararlarını nasıl şekillendirebileceğini vurgulamaktadır. Örneğin, SLCO1B1 genindeki rs4149081 gibi belirli genotipler, metotreksat klirensi ve klinik etkisi üzerindeki önemli farklılıklarla ilişkilidir.^[20] Bu bilgi, etkinliği artırmak ve toksisiteyi azaltmak için ilaç dozajlarını uyarlamaya veya alternatif ajanlar seçmeye yardımcı olabilir. Hem genetik hem de klinik değişkenleri içeren prediktif modeller, belirli tedavilerin başarısı olasılığını tahmin ederek tedavi seçimini daha da iyileştirir.^[3]Tedavi ilerlemesini izlemek ve gerektiğinde müdahaleleri uyarlamak için etkili izleme stratejileri esastır. Akut lenfoblastik lösemide MRD durumu gibi hastalık yükünün ardışık olarak izlenmesi, risk uyarlamalı tedavi için çok önemli olan erken tedavi yanıtının doğrudan ve dinamik bir değerlendirmesini sağlar.^[2] Bu, hastaların indüksiyon tedavisi sırasında farklı zaman noktalarında MRD durumlarına göre “süper yanıt verenler”, “yanıt verenler” veya “kötü yanıt verenler” olarak kategorize edilmesine olanak tanır.^[2]Hastalık yükünün ötesinde, şizofrenide antipsikotik tedavi yanıtının bir ölçüsü olarak nörobiliş gibi diğer göstergeler izlenebilir ve zaman içinde bireysel tedavi etkilerini ölçmek için karma etkili modelleme gibi gelişmiş istatistiksel yöntemler kullanılır.^[6] Bu prediktif ve izleme araçlarının klinik faydası genellikle duyarlılık, özgüllük, doğruluk ve pozitif olasılık oranı gibi ölçümler kullanılarak ölçülür ve birincil yanıt vermeyenleri belirlemede performanslarının sağlam bir değerlendirmesini sağlar.^[3]

Komorbiditelerin ve Genetik Heterojenitenin Etkisi

Tedaviye yanıt, hasta komorbiditeleri ve bireyler arasındaki doğuştan gelen genetik heterojenite dahil olmak üzere çok sayıda faktörden etkilenen karmaşık bir fenotiptir. Klinik değişkenler ve komorbiditeler, tedavi sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, inflamatuar bağırsak hastalığında, ülseratif kolit gibi spesifik tanılar ve pANCA pozitifliği gibi serolojik belirteçler, infliksimab tedavisine primer yanıtsızlık ile ilişkilendirilmiştir.^[3] Bazı klinik komorbiditeler yanıt fenotipleri ile ilişkili olabilse de, çalışmalar tanımlanan genetik ilişkilerin bu potansiyel karıştırıcı değişkenlerden bağımsız olup olmadığını dikkatlice değerlendirir.^[1] Tedaviye yanıttaki bireyler arası varyasyon, iyi bilinen bir olgudur ve konakla ilgili faktörler, özellikle germ hattı genetik varyasyonu, önemli bir rol oynar.^[2] Tedaviye yanıtla ilgili genetik ilişkiler, farklı soy grupları arasında farklı risk lokusları veya daha küçük alt örneklemlerde yetersiz istatistiksel güç nedeniyle değişiklik gösterebilir.^[1] Popülasyon tabakalaşmasını hesaba katmak için, çalışmalar genellikle ilişkilendirme analizlerinde çok boyutlu ölçeklendirme (MDS) gibi yöntemleri kovaryat olarak kullanır.^[1] Yanıt fenotipleriyle ilişkili tanımlanan genetik varyantlar, genellikle protein yıkımında rol oynayan UBE3C, gen ekspresyonunu kontrol eden bir DNA bağlayıcı protein olan MNX1veya bir kemik morfogenetik proteini olanBMP7 gibi bilinen biyolojik fonksiyonlara sahip genlerin yakınında bulunur ve bu da tedavi değişkenliğinin altında yatan potansiyel mekanizmaları düşündürür.^[1]

Cerrahiye Yanıt Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak cerrahiye yanıtın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

1. Bazı insanlar ameliyattan neden benden çok daha hızlı toparlanıyor?

Doğru, insanlar farklı şekilde iyileşir. Eşsiz genetik yapınız, vücudunuzun ameliyat sonrası inflamasyonu nasıl yönettiğini, dokuyu nasıl onardığını ve ağrıyı nasıl kontrol ettiğini etkileyebilir ve bu da farklı iyileşme sürelerine yol açar. Protein modifikasyonunda rol oynayan UBE3C gibi genler, hücrelerinizin cerrahi strese nasıl tepki verdiğini etkileyebilir.

