Renin

Giriş

Arka Plan

Renin, vücudun kan basıncı ve sıvı dengesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan, böbrekler tarafından üretilen ve salgılanan bir enzimdir. Bu, kardiyovasküler homeostazı sürdürmek için hayati önem taşıyan karmaşık bir hormonal sistem olan Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS)‘nin başlatıcı bileşenidir. Renin, belirli bir proteini parçalayarak nihayetinde vazokonstriksiyonu, sodyum retansiyonunu ve kan hacmini etkileyen bir kaskadı başlatan bir proteaz olarak işlev görür.

Biyolojik Temel

Reninin temel biyolojik işlevi, karaciğerde üretilen bir protein olan anjiyotensinojeni anjiyotensin I’e dönüştürmektir. Bu dönüşüm, RAAS yolundaki hız sınırlayıcı adımdır. Anjiyotensin I daha sonra Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ACE) tarafından güçlü bir vazokonstriktör ve böbrek üstü bezlerinden aldosteron salınımının ana uyarıcısı olan anjiyotensin II’ye işlenir. Aldosteron ise, böbreklerde sodyum ve suyun geri emilimini destekleyerek kan hacmini artırır ve kan basıncı yükselmesine katkıda bulunur.RENgeni, renin proteinini kodlar ve bu gendeki varyasyonlar, enzimin aktivitesini ve RAAS’ın genel işlevini etkileyebilir.

Klinik Önemi

RAAS’daki merkezi rolü nedeniyle renin, özellikle kardiyovasküler ve böbrek hastalıkları bağlamında klinik olarak oldukça önemlidir. Renin aktivitesinin düzensizliği, hipertansiyon (yüksek tansiyon), kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı gibi durumlara yol açabilir. Plazma renin aktivitesinin (PRA) veya doğrudan renin konsantrasyonunun (DRC) ölçülmesi, hipertansiyonun nedenini belirlemeye ve tedavi stratejilerine rehberlik etmeye yardımcı olabilecek bir tanı aracı olabilir. Ayrıca, RAAS bu durumların yönetimi için önemli bir terapötik hedeftir; ACE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB’ler) ve doğrudan renin inhibitörleri gibi ilaçlar, sistemi modüle etmek ve kan basıncını düşürmek üzere tasarlanmıştır.

Sosyal Önem

Hipertansiyonun ve ilişkili kardiyovasküler hastalıkların dünya genelinde yaygın görülmesi, renin ve RAAS’ı anlamanın önemli sosyal öneminin altını çizmektedir.RENgenindeki genetik varyasyonlar, bir bireyin bu durumlara yatkınlığını ve tedavilere yanıtlarını etkileyebilir, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına zemin hazırlamaktadır. Bu yaygın sağlık sorunlarının anlaşılmasına ve yönetimine katkıda bulunarak, renin araştırmaları halk sağlığı üzerinde derin bir etkiye sahiptir ve dünya genelinde kardiyovasküler ve böbrek rahatsızlıklarıyla ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmayı hedeflemektedir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

RENIN üzerine yapılan birçok genetik çalışma, özellikle ilk araştırmalar, ilgili tüm genetik ilişkilendirmeleri tespit etme konusunda istatistiksel gücü sınırlayabilecek örneklem büyüklükleriyle yürütülmüştür. Bu durum, istatistiksel olarak anlamlı bulgular için gözlemlenen etki büyüklüklerinin şişmesine veya daha küçük etkilere sahip gözden kaçan ilişkilendirmelere yol açabilir. Sonuç olarak, ilk keşifler bağımsız kohortlarda tutarlı bir şekilde tekrarlanamayabilir; bu da RENIN düzeylerine veya aktivitesine sağlam genetik bağlantılar kurmak için daha büyük, daha çeşitli popülasyonlarda doğrulama ihtiyacını vurgulamaktadır. Ayrıca, araştırmalar genellikle belirli kohort popülasyonlarına dayanır, bu da yanlılıkları beraberinde getirebilir ve bulguların daha geniş demografik gruplara genellenebilirliğini sınırlayabilir. Yaygın tekrarlamanın olmaması veya farklı çalışmalar arasında tutarsız sonuçlar, RENIN’i etkileyen kesin genetik faktörlerin tanımlanmasını daha da zorlaştırmakta, onun karmaşık genetik mimarisi ve daha geniş fizyolojik çıkarımları hakkında parçalı bir anlayışa katkıda bulunmaktadır.

Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite

RENIN ile ilgili genetik araştırmalarda önemli bir sınırlama, çalışma kohortlarında Avrupa kökenli popülasyonların tarihsel olarak aşırı temsil edilmesidir. Bu atalara dayalı yanlılık, allel frekansları ve genetik etkiler farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişebileceğinden, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliğini sınırlayabilir. Bu nedenle, bir popülasyondan elde edilen bulgular, diğer atalardan gelen bireylerde RENIN’in genetik manzarasını veya klinik önemini doğru bir şekilde yansıtmayabilir ve evrensel olarak uygulanabilir tanısal veya terapötik stratejilerin gelişimini engelleyebilir. RENIN-ilişkili fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü de önemli zorluklar teşkil etmektedir. RENINplazma renin aktivitesi (PRA), plazma renin konsantrasyonu (PRC) veya aktif renin gibi çeşitli formlarda ölçülebilir ve her biri renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin farklı yönlerini yansıtır. Test metodolojilerindeki tutarsızlıklar, numune toplama zamanlaması ve diyet faktörlerinin veya ilaçların etkisi, verilere önemli heterojenite katmakta olup, bu durum gerçek genetik sinyalleri gizleyebilir ve çalışmalar arası karşılaştırmaları zorlaştırabilir.

Karmaşık Etkileşimler ve Açıklanamayan Varyans

RENİN’in düzenlenmesi, beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri, stres ve çeşitli farmakolojik müdahaleler dahil olmak üzere çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimiyle derinden etkilenir. Bu dış faktörler, genetik çalışmaları önemli ölçüde karıştırarak, belirli genetik varyantlarınRENİN düzeyleri veya aktivitesi üzerindeki etkilerini potansiyel olarak maskeleyebilir veya değiştirebilir. Dahası, genetik yatkınlıkların yalnızca belirli çevresel koşullar altında tam olarak ifade edildiği gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık doğası, mevcut araştırmalarda genellikle kapsamlı bir şekilde ele alınmamakta, bu da RENİN’in düzenleyici mekanizmalarının eksik anlaşılmasına yol açmaktadır. RENİN-ilişkili özelliklerle bağlantılı genetik varyantları tanımlamada devam eden gelişmelere rağmen, temel kalıtsallığın önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır; bu, “eksik kalıtsallık” olarak adlandırılan bir olgudur. Bu durum, mevcut metodolojilerin nadiren görülen varyantların, yapısal genomik değişikliklerin veya karmaşık poligenik ve epigenetik etkileşimlerin etkisini tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmekte, bunun tam biyolojik ve klinik çıkarımlarına ilişkin bilgimizdeki önemli boşlukları vurgulamaktadır.

Varyantlar

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) içindeki anahtar bir enzim olan reninin regülasyonu, kardiyovasküler, metabolik ve gelişimsel yolları etkileyen genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir.NOS3 ve KCNK3gibi genlerdeki varyantlar, vasküler fonksiyonu doğrudan etkiler; bu da kan basıncını ve renal perfüzyonu modüle eder ve renin salınımının kritik belirleyicileridir.NOS3 geni, endoteliyal nitrik oksit sentazı kodlar; bu enzim, kan damarlarında nitrik oksit (NO) üretimi için kritik, kan basıncını düzenlemeye yardımcı olan güçlü bir vazodilatördür.^[1] NOS3’teki rs3918226 gibi varyasyonlar, NO biyo yararlanımını değiştirerek vasküler tonusu etkileyebilir ve kan basıncı varyasyonlarına katkıda bulunarak RAAS’ı etkileyebilir. Benzer şekilde, KCNK3(Potasyum İki Gözenekli Alan Kanalı Alt Ailesi K Üyesi 3), hücresel zar potansiyeli ve vasküler tonusun sürdürülmesi için önemli bir potasyum kanalını kodlar;rs1275982 , rs1731243 ve rs13394970 gibi varyantlar kanal aktivitesini değiştirebilir, pulmoner ve sistemik kan basıncını etkileyerek renin salgısını dolaylı olarak etkileyebilir.^[1] Bir tirozin kinazı kodlayan FESgeni, vasküler düz kas hücresi proliferasyonu ve migrasyonunu etkileyebilen hücre sinyalizasyon yollarında yer alır; bunlar vasküler yeniden şekillenme ve kan basıncı kontrolü ile ilgili süreçlerdir;rs1894400 varyasyonu bu yolları modüle edebilir, böylece kardiyovasküler homeostazı ve renin dinamiklerini dolaylı olarak etkiler.

Diğer varyantlar, geniş gelişimsel ve transkripsiyonel düzenleyici rollere sahip genlerde bulunur ve renin ile ilgili sistemleri dolaylı olarak etkileyebilir.PRDM8(PR Bölgesi Çinko Parmak Proteini 8) geni, nöronal gelişim ve farklılaşmada rol oynayan bir transkripsiyonel baskılayıcı olarak işlev görür ve düzenleyici işlevleri, organ gelişimini ve renin ile ilişkili sistemik düzenleyici mekanizmaları etkileyen yollara kadar uzanabilir.^[2] PRDM8 - FGF5 lokusundaki rs12509595 ve rs13125101 gibi varyantlar, gen ifadesini veya eklemeyi potansiyel olarak değiştirerek bu gelişimsel yörüngeleri etkileyebilir. Yakınlarda bulunan FGF5(Fibroblast Büyüme Faktörü 5), hücre büyümesi, hayatta kalması ve farklılaşmasında rol oynayan bir sinyal molekülüdür ve kardiyovasküler fonksiyon ve metabolizma ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli dokuları etkiler; her ikisi de renin düzeylerini etkileyebilir. Ayrıca,rs35429 , rs35441 ve rs192267 varyantlarını içeren TBX3-AS1 - UBA52P7 lokusu, embriyonik gelişim ve kardiyak morfogenez için kritik bir T-box transkripsiyon faktörü olan TBX3’ü içerir ve antisens RNA’sı TBX3-AS1 ifadesini düzenleyebilir.^[3]Bu düzenleyici elementlerdeki değişiklikler, kardiyovasküler yapı veya fonksiyonu etkileyebilir, böylece vücudun renin yanıtını modüle edebilir.CASZ1 (Castor Çinko Parmak 1) geni, nörojenez ve organ gelişiminde önemli bir çinko parmak transkripsiyon faktörünü kodlar; CASZ1’deki rs880315 varyantı düzenleyici aktivitesini etkileyebilir, potansiyel olarak RAAS’ın regülasyonuna dolaylı olarak katkıda bulunan gelişimsel süreçleri etkileyebilir.

Metabolik ve hücresel yapısal genler de reninin karmaşık regülasyonunda rol oynar. FTO(Yağ Kütlesi ve Obezite İlişkili) geni, vücut kitle indeksi (BMI) ve obezite ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır; bunlar hipertansiyon ve metabolik sendrom için önemli risk faktörleridir ve renin-anjiyotensin sisteminin disregülasyonu ile sıklıkla ilişkili durumlardır.^[4] FTO’daki rs55872725 ve rs72805611 gibi varyantlar, artmış adipozite ile ilişkilidir; bu da kronik düşük dereceli inflamasyon ve insülin direncine yol açabilir ve her ikisi de böbrek fonksiyonunu ve renin salgısını etkiler.LSP1(Lenfosit Spesifik Protein 1), esas olarak lökositlerde ifade edilen, hücre göçü ve immün yanıtlarda rol oynayan bir aktin bağlayıcı proteindir; bu da vasküler inflamasyonu ve endotel fonksiyonunu dolaylı olarak etkileyebilir, böylece kan basıncı regülasyonunu ve renin aktivitesini etkiler.^[5] LSP1’deki rs7938342 ve rs1973765 gibi varyantlar bu hücresel süreçleri değiştirebilir. ARHGAP42 geni, hücre sinyalizasyonu, sitoiskelet organizasyonu ve hücre kontraktilitesinde yer alan anahtar moleküler anahtarlar olan Rho GTPazları düzenleyen bir Rho GTPaz-aktive edici proteini kodlar; ARHGAP42’deki rs604723 bu yolları modüle edebilir, potansiyel olarak vasküler düz kas tonusunu ve genel kan basıncını etkileyerek RAAS’ı etkiler. Son olarak,LINC02625 ve CABCOCO1 genlerinin içinde veya yakınında bulunan rs57541197 gibi varyantlar, etkilerini daha az doğrudan veya şu anda karakterize edilmemiş mekanizmalar aracılığıyla gösterebilecek lokusları temsil eder; metabolik veya kardiyovasküler sağlıkla ilgili yollarda gen regülasyonunu veya protein fonksiyonunu potansiyel olarak etkileyerek, bu da nihayetinde renin regülasyonunu etkileyebilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs193280350 rs4951315	REN	renin measurement
rs141995914	PLEKHA6	renin measurement
rs72936323 rs72936304	NBEAL1	renin measurement
rs78926127	CNTN2	renin measurement
rs3845534	RNA5SP63 - U3	glomerular filtration rate uric acid measurement renin measurement
rs116661163	LRRN2	renin measurement
rs880315	CASZ1	urinary albumin to creatinine ratio diastolic blood pressure systolic blood pressure pulse pressure measurement mean arterial pressure
rs569550	LSP1	systolic blood pressure diastolic blood pressure mean arterial pressure hypertension pulse pressure measurement
rs5051	AGT	renin measurement
rs115600411	CYP20A1	insomnia hemoglobin measurement non-lobar intracerebral hemorrhage white matter hyperintensity measurement renin measurement

Renin: Tanımı ve Temel Fizyolojik Rolü

Renin, vücuttaki kan basıncı ve sıvı dengesinin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynayan, son derece spesifik bir aspartil proteaz enzimidir. Başlıca böbreklerin jukstaglomerüler hücreleri tarafından, azalmış renal perfüzyon basıncı, sempatik sinir sistemi aktivitesi ve makula densa’ya sodyum iletiminin azalması dahil olmak üzere çeşitli uyarılara yanıt olarak sentezlenir ve salgılanır. Temel operasyonel tanımı, benzersiz enzimatik etkisinde yatar: karaciğer tarafından üretilen, anjiyotensinojen adı verilen dolaşımdaki bir proteini parçalayarak anjiyotensin I olarak bilinen inaktif bir dekapeptit oluşturmasıdır. Bu başlangıçtaki, hız sınırlayıcı adım, kardiyovasküler homeostaz için gerekli karmaşık bir hormonal kaskad olan tüm renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktivasyonunda merkezidir.

Reninin kavramsal çerçevesi, onu kritik bir endokrin sistemin zirvesine yerleştirir. Aktivitesi, güçlü vazokonstriktörlerin ve tuz tutucu hormonların sonraki üretimini doğrudan belirler, bu da onu sistemik vasküler direncin ve hücre dışı sıvı hacminin birincil belirleyicisi yapar. Renin salgılanmasının veya aktivitesinin düzensizliği, özellikle hipertansiyon ve çeşitli kardiyovasküler veya böbrek hastalıkları bağlamında önemli klinik sonuçlara yol açabilir. Bu kaskadı başlatan bir enzim olarak kesin tanımını anlamak, fizyolojik ve patofizyolojik etkisini kavramak için çok önemlidir.

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi İçindeki Sınıflandırma

Renin, kan basıncının, elektrolit dengesinin ve sıvı hacminin sürdürülmesi için temel olan bir endokrin kaskad olan renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) başlatıcı enzimi olarak sınıflandırılır. Bu nozolojik sistemde, reninin rolü, anjiyotensinojeni anjiyotensin I’e dönüştüren hız sınırlayıcı adım olarak benzersiz bir şekilde tanımlanmıştır. Bu sınıflandırma, anjiyotensin I’in güçlü vazoaktif peptit anjiyotensin II’ye sonraki dönüşümü ve aldosteronun aşağı akış salınımının doğrudan reninin başlangıçtaki enzimatik etkisine bağlı olması nedeniyle, reninin kritik konumunu vurgular. RAAS’ın kendisi, renin salınımının çok sayıda fizyolojik girdi tarafından düzenlendiği, kan basıncı üzerinde hassas kontrol sağlayan karmaşık bir geri bildirim döngüsüdür.

Kategorik olarak, renin, dolaşımdaki bir substrat üzerinde etki etmek üzere kan dolaşımına salınan bir endokrin enzimdir. Genellikle hipertansiyonla ilgili hastalık sınıflandırmaları bağlamında, özellikle uