Mitokondriyal Kompleks I İnhibitörüne Yanıt
Mitokondriyal kompleks I inhibitörlerine yanıt, Mitokondriyal Kompleks I’in işlevini bloke eden maddelere maruz kaldıklarında bireylerde gözlemlenen çeşitli etkileri ifade eder. Bu kritik enzim, iç mitokondriyal membranda bulunur ve hücresel enerji üretimi için temel bir süreç olan elektron taşıma zincirine elektronlar için birincil bir giriş noktasıdır (ATP). Bu kompleksin inhibitörleri hücresel solunumu bozabilir ve bazı durumlarda terapötik etkilerden istenmeyen reaksiyonlara veya toksisiteye kadar değişen çeşitli fizyolojik sonuçlara yol açabilir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”NADH:ubikinonoksidoredüktaz olarak da bilinen Mitokondriyal Kompleks I, hem nükleer hem de mitokondriyal DNA tarafından kodlanan büyük bir çok alt birimli protein kompleksidir. Düzgün işlevi, hücresel enerji homeostazının sürdürülmesi için hayati öneme sahiptir. Bu alt birimleri kodlayan genlerde veya ilişkili metabolik yollarda yer alan genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, kompleksin aktivitesini, stabilitesini veya ekspresyonunu etkileyebilir. Bu tür varyasyonlar, bir bireyin hücrelerinin bir mitokondriyal kompleks I inhibitörü ile nasıl etkileşime girdiğini ve yanıt verdiğini değiştirebilir. Bu durum, ilaç bağlanması, enzimatik verimlilik veya hücrenin inhibisyonu telafi etme yeteneğindeki farklılıklar olarak kendini gösterebilir ve nihayetinde bireyin genel yanıtını etkileyebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Mitokondriyal kompleks I inhibitörlerine yanıttaki değişkenliği anlamak, özellikle farmakogenomik alanında önemli klinik öneme sahiptir. Genetik faktörlerin, bireylerin çeşitli ilaçlara ve çevresel ajanlara nasıl yanıt verdiğinde rol oynadığı, hem terapötik etkililiği hem de advers olay riskini etkilediği bilinmektedir. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ilaç yanıtlarıyla ilişkili genetik varyasyonları araştırmıştır; örneğin, antipsikotik kaynaklı QTc aralığı uzaması[1], aromataz inhibitörleriyle kas-iskelet sistemi sorunları gibi advers olaylar[2] veya serivastatin ile rabdomiyoliz riski[3]. Benzer şekilde, mitokondriyal kompleks I inhibitörlerine yanıtı etkileyen genetik belirteçleri tanımlamak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını mümkün kılabilir. Bu, bu yolağı hedefleyen bir ilaçtan hangi hastaların en çok fayda görebileceğini tahmin etmeyi veya tam tersi, yan etki yaşama riski daha yüksek olan bireyleri tanımlamayı içerir, böylece doz ayarlamalarına veya alternatif tedavilere olanak sağlanır. Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemisinde olduğu gibi, ilaç atılımını ve tedavi sonuçlarını etkileyen kalıtsal genetik varyasyonlara yönelik araştırmalar, konak genetiğinin ilaç etkinliğini etkileme potansiyelini daha da vurgulamaktadır.[4]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Bir bireyin mitokondriyal kompleks I inhibitörlerine genetik analiz yoluyla yanıtını tahmin etme yeteneği, önemli sosyal önem taşır. İstenmeyen ilaç reaksiyonlarını en aza indirerek ve hasta sonuçlarını iyileştirerek ilaç güvenliğini artırmaya katkıda bulunur; bu da daha iyi yaşam kalitesine ve sağlık hizmeti maliyetlerinin azalmasına yol açabilir. Bir bireyin genetik profiline göre tıbbi müdahaleleri uyarlayarak, alan hassas tıbba yaklaşır ve tedavilerin etkinlik ve güvenlik açısından optimize edilmesini sağlar. Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, yalnızca bireysel hastalara fayda sağlamakla kalmaz, aynı zamanda tedavilerin reçetelenmesi ve izlenmesi için daha rasyonel bir temel sağlayarak tıbbi tedavilere olan güveni artırır ve halk sağlığı girişimlerini ilerletir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Mitokondriyal kompleks I inhibitörüne verilen yanıtın araştırılması, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, birtakım metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Gözlemlenen fenotipik varyansın yalnızca küçük bir oranını açıklayan genetik varyantları tespit etme gücü önemli bir zorluk teşkil etmektedir; zira çalışmalar, varyansın %1 veya daha azını oluşturan varyantları tespit etme konusunda genellikle sınırlı güce sahiptir (örneğin, %40 veya daha az).[5] Bu, yeterli örneklem büyüklüklerinde bile, yanıta hassas bir şekilde katkıda bulunan sayısız genetik faktörün keşfedilmemiş kalabileceği anlamına gelmektedir. Dahası, genetik ilişkilendirmelere dair ilk raporlar, örnekleme hatası nedeniyle etki büyüklüklerini sıklıkla abartabilir; bu durum, bulguları doğrulamak ve daha doğru tahminler sağlamak için bağımsız kohortlarda replikasyonu gerektirir.[6] Sağlam replikasyon olmadan, yanlış pozitif ilişkilendirme riski mevcuttur; zira sıkı yanlış keşif oranı (FDR) kontrolüyle bile, bulguların bir kısmı hala tesadüfi keşifleri temsil edebilir.[6]Genetik ilişkilendirme çalışmalarındaki bir diğer kritik husus, genotiplenmiş tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ya doğrudan fonksiyonel varyantları temsil etmesi ya da onlarla yeterli bağlantı dengesizliği (LD) içinde olması varsayımıdır. Eğer nedensel bir varyant doğrudan genotiplenmez ve onun vekil SNP’si düşük LD’deyse, ilişkilendirme gözden kaçabilir veya etkisi hafife alınabilir.[5] İstatistiksel modellerin seçimi (ikili sonuçlar için lojistik regresyon veya kantitatif özellikler için doğrusal regresyon gibi) ve popülasyon alt yapısı için yapılan ayarlamalar (örneğin, temel bileşenler kullanılarak), yanıltıcı ilişkilendirmelerden kaçınmada ve genetik etkileri doğru bir şekilde yansıtmada da kritik öneme sahiptir.[7] SNP’ler için kalite kontrol filtrelerinin (örneğin, çağrı oranları, minör allel frekansı, Hardy-Weinberg dengesi) dikkatli bir şekilde uygulanması, genotip verilerinin güvenilirliğini ve istatistiksel analizlerin geçerliliğini sağlamak için elzemdir.[4]
Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Güvenilirliği
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Güvenilirliği”“Mitokondriyal kompleks I inhibitörüne yanıt” fenotipinin doğru ve tutarlı karakterizasyonu önemli bir sınırlılık teşkil etmektedir. Yanıtlar karmaşık ve çok boyutlu olabilir, bu da hassas fenotiplemeyi zorlaştırır. Örneğin, öznel değerlendirmelere veya performans testlerine dayanan sonuçlar, pratik etkileri veya genel plasebo yanıtları gibi karıştırıcı faktörlere duyarlı olabilir; burada gözlemlenen iyileşmeler, spesifik bir ilaç-gen etkileşiminden ziyade, bu etkilerden genetik olarak aracılık edilmiş bir faydalanma yeteneğini yansıtabilir.[6] Bireylerin inhibitörleri metabolize etme veya bunlara tepki verme şeklindeki doğal değişkenlik de heterojeniteye neden olabilir, bu da net genetik sinyallerin tanımlanmasını zorlaştırır.