2. Ailem ameliyat sonrası zor zamanlar geçirdiyse, ben de geçirecek miyim?

Ailenizin deneyimleri size ipuçları verebilir. Bir garanti olmamakla birlikte, doku onarımı ve stres yanıtını kontrol eden genler tarafından etkilenenler gibi, vücudunuzun travmaya nasıl yanıt vereceğine dair genetik yatkınlıklar kalıtsal olabilir. Bu, bazı benzer biyolojik eğilimleri paylaşabileceğiniz anlamına gelir.

3. Ameliyattan önce ne yediğim veya ne kadar egzersiz yaptığım iyileşmemi gerçekten etkiler mi?

Evet, kesinlikle. Vücut kitle indeksiniz, önceki tedaviler ve yaşam tarzı seçimleriniz gibi genetik olmayan faktörler, cerrahi sonucunuzu önemli ölçüde etkileyebilir. Bu çevresel faktörler, iyileşmenizi olumlu veya olumsuz yönde şekillendirmek için genetik yatkınlıklarınızla etkileşime girer.

4. Aynı işlem için arkadaşım ameliyattan sonra neden benden çok daha az ağrı hissediyor?

Genleriniz, ağrı sinyallemesinde ve ağrıyı ne kadar yoğun hissettiğinizde önemli bir rol oynar. Genetik varyasyonlar, bazı bireyleri, iltihaplanma ve sinir hassasiyeti gibi yolları etkileyerek, benzer işlemler için bile ameliyat sonrası ağrıya karşı daha duyarlı hale getirebilir.

5. Ameliyattan sonra genlerimdeki bir şey yüzünden enfeksiyon kapma olasılığım daha mı yüksek?

Muhtemelen, evet. Genetik profiliniz, bağışıklık sisteminizin tepkisini ve etkinliğini etkileyebilir; bu da ameliyat sonrası enfeksiyonlara karşı duyarlılığınızı veya vücudunuzun komplikasyonlarla ne kadar iyi savaştığını etkileyebilir. Bazı genetik varyasyonlar, bağışıklık sisteminizi daha az etkili hale getirebilir.

6. Ameliyattan Önce Kötü Bir Reaksiyon Gösterip Göstermeyeceğimi Bilmenin Bir Yolu Var mı?

Araştırmacılar bu konu üzerinde aktif olarak çalışmaktadır. Klinikler, belirli genetik belirteçleri tanımlayarak, bir gün komplikasyonlar için bireysel riskinizi tahmin etmeyi, daha kişiselleştirilmiş ameliyat öncesi planlama ve kişiye özel ameliyat sonrası bakıma olanak sağlamayı umuyorlar. Bu, çok daha güvenli ameliyatlara yol açabilir.

7. Etnik kökenim ameliyat risklerimi veya iyileşmemi değiştirir mi?

Değiştirebilir. Genetik çalışmalar genellikle belirli popülasyonlara odaklanır ve farklı etnik gruplar arasında, vücudunuzun cerrahi travmaya nasıl yanıt vereceğini ve iyileşeceğini etkileyen genetik yatkınlıklarda farklılıklar olabilir. Bu, kapsayıcı araştırmanın önemini vurgulamaktadır.

8. Ameliyat öncesinde gerçekten stresli veya endişeli olmak iyileşmemi kötüleştirebilir mi?

Evet, psikolojik faktörler ve beklenti yanlılığı, iyileşmenizi nasıl algıladığınızı etkileyebilir. Tamamen genetik olmasa da, bu biyolojik olmayan faktörler, vücudunuzun fizyolojik yanıtıyla etkileşime girebilir ve algılanan iyileşme ve genel faydayı etkileyebilir.

9. Kardeşim apandisit ameliyatından sonra çok hızlı iyileşti, ama benimki çok zor geçti. Neden bu fark?

Aileler içinde bile, bireysel genetik varyasyonlar, benzersiz çevresel ve yaşam tarzı faktörleriyle birleştiğinde, aynı cerrahi işleme çok farklı tepkilere yol açabilir. Siz ve kardeşiniz, kardeş olmanıza rağmen, iyileşmenizi etkileyen farklı genetik profillere sahipsiniz.

10. Bazı insanlar ameliyat konusunda doğal olarak “süper şifacılar” mıdır?

Öyle görünüyor! Araştırmalar, bireylerin biyolojik sonuçlarına göre “süper yanıt verenler” veya “kötü yanıt verenler” gibi kategorilere ayrıldığını göstermektedir. Bu reaktivite spektrumu, vücudunuzun ne kadar verimli bir şekilde iyileştiğini ve toparlandığını etkileyen önemli bir genetik bileşene sahip olabilir.

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Garriock HA et al. “A genomewide association study of citalopram response in major depressive disorder.” Biol Psychiatry. 2009.

[2] Yang JJ et al. “Genome-wide interrogation of germline genetic variation associated with treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia.” JAMA. 2009.

[3] Dubinsky MC et al. “Genome wide association (GWA) predictors of anti-TNFalpha therapeutic responsiveness in pediatric inflammatory bowel disease.” Inflamm Bowel Dis. 2010.

[4] Miller, Elizabeth K. “Atopy history and the genomics of wheezing after influenza vaccination in children 6-59 months of age.”Vaccine, 2011.

[5] Goring, H. H., J. D. Terwilliger, and J. Blangero. “Large upward bias in estimation of locus-specific effects from genomewide scans.” Am J Hum Genet, 2001.

[6] McClay, J. L. “Genome-wide pharmacogenomic analysis of response to treatment with antipsychotics.” Mol Psychiatry, 2009.

[7] Sabatti, Chiara. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008.

[8] Ingle JN et al. “Genome-wide associations and functional genomic studies of musculoskeletal adverse events in women receiving aromatase inhibitors.” J Clin Oncol. 2010.

[9] Niu N et al. “Radiation pharmacogenomics: a genome-wide association approach to identify radiation response biomarkers using human lymphoblastoid cell lines.” Genome Res. 2010.

[10] Kimura, J., and G. H. Deutsch. “Key mechanisms of early lung development.” Pediatr Dev Pathol, vol. 10, no. 5, 2007, pp. 335-347.

[11] Welch, W. J. “Mammalian stress response: cell physiology, structure/function of stress proteins, and implications for medicine and disease.”Physiol Rev, vol. 72, 1992, pp. 1063–81.

[12] Dimas, A. S., et al. “Common regulatory variation impacts gene expression in a cell type-dependent manner.” Science, vol. 325, 2009, pp. 1246–1250.

[13] Pei, H., et al. “FKBP51 affects cancer cell response to chemotherapy by negatively regulating Akt.”Cancer Cell, vol. 16, 2009, pp. 259–266.

[14] Finak, G., et al. “Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer.”Nature Medicine, vol. 14, no. 5, 2008, pp. 518–527.

[15] Watanabe, H., et al. “Prediction of lymphatic metastasis based on gene expression profile analysis after brachytherapy for early-stage oral tongue carcinoma.” Radiotherapy and Oncology, vol. 87, no. 2, 2008, pp. 237–242.

[16] Macurek, L., et al. “Polo-like kinase-1 is activated by aurora A to promote checkpoint recovery.” Nature, vol. 455, 2008, pp. 119–123.

[17] Amundson, S. A., et al. “Stress-specific signatures: Expression profiling of p53 wild-type and -null human cells.” Oncogene, vol. 24, 2005, pp. 4572–4579.

[18] Patel, M., et al. “Variability of acetaminophen metabolism in Caucasians and Orientals.” Pharmacogenetics, vol. 2, 1992, pp. 38–45.

[19] Shuldiner, A. R., et al. “Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy.” JAMA, vol. 302, no. 8, 2009, pp. 849-57.

[20] Trevino, L. R. “Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects.” J Clin Oncol, 2009.

[21] Andreassen, C. N., and J. Alsner. “Genetic variants and normal tissue toxicity after radiotherapy: A systematic review.” Radiother Oncol, vol. 92, 2009, pp. 299–309.

[22] Amundson, S. A., et al. “Integrating global gene expression and radiation survival parameters across the 60 cell lines of the National Cancer Institute Anticancer Drug Screen.”Cancer Res, vol. 68, 2008, pp. 415–424.

[23] Gregor, M. F., and G. S. Hotamisligil. “Inflammatory mechanisms in obesity.”Annu Rev Immunol, vol. 29, 2011, pp. 415–445.

[24] Man, M., et al. “Beyond single-marker analyses: mining whole genome scans for insights into treatment responses in severe sepsis.” Pharmacogenomics J, vol. 13, no. 3, 2013, pp. 218-26.

[25] Wade R et al. “Association between single nucleotide polymorphism-genotype and outcome of patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized chemotherapy trial.” Haematologica. 2011.