Ayrıca, yanıtı nicelendirmek için kullanılan yöntemler son derece güvenilir ve doğrulanmış olmalıdır, çünkü ölçüm hatası, gerçek ilişkilendirmeleri gizleyebilir veya yanıltıcı bulgulara yol açabilir. Çalışmalar, yanıt kriterlerini dikkatlice tanımlamalı, olağandışı veri noktalarının etkisini en aza indirmek için sağlam aykırı değer tespit yöntemleri kullanmalı ve sonuç dağılımlarının istatistiksel modellerde uygun şekilde ele alındığından emin olmalıdır.[6] Fenotipin kendisi çalışma katılımcıları veya kohortlar arasında hassas ve tutarlı bir şekilde ölçülmezse, gerçek genetik belirleyicileri tespit etme gücü önemli ölçüde azalır, bu da klinik olarak ilgili genetik varyantların gözden kaçırılmasına yol açabilir.
Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Değişkenlik
Section titled “Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Değişkenlik”Genellenebilirlik sorunları, özellikle popülasyon kökeni ve kohort özellikleriyle ilgili önemli bir sınırlama teşkil etmektedir. Belirli bir soydan gelen bireylerin ağırlıklı olarak dahil olduğu çalışmalardan elde edilen genetik bulgular, allel frekansları, LD paternleri ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle diğer popülasyonlarda doğrudan aktarılabilir olmayabilir veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabilir.[8] Popülasyon tabakalanması, temel bileşen analizi gibi istatistiksel düzeltmelerle yeterince ele alınmazsa, yanıltıcı ilişkilendirmelere yol açabilir.[7] Bu nedenle, yanıtın genetik belirleyicilerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, genellenebilirliği doğrulamak için çeşitli ve çok uluslu kohortlar gerektirmektedir.
Genetik faktörlerin ötesinde, çevresel veya yaşam tarzı karıştırıcıları ve gen-çevre etkileşimleri, özelliğin kalan bilgi boşluklarına ve “eksik kalıtsallığına” katkıda bulunur. Diyet, eş zamanlı kullanılan ilaçlar, genel sağlık durumu ve diğer yaşam tarzı seçimleri gibi faktörler, bir bireyin mitokondriyal kompleks I inhibitörlerine yanıtını önemli ölçüde etkileyebilir, ancak bunlar çalışma tasarımlarında genellikle kapsamlı bir şekilde yakalanması zordur. Bir bireyin genetik altyapısı ile çevresi arasındaki karmaşık etkileşim, bir genetik varyantın etkisinin belirli çevresel maruziyetler tarafından modüle edilebileceği anlamına gelir; bu da yanıttaki değişkenliği tam olarak anlamak için bu karmaşık etkileşimleri aydınlatmak üzere gelecekteki araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Gen regülasyonundan metabolik yollara kadar çeşitli hücresel süreçleri etkileyen genetik varyantlar, bir bireyin mitokondriyal kompleks I inhibitörlerine verdiği yanıtı belirlemede kritik bir rol oynamaktadır. Bu inhibitörler hücresel enerji üretimini bozmakta ve oksidatif stresi artırmaktadır, bu da hücresel savunma ve adaptasyon mekanizmalarının bütünlüğünü hayati kılmaktadır. LTBP4, NUMBL, ZCCHC24 ve RBFOX1 gibi genlerin yakınındaki veya içindeki varyantlar, bu temel hücresel yanıtlardaki bireysel farklılıklara katkıda bulunur. LTBP4, hücre büyümesi, farklılaşması ve doku onarımında rol oynayan bir sitokin olan TGF-beta’nın aktivitesini düzenlemek için kritik öneme sahip, latent bir dönüşen büyüme faktörü-beta (TGF-beta) bağlayıcı proteini kodlar;rs7259265 gibi varyantlar bu düzenlemeyi değiştirerek bir hücrenin metabolik stresle başa çıkma yeteneğini etkileyebilir. Benzer şekilde, NUMBL, Notch sinyal yolu aracılığıyla hücre kaderi belirlemede rol oynar ve lokusundaki varyasyonlar, mitokondriyal kompleks I inhibitörlerinin neden olduğu hasara karşı hücresel yanıtları etkileyebilir.[9] Bir çinko parmak proteini olan ZCCHC24, gen ekspresyonu düzenlemesinde rol oynaması muhtemeldir ve bu nedenle rs2395569 , mitokondriyal bakımı ve genel hücresel enerji metabolizması için hayati olan genlerin transkripsiyonunu etkileyebilir. Bir RNA bağlayıcı protein olan RBFOX1, mitokondriyal fonksiyonda rol oynayanlar da dahil olmak üzere çeşitli protein izoformları üretmek için kritik bir süreç olan alternatif eklemeyi (splicing) kontrol eder; rs4511556 , düzensiz eklemeye (splicing) ve kompleks I inhibisyonundan kaynaklanan oksidatif strese karşı hücresel esnekliğin bozulmasına yol açabilir.[10] TXNRD1, CHST11, JAKMIP2 ve SPINK1 gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, mitokondriyal kompleks I inhibisyonu ile oldukça ilişkili olan oksidatif ve metabolik zorluklara karşı hücresel yanıtları modüle etmede rol oynamaktadır. TXNRD1, hücrenin redoks dengesini koruyan ve oksidatif strese karşı birincil savunma görevi gören tiyoredoksin sisteminde kritik bir enzimdir; bu genin yakınındaki rs7976582 varlığı, tiyoredoksin redüktaz aktivitesinde değişikliğe yol açarak, oksidatif stresi indüklediği bilinen mitokondriyal kompleks I inhibitörlerinden kaynaklanan hasara karşı hücresel yatkınlığı artırabilir. CHST11, hücresel sinyalizasyonu ve doku bütünlüğünü etkileyen ekstraselüler matrisin bir bileşeni olan kondroitin sülfat biyosentezinde rol oynar; buradaki varyantlar, hücresel ortamın mitokondriyal sağlığı ve stres yanıtlarını destekleme yeteneğini incelikle etkileyebilir.[11] Ayrıca, JAKMIP2, sinyal iletiminde rol oynar ve mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilecek enflamatuar yollarla potansiyel olarak bağlantılıdır; oysa SPINK1, hücresel korumada potansiyel rolleri olan bir serin proteaz inhibitörü olarak işlev görür;rs4583876 bu yollardan herhangi birini etkileyerek, hücrenin metabolik hakaretlere karşı direncini modüle edebilir. Bu tür genetik yatkınlıklar, bir bireyin hücrelerinin kompleks I inhibisyonunun neden olduğu metabolik bozukluğu ne kadar etkili bir şekilde yönettiğini önemli ölçüde etkileyebilir.[12] Uzun kodlamayan RNA’ları (lncRNA’lar) ve reseptör genlerini etkileyen varyasyonlar, MRPS36P2 - LINC02374, GABBR2, OPCML - LINC02743 ve EWSAT1 - GLCE bölgelerindeki genleri de dahil olmak üzere, stres ve ilaç etkilerine karşı hücresel yanıtları anlamak için çok önemlidir. Örneğin, MRPS36P2 mitokondriyal ribozomal bir psödojendir ve ilişkili lncRNA’sı _LINC02374_, gen ekspresyonunda düzenleyici roller oynaması muhtemeldir, potansiyel olarak mitokondriyal biyogenezi veya fonksiyonunu etkileyerek; bu bölgedeki rs4241838 , rs7437152 ve rs4476657 , _LINC02374_ aktivitesini değiştirebilir, böylece hücresel enerji üretimini ve kompleks I inhibitörlerine karşı duyarlılığı etkileyebilir. GABBR2, nörotransmisyonda önemli olan, ancak aynı zamanda metabolik yolları da etkilediği bilinen GABA-B reseptörünün bir alt birimini kodlar;rs2779527 reseptör fonksiyonunu değiştirerek, mitokondriyal stres faktörlerine karşı sistemik metabolik yanıtı etkileyebilir.[13] Bir hücre adezyon molekülü olan OPCML geni ve komşu lncRNA _LINC02743_, proteoglikan modifikasyonunda rol oynayan EWSAT1 ve GLCE ile birlikte, rs7121227 ve rs8035692 gibi varyantların hücre sinyalizasyonunu, adezyonunu veya gen regülasyonunu etkileyebileceği lokusları temsil eder. Bu varyasyonlar, bir hücrenin mitokondriyal kompleks I inhibisyonunun ortaya koyduğu enerjetik ve oksidatif zorluklara dayanma kapasitesini toplu olarak etkiler.[10]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Farmakolojik Yanıtın Tanımı ve Özellikleri
Section titled “Farmakolojik Yanıtın Tanımı ve Özellikleri”Farmakolojik yanıt, geniş anlamda, ilaç uygulamasından kaynaklanan, bir denekteki fizyolojik veya klinik fenotipteki ölçülebilir değişikliği ifade eder. Bu değişiklik, belirli bir zaman dilimi içinde %7’nin altında hedef bir HbA1c’ye ulaşma yeteneği gibi, spesifik klinik eşiklerle tanımlanan, “tedavi başarısı” veya başarısızlığına ait “dikotom bir özellik” olarak kavramsallaştırılabilir.[14] Alternatif olarak, yanıt, bir tedavi süresi boyunca gözlenen en düşük HbA1c gibi sürekli bir ölçümü yansıtan bir “kantitatif fenotip” olarak veya antropometrik ve metabolik parametrelerdeki değişiklikler olarak görülebilir.[14][15] Araştırmalarda ilaç yanıtını işlevsel hale getirmek, bu değişiklikleri hassas bir şekilde ölçmek ve modellemek için sofistike kavramsal çerçeveler geliştirmeyi içerir. Bu, değişimin seyrini yakalamak için “zaman içindeki ilaç yanıtının optimal fonksiyonel formunu” ve trigliserit veya kan basıncındaki değişiklikler gibi çeşitli klinik sonuçlar için “maksimal ilaç yanıtına” ulaşmak için gereken süreyi belirlemeyi içerir.[15] Bu tür çerçeveler, mevcut tüm uzunlamasına değerlendirmelerden bireysel “tedavi etkilerini” tahmin etmek için karma modelleme tekniklerinden yararlanır, böylece istatistiksel gücü ve etki tahminlerinin kesinliğini artırır.[6]
Yanıt Sonuçları için Sınıflandırma ve Ölçüm Kriterleri
Section titled “Yanıt Sonuçları için Sınıflandırma ve Ölçüm Kriterleri”İlaç yanıtının sınıflandırılması, tipik olarak, bireyleri tedaviye verdikleri yanıta göre kategorize etmeyi, yanıt verenler ve yanıt vermeyenler arasında ayrım yaparak içerir. Bu durum genellikle, belirli bir tedaviye “tedavi başarısı”nı veya tam tersine, “birincil yanıtsızlığı” neyin oluşturduğunu belirleyen, önceden tanımlanmış “klinik kriterler” veya “araştırma kriterleri”ne dayanır.[14] Bazı sonuçlar kategorik olarak sınıflandırılırken, diğerleri, ikili bir sonuç yerine bir yanıt spektrumuna izin verecek şekilde, boyutsal olarak ele alınır.
Yanıtı değerlendirmek için ölçüm kriterleri; vücut kitle indeksi (BMI), bel ve kalça çevresi, kan basıncı, glukoz, lipid profilleri ve hemoglobin A1c gibi rutin klinik ve biyokimyasal parametreleri içeren geniş bir yelpazede son noktayı kapsar.[15] Farmakogenomik araştırmalarda, rs5975493 ve rs7059861 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) veyaMEIS2, ATM ve CYP2C19 gibi genlerle örneklenen belirli genetik varyasyonlar, farklı ilaç etkinliği veya yan etkilerin insidansı için potansiyel prediktif belirteçler veya “biyobelirteçler” olarak incelenir.[15] Kesin “eşik değerlerin” ve “kesim noktalarının” — istatistiksel anlamlılık için q-değeri < 0.1 gibi[16] veya HbA1c için belirli bir yüzde gibi[14] — oluşturulması, bu yanıt sınıflandırmalarını objektif bir şekilde tanımlamak için kritiktir.
Yanıt Değerlendirmede Terminoloji ve Metodolojik Yaklaşımlar
Section titled “Yanıt Değerlendirmede Terminoloji ve Metodolojik Yaklaşımlar”İlaç yanıtı değerlendirmesi alanındaki temel terminoloji, farmakolojik müdahaleye atfedilen bir hastanın fenotipindeki spesifik değişikliği niceliksel olarak belirleyen “tedavi etkisi”[6] ve ilacın neden olduğu metabolik parametrelerdeki istenmeyen ancak ölçülebilir değişiklikleri ifade eden “metabolik yan etkiler”i[15] içerir. İlgili kavramlar arasında, genetik varyasyonların bireysel ilaç yanıtlarını nasıl etkilediğini inceleyen “farmakogenomik” yer alırken; “popülasyon stratifikasyonu” ve “bağlantı dengesizliği”, yanıtın genomik öngörücülerini belirlemeyi amaçlayan genetik ilişkilendirme çalışmalarında önemli hususlardır.[17] DSM-IV için Yapılandırılmış Klinik Görüşme gibi tanı araçlarının uygulanması da, altta yatan durumları karakterize etmek için standartlaştırılmış bir terminoloji sunar ve bu da ilaç yanıtını etkileyebilir.[15] İlaç yanıtını doğru bir şekilde değerlendirmek için kullanılan metodolojik yaklaşımlar çeşitli ve istatistiksel olarak titizdir. Bunlar arasında, hassas, bireysel “ilaç etkisi tahminleri” oluşturmak için gelişmiş karma modelleme teknikleri ve “En İyi Doğrusal Sapmasız Tahmin Ediciler (BLUP’lar)” yer alır.[6] Ayrıca, “Klinik Fayda Ölçütleri”, ilaç yanıt verenleri veya yanıt vermeyenleri belirlemede modellerin tahmine dayalı performansını değerlendirmek için sıkça kullanılır; bu ölçütler arasında “Alıcı İşletim Karakteristiği (ROC) Eğrisinin Altındaki Alan (AUC)”, duyarlılık, özgüllük ve pozitif olabilirlik oranları yer alır.[17] Ki-kare testi ve Student t-testi gibi istatistiksel analizler de, çeşitli klinik, demografik ve genetik değişkenler ile gözlemlenen ilaç yanıtları arasındaki ilişkileri incelemek için temel niteliktedir.[17]
Hücresel Enerji Metabolizması ve Homeostaz
Section titled “Hücresel Enerji Metabolizması ve Homeostaz”Mitokondriyal kompleks I, elektron taşıma zinciri içinde, oksidatif fosforilasyonu ve ardından hücresel ATP üretimini başlatmaktan temel olarak sorumlu olan çok önemli bir enzim kompleksidir. Onun inhibisyonu, bu hayati enerji üreten yolu doğrudan bozar ve hücre içinde derin bir enerji açığına yol açar. Metabolik süreçlerdeki bu bozulma, hücresel homeostazı zorlar ve hücre canlılığını sürdürmek için güçlü telafi edici yanıtları gerektirir.[14] Bu tür şiddetli enerjetik stres, genellikle önemli bir hücresel enerji sensörü olan AMPK (AMP ile aktive olan protein kinaz)‘ın aktivasyonunu tetikler ve bu sensör, enerji dengesini yeniden sağlamak için ACC (asetil-KoA karboksilaz) gibi kritik metabolik hedefleri fosforilasyon yaparak yanıt verir.[14]
İlaç Farmakokinetiği ve Detoksifikasyon Yolları
Section titled “İlaç Farmakokinetiği ve Detoksifikasyon Yolları”Bir mitokondriyal kompleks I inhibitörüne karşı etkinliği ve hücresel yanıtı, vücudun ilacı nasıl işlediği, yani farmakokinetik olarak bilinen bir süreç tarafından önemli ölçüde etkilenir. Bu süreç, ilacın emilimini, hedef dokulara dağılımını, metabolizmasını ve eliminasyonunu içerir. İlaç taşıyıcılarındaki genetik varyasyonlar, örneğin OATP1A2 (organik anyon taşıyıcı polipeptit 1A2) gibi, çeşitli bileşiklerin hücresel alımını ve dağılımını değiştirebilir, böylece mitokondriyal hedeflerindeki etkin konsantrasyonlarını etkileyebilir.[4] Ayrıca, vücut, karmaşık detoksifikasyon yolları kullanır; bunlar arasında çok sayıda ilacı metabolize eden CYP2C9 gibi sitokrom P-450 (CYP) enzimleri ve NAPQI gibi reaktif toksik metabolitleri konjuge etmek ve nötralize ederek hücresel hasarı önlemek için hayati öneme sahip GSH (glutatyon) yolu bulunur.[18] TPMT ve COMT gibi genler ilaç metabolizmasına da katkıda bulunur, polimorfizmleri ise bireyin ilaca bağlı advers etkilere yatkınlığını etkiler.[19]
Hücresel Stres Yanıtı ve Sinyal Ağları
Section titled “Hücresel Stres Yanıtı ve Sinyal Ağları”Mitokondriyal kompleks I’in inhibisyonu, hücreyi korumayı ve metabolik değişikliklere uyum sağlamayı amaçlayan bir hücresel stres yanıtları zincirini tetikler. Bu yanıtlar, kritik sinyal ağlarını ve koruyucu proteinlerin yukarı regülasyonunu içerir. Örneğin, HSP70 (ısı şok proteini 70), protein katlanmasına yardımcı olarak ve stres koşulları altında agregasyonu önleyerek moleküler bir şaperon olarak görev yapar.[20] Önemli düzenleyici yollar, Akt sinyal yolu gibi, hücre sağkalımını etkiler ve FKBP51 gibi proteinler tarafından negatif olarak düzenlenerek hücrenin metabolik hasarlarla başa çıkma yeteneğine katkıda bulunur.[21] Ek olarak, DNA hasar yanıtındaki rolüyle bilinen ATM (ataxia telangiectasia mutated) kinazı, hücresel stres sinyallerini metabolik regülasyonla entegre etmede daha geniş bir rol oynar.[14] Çeşitli metabolik ve fizyolojik süreçleri düzenlemek için kritik olan cAMP sinyal yolu, etkilenebilecek başka bir önemli düzenleyici ağdır ve böylece genel hücresel yanıtı modüle eder.[15]
Genetik Varyasyon ve Bireyselleştirilmiş Yanıt
Section titled “Genetik Varyasyon ve Bireyselleştirilmiş Yanıt”Mitokondriyal kompleks I inhibitörlerine verilen yanıttaki bireysel değişkenlik, sıklıkla germ hattı genetik varyasyonlarına atfedilebilir. Bu varyasyonlar, ilaç taşıyıcılarını, metabolize edici enzimleri ve stres yanıt yollarının bileşenlerini kodlayan genlerdeki tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’leri) içerir; bunlar topluca farmakogenomik tabloya katkıda bulunur. Örneğin, nükleotid metabolizmasında rol oynayan bir gen olanITPA(inozin trifosfat pirofosfohidrolaz)‘daki polimorfizmler, belirli tedavilere yanıtta anemi ve trombositopeni gibi ilaca bağlı yan etkileri etkileyebilir.[22] Bu tür genetik belirleyiciler, gen ekspresyonu paternlerini, protein aktivitesini veya düzenleyici ağların verimliliğini değiştirebilir; bu da nihayetinde bir hücrenin mitokondriyal kompleks I inhibisyonunu tolere etme veya telafi etme kapasitesini etkiler. İnsan lenfoblastoid hücre hatlarından yararlanan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ilaç sitotoksisitesini ve genel tedavi yanıtını öngören bu genetik biyobelirteçleri tanımlamada çok önemlidir.[23]
Enerji Algılama ve Metabolik Yeniden Programlama
Section titled “Enerji Algılama ve Metabolik Yeniden Programlama”Mitokondriyal kompleks I inhibisyonu, metformin gibi farmakolojik ajanlar tarafından gerçekleştirildiğinde, elektron taşıma zincirinin başlangıç adımını engelleyerek ve dolayısıyla ATP üretimini azaltarak hücresel enerji homeostazını bozar. Hücreler, bu enerji stresine öncelikli olarak kritik bir hücresel enerji sensörü olarak işlev gören AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) aktivasyonu yoluyla yanıt verir.[14] Aktivasyon üzerine, AMPK, asetil-CoA karboksilaz (ACC) gibi anahtar metabolik enzimleri Ser-79 konumunda fosforile ederek, yağ asidi sentezinin inhibisyonuna ve ATP üretmek için yağ asidi oksidasyonunun teşvikine yol açar.[14] Bu metabolik kayma, hücresel enerji dengesini geri kazandırmak ve enerji yoksunluğu koşullarında metabolik akı kontrolünü sağlamak için tasarlanmış temel bir adaptif yanıttır.
Hücre İçi Sinyalleşme ve Transkripsiyonel Adaptasyonlar
Section titled “Hücre İçi Sinyalleşme ve Transkripsiyonel Adaptasyonlar”Anlık metabolik enzim modülasyonunun ötesinde, mitokondriyal kompleks I inhibisyonuna hücresel yanıt, daha geniş hücre içi sinyal şelalelerini ve transkripsiyonel adaptasyonları içerir. AMPK’nın aktivasyonu, gen ekspresyonunu etkileyebilen ve hücrenin uzun vadeli metabolik durumunu etkileyen aşağı akış sinyal olaylarını başlatır. Örneğin, ATM kinaz yolu, metforminin AMPK ve ACC fosforilasyon etkilerinin KU55933 inhibisyonu üzerine kısmi azalmasıyla ilişkilendirilmektedir; bu durum, hücresel strese verilen yanıtları düzenlemede bütünleyici bir rol oynadığını düşündürmektedir.[14] Ayrıca, protein kinaz A’nın RII beta alt birimi ile örneklendirilen, cAMP ile uyarılan kinaz aktivitesini içeren mekanizmalar, metabolizmayı düzenler ve enerji pertürbasyonuna yanıt olarak genel adaptif sinyal ağına katkıda bulunabilir.[15]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Çapraz Konuşma
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Çapraz Konuşma”Mitokondriyal kompleks I inhibisyonuna hücresel yanıt, tekil bir yolak değil, yolak çapraz konuşması ve hiyerarşik düzenleme sergileyen entegre ağların karmaşık bir etkileşimidir. ATM inhibisyonunun metforminin AMPK ve ACC fosforilasyonu üzerindeki etkisini kısmen hafiflettiği gözlemi, stres yanıt yolakları ile çekirdek enerji algılama mekanizmaları arasında işlevsel bir bağlantının altını çizmektedir.[14] Bu karmaşık etkileşim, alternatif enerji substratlarını destekleyenler veya mitokondriyal biyogenezi artıranlar gibi kompanzatuvar mekanizmaların aktive edilebildiği, daha incelikli ve güçlü bir hücresel adaptasyona olanak tanır. Bu tür sistem düzeyinde entegrasyon, enerji bozulmasını takiben homeostazı yeniden sağlamak için işbirliği yapan birden fazla düzenleyici katmanla hücresel esnekliği sağlayarak, hücrenin genel fizyolojik durumunda ortaya çıkan özelliklere yol açar.
Hastalık İlişkisi ve Terapötik Hedefleme
Section titled “Hastalık İlişkisi ve Terapötik Hedefleme”Mitokondriyal kompleks I inhibisyonunun etkilediği yolların anlaşılması, özellikle metabolik bozukluklarda hastalık ilişkisi ve terapötik hedeflerin belirlenmesi açısından kritik öneme sahiptir. Bu enerji algılama ve metabolik yollardaki düzensizlik, artırılmış glikoz alımı ve kullanımının arzu edildiği tip 2 diyabet gibi durumlara katkıda bulunabilir. Örneğin, mitokondriyal kompleks I inhibitörü olan metformin, tip 2 diyabet için bir birinci basamak tedavisidir ve esas olarakAMPK aktivasyonu yoluyla etki ederek glisemik kontrolü iyileştirir.[14] Dahası, ATM yakınındaki yaygın varyantlar gibi genetik varyasyonlar, metformine karşı farklı glisemik yanıtla ilişkilendirilmiştir; bu da bireysel genetik profillerin bu yolları hedef alan tedavilerin etkinliğini etkileyebileceğini düşündürmektedir.[14] Bu bilgiler, genetik yatkınlıkları göz önünde bulunduran ve hasta sonuçlarını optimize eden kişiselleştirilmiş terapötik stratejilerin geliştirilmesine olanak tanıyarak hassas tıp için fırsatlar sunmaktadır.
Farmakogenetik
Section titled “Farmakogenetik”Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının ilaçlara verdiği yanıtı, ilaç etkinliğini ve advers reaksiyonlara yatkınlığı nasıl etkilediğini inceler. İlaç metabolizmasını, taşınmasını, hedef etkileşimini veya immün aracılı yanıtları değiştiren genetik polimorfizmleri tanımlayarak, bu alan, mitokondriyal fonksiyonlarla etkileşime girebilecek ilaçlar da dahil olmak üzere, ilaç yanıtındaki değişkenliği anlamak için kritik öneme sahiptir. Bu genetik temelleri aydınlatarak farmakogenetik, tedavi sonuçlarını optimize etmek ve zararı en aza indirmek için kişiselleştirilmiş reçetelemeyi kolaylaştırmayı amaçlamaktadır.
İlaç Metabolizması ve Taşınımına Genetik Etki
Section titled “İlaç Metabolizması ve Taşınımına Genetik Etki”İlaç metabolize eden enzimler ve taşıyıcıları kodlayan genlerdeki varyasyonlar, ilacın emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımını değiştirerek ilaç farmakokinetiğini önemli ölçüde etkiler (ADME). Örneğin, CYP2C19 gibi sitokrom P450 enzimlerindeki polimorfizmlerin, çeşitli ilaçların aktivasyonunu ve eliminasyonunu etkilediği bilinmektedir. Belirli CYP2C19 genotiplerine sahip taşıyıcılar, klopidogrel gibi ilaçlarla tedavi edildiğinde değişmiş antiplatelet etkiler ve klinik etkinlik sergileyebilir, bu da ilacın terapötik faydasını etkiler.[24] Benzer şekilde, SLCO1B1 gibi organik anyon taşıyıcı polipeptitlerindeki germ hattı genetik varyasyonu, metotreksat gibi ilaçlar için değişken farmakokinetik ve klinik etkilerle ilişkilendirilmiştir.[4] Bu taşıyıcı varyantları, hem istenen terapötik etkiyi hem de doza bağımlı toksisitelerin riskini etkileyerek değişmiş sistemik maruziyete yol açabilir; bu da ilaç dispozisyonunun belirlenmesinde konak genetik faktörlerin önemini vurgulamaktadır.[25]
İlaç Hedeflerindeki Genetik Varyasyon ve Terapötik Yanıt
Section titled “İlaç Hedeflerindeki Genetik Varyasyon ve Terapötik Yanıt”İlaç hedef genleri içindeki polimorfizmler, bir ilacın farmakodinamik etkilerini modüle ederek terapötik yanıtı ve advers olayların insidansını etkileyebilir. Örneğin, genom çapında bir ilişkilendirme çalışması, ryanodine reseptör 2 geni (RYR2) içindeki intronic bir varyant olan rs2819742 ’ı, serivastatin kullanan hastalarda rabdomiyoliz riskinin artmasıyla ilişkili olarak tanımlamıştır.[3]Bu durum, hedef proteinlerdeki genetik varyasyonların ilaç güvenliği profillerini doğrudan etkileyebileceğini düşündürmektedir. Advers olayların ötesinde, genetik faktörler, şizofreni gibi durumların tedavisinde antipsikotik ilaçların etkinliği gibi terapötik yanıttaki bireyler arası farklılıklarla da ilişkilidir.[1] Bu çalışmalar, ilaç hedeflerini veya ilişkili sinyal yollarını potansiyel olarak etkileyen spesifik genetik varyantların, hastaların farmakoterapiye nasıl yanıt verdiğindeki gözlemlenen değişkenliğe, nörokognisyonun iyileşmesi gibi faktörler de dahil olmak üzere, katkıda bulunduğunu göstermektedir.[6]
İlaç Yan Etki Tahmininde Farmakogenomik
Section titled “İlaç Yan Etki Tahmininde Farmakogenomik”Genetik yatkınlıklar, şiddetli advers ilaç reaksiyonlarını tahmin etmede ve önlemede kritik bir rol oynamaktadır. Dikkat çekici bir örnek, Avrupa kökenli bireylerde HLA-A*3101 alleli ile karbamazepin kaynaklı makülopapüler ekzantem, aşırı duyarlılık sendromu ve Stevens-Johnson sendromu-toksik epidermal nekroliz (SJS-TEN) dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları arasındaki güçlü ilişkidir.[26] SJS-TEN insidansı, HLA-B*1502 allelini taşıyan Han Çinlisi kökenli bireylerde karbamazepinden kaçınılarak azaltılabilir; bu bulgu, zorunlu uyarı etiketlerinin ve genotipleme önerilerinin yayınlanmasına yol açmıştır.[26] Bu tür immün aracılı advers olaylar, değişmiş ilaç metabolizması veya hedef etkileşiminden kaynaklananlardan farklıdır ve çeşitli farmakogenetik mekanizmaları vurgulamaktadır. Ayrıca, genetik varyantlar antipsikotik kaynaklı QTc aralığı uzaması gibi diğer önemli advers olaylarla ilişkilendirilmiş olup, farmakogenetiğin farklı ilaç sınıflarında ilaç güvenliğini iyileştirme potansiyelinin altını çizmektedir.[1]
Klinik Uygulama ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme
Section titled “Klinik Uygulama ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme”Farmakogenetik bulguların klinik uygulamaya entegrasyonu, bireysel hastalar için ilaç seçimini ve dozlamayı optimize etmeyi hedefleyen kişiselleştirilmiş reçeteleme stratejilerine olanak tanır. Karbamazepin reçetelemeden önce, HLA-A*3101 ve HLA-B*1502 gibi spesifik HLA allelleri için genotipleme yapmak, hayatı tehdit eden aşırı duyarlılık reaksiyonlarını önlemek amacıyla ilaç seçimini yönlendiren klinik uygulamanın çarpıcı bir örneğidir.[26] Benzer şekilde, CYP2C19 genindekiler gibi ilaç metabolizmasını etkileyen varyantları belirlemek, klopidogrel gibi ilaçlar için yeterli terapötik etkiyi sağlamak amacıyla doz ayarlamaları hakkında bilgi sağlayabilir.[24] Genom çapında yaklaşımlar aracılığıyla önemli farmakogenetik bağlantıların sürekli keşfi, genetik varyasyonun tedavi kararlarına dahil edilmesinin gelişen potansiyelini göstermektedir; bu da ilaç dağıtımının daha hassas optimize edilmesine ve hasta sonuçlarının iyileştirilmesine yol açmaktadır.[4]
Mitokondriyal Kompleks I İnhibitörüne Yanıt Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Mitokondriyal Kompleks I İnhibitörüne Yanıt Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak mitokondriyal kompleks I inhibitörüne yanıtın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Bir ilaç beni neden aşırı yorarken arkadaşımı yormuyor?
Section titled “1. Bir ilaç beni neden aşırı yorarken arkadaşımı yormuyor?”Genetik yapınız, vücudunuzun ilaçları nasıl işlediğini ve bunlara nasıl tepki verdiğini, özellikle de mitokondriyal enerji üretimini etkileyebilecek olanları önemli ölçüde etkileyebilir. Mitokondriyal Kompleks I’i veya ilgili yolları kodlayan genlerdeki varyasyonlar, hücrelerinizin ilacı ne kadar verimli işlediğini değiştirebilir; bu da başka birine kıyasla farklı yorgunluk seviyelerine veya yan etkilere yol açar. Kişiselleştirilmiş tıp, ilaç seçimlerini veya dozajlarını sizin spesifik genetik profilinize uyarlamayı bu nedenle hedefler.
2. Aile geçmişim belirli ilaçlara nasıl tepki verdiğimi etkiler mi?
Section titled “2. Aile geçmişim belirli ilaçlara nasıl tepki verdiğimi etkiler mi?”Evet, kesinlikle. İlaç yanıtlarını etkileyen, mitokondriyal kompleks I ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere birçok genetik varyasyon, ailenizden kalıtılır. Eğer aile üyeleriniz belirli ilaçlara karşı güçlü reaksiyonlar veya kötü sonuçlar yaşamışsa, bu temel genetik yatkınlıkların bazılarını paylaşıyor olabilirsiniz, bu da benzer şekilde yanıt verme olasılığınızı artırır.
3. Bir DNA testi ilaç yan etkilerimi açıklayabilir mi?
Section titled “3. Bir DNA testi ilaç yan etkilerimi açıklayabilir mi?”Evet, bir DNA testi çok aydınlatıcı olabilir. Genetik varyantları, özellikle ilaç metabolizması veya mitokondriyal fonksiyonla ilişkili genlerdeki varyantları analiz ederek, ilaçların belirli yan etkileri riskini öngörmeye yardımcı olabilir. Bu bilgi, doktorların güvenliğinizi ve refahınızı artırmak amacıyla potansiyel olarak dozları ayarlamalarına veya alternatif tedaviler seçmelerine olanak tanır.
4. Bir tedavi neden başkaları için işe yararken, benim enerjim için yaramıyor?
Section titled “4. Bir tedavi neden başkaları için işe yararken, benim enerjim için yaramıyor?”Bireysel genetik varyasyonlarınız, özellikle hücresel enerji yollarını etkiliyorsa, vücudunuzun bir tedaviye ne kadar etkili yanıt verdiğini önemli ölçüde etkileyebilir. Genetik farklılıklar, Mitokondriyal Kompleks I gibi anahtar enzimlerin aktivitesini veya stabilitesini değiştirebilir; bu da bir kişide enerjiyi artıran bir tedavinin sizde aynı faydalı etkiyi göstermeyebileceği anlamına gelir. Bu genetik faktörleri anlamak, özel ihtiyaçlarınıza yönelik en etkili tedaviyi bulmak için hayati önem taşır.
5. Enerjimi çeken şeylere karşı sadece ben mi daha hassasım?
Section titled “5. Enerjimi çeken şeylere karşı sadece ben mi daha hassasım?”Mümkündür ve genetiğiniz bunda bir rol oynayabilir. DNA’nızdaki varyasyonlar, mitokondriyal kompleks I’inizi belirli maddelerden veya çevresel faktörlerden kaynaklanan bozulmaya karşı daha fazla veya daha az duyarlı hale getirebilir. Bu durum, hücrelerinizin ne kadar verimli enerji ürettiğinde farklılıklara yol açarak, sizi daha yorgun veya başkalarını bu kadar güçlü etkilemeyebilecek şeylere karşı daha duyarlı hissetmenize neden olabilir.
6. Bazı insanlar neden benden daha düşük ilaç dozlarına ihtiyaç duyar?
Section titled “6. Bazı insanlar neden benden daha düşük ilaç dozlarına ihtiyaç duyar?”Bireysel genetik varyasyonlar, vücudunuzun bir ilacı ne kadar hızlı metabolize ettiğini ve hücrelerinizin bu ilacın etkilerine ne kadar hassas olduğunu büyük ölçüde etkiler. Bazıları için, belirli genetik özellikler ilacın daha yavaş parçalanmasına veya Mitokondriyal Kompleks I gibi yolaklarda artan hassasiyete yol açabilir; bu da istenen etkiyi yan etkilerden kaçınmak için çok daha düşük bir dozla elde ettikleri anlamına gelir. Bu durum, kişiselleştirilmiş dozajlamanın önemini vurgulamaktadır.
7. Etnik kökenim bir ilacın vücudumu nasıl etkilediğini değiştirebilir mi?
Section titled “7. Etnik kökenim bir ilacın vücudumu nasıl etkilediğini değiştirebilir mi?”Evet, soy geçmişi ilgili olabilir çünkü belirli genetik varyantlar bazı etnik gruplarda daha yaygındır. Bu popülasyona özgü genetik kalıplar, mitokondriyal kompleks I’i içerenler de dahil olmak üzere, ilaç metabolizmasını ve yanıt yollarını etkileyebilir. Bu farklılıkları anlamak, sağlık hizmeti sağlayıcılarının farklı popülasyonlar için tedavileri daha etkili bir şekilde uyarlamasına yardımcı olur.
8. Kendimi iyi hissetsem bile, yeni bir ilaçtan dolayı hala risk altında olabilir miyim?
Section titled “8. Kendimi iyi hissetsem bile, yeni bir ilaçtan dolayı hala risk altında olabilir miyim?”Evet, bu mümkün. Genetik profiliniz, belirli bir ilacı daha önce almamış olsanız bile sizi advers reaksiyonlara yatkın hale getirebilir. Genetik varyasyonlar, Mitokondriyal Kompleks I’inizi veya ilgili sistemleri inhibisyona karşı daha savunmasız hale getirebilir; bu da genetik bir içgörü olmaksızın belirgin olmayacak öngörülemeyen yan etkileri bir ilacın tetikleyebileceği anlamına gelir.
9. Genetik yapım beni yaygın çevresel etkenlerden dolayı yorgun düşürebilir mi?
Section titled “9. Genetik yapım beni yaygın çevresel etkenlerden dolayı yorgun düşürebilir mi?”Evet, genetik yapınız çeşitli çevresel etkenlere karşı duyarlılığınızı etkileyebilir. Mitokondriyal Kompleks I’inizde veya onunla ilişkili metabolik yollarınızda belirli genetik varyasyonlar varsa, hücreleriniz belirli çevresel faktörlere maruz kaldığında enerji üretimini sürdürmekte daha fazla zorlanabilir; bu durum potansiyel olarak artan yorgunluğa yol açabilir.
10. Hücrelerim neden diğerlerinden farklı bir şekilde ‘idare ediyor’ gibi görünüyor?
Section titled “10. Hücrelerim neden diğerlerinden farklı bir şekilde ‘idare ediyor’ gibi görünüyor?”Hücreleriniz, stres faktörleriyle başa çıkma yetenekleri de dahil olmak üzere, nasıl işlev göreceklerini belirleyen benzersiz bir genetik yapıya sahiptir. Mitokondriyal kompleks I ile ilişkili genlerdeki varyasyonlar, hücrelerinizin inhibitörlerle karşılaştığında farklı şekillerde telafi edebileceği anlamına gelir; bu da, başkalarının hücrelerine kıyasla enerji üretimlerini ve genel dayanıklılıklarını etkiler.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalarına dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Aberg, K., et al. “Genome-wide association study of antipsychotic-induced QTc interval prolongation.” Pharmacogenomics J, 2009.
[2] Ingle, J. N., et al. “Genome-Wide Associations and Functional Genomic Studies of Musculoskeletal Adverse Events in Women Receiving Aromatase Inhibitors.” J Clin Oncol, 2010.
[3] Marciante, K. D., et al. “Cerivastatin, genetic variants, and the risk of rhabdomyolysis.” Pharmacogenet Genomics, 2011.
[4] Trevino, L. R., et al. “Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects.” J Clin Oncol, 2009.
[5] Takeuchi, F. et al. “A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2as principal genetic determinants of warfarin dose.”PLoS Genet, 19300499.
[6] McClay, J. L., et al. “Genome-wide pharmacogenomic analysis of response to treatment with antipsychotics.” Mol Psychiatry, 2009.
[7] Garriock, H. A., et al. “A Genomewide Association Study of Citalopram Response in Major Depressive Disorder.”Biol Psychiatry, 2009.
[8] Campbell, D. B. et al. “Ethnic stratification of the association of RGS4variants with antipsychotic treatment response in schizophrenia.”Biol Psychiatry, 2008.
[9] Uher, R. et al. “Genome-wide pharmacogenetics of antidepressant response in the GENDEP project.” Am J Psychiatry, vol. 167, no. 5, 2010, pp. 555-564.
[10] Irvin, MR. et al. “Genome-wide detection of allele specific copy number variation associated with insulin resistance in African Americans from the HyperGEN study.”PLoS One, vol. 6, no. 9, 2011, e24227.
[11] Wheeler, H. E., et al. “Genome-wide meta-analysis identifies variants associated with platinating agent susceptibility across populations.” Pharmacogenomics J, 2011. PMID: 21844884.
[12] Link, E. et al. “SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy—a genomewide study.” N Engl J Med, vol. 359, no. 8, 2008, pp. 789-799.
[13] Gu, J. et al. “A genetic variant near the PMAIP1/Noxa gene is associated with increased bleomycin sensitivity.” Hum Mol Genet, vol. 20, no. 3, 2011, pp. 627-635.
[14] Zhou, K., et al. “Common Variants Near ATM Are Associated with Glycemic Response to Metformin in Type 2 Diabetes.” Nat Genet, 2010.
[15] Adkins, D. E., et al. “Genomewide Pharmacogenomic Study of Metabolic Side Effects to Antipsychotic Drugs.” Mol Psychiatry, 2010.
[16] Åberg, K., et al. “Genome-Wide Association Study of Antipsychotic-Induced QTc Interval Prolongation.” Pharmacogenomics J, 2009.
[17] Dubinsky, M. C., et al. “Genome Wide Association (GWA) Predictors of Anti-TNFalpha Therapeutic Responsiveness in Pediatric Inflammatory Bowel Disease.”Inflamm Bowel Dis, 2010.
[18] Moyer, A. M., et al. “Acetaminophen-NAPQI hepatotoxicity: a cell line model system genome-wide association study.” Toxicol Sci, 2011. PMID: 21177773.
[19] Ross, C. J., et al. “Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy.” Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 1345–1349. PMID: 19898482.
[20] Liu, C., et al. “Genome-wide association scan identifies candidate polymorphisms associated with differential response to anti-TNF treatment in rheumatoid arthritis.”Mol Med, 2008. PMID: 18615156.
[21] Pei, H., et al. “FKBP51 affects cancer cell response to chemotherapy by negatively regulating Akt.”Cancer Cell, vol. 16, 2009, pp. 259-266.
[22] Ochi, H., et al. “ITPA polymorphism affects ribavirin-induced anemia and outcomes of therapy—a genome-wide study of Japanese HCV virus patients.”Gastroenterology, vol. 139, no. 4, 2010, pp. 1190-7. PMID: 20637204.
[23] Niu, N., et al. “Radiation pharmacogenomics: a genome-wide association approach to identify radiation response biomarkers using human lymphoblastoid cell lines.” Genome Res, 2010. PMID: 20923822.
[24] Shuldiner, A. R., et al. “Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy.” JAMA, 2009.
[25] Yang, J. J., et al. “Genome-Wide Interrogation of Germline Genetic Variation Associated with Treatment Response in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia.”JAMA, 2009.
[26] McCormack, M., et al. “HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans.” N Engl J Med, 2011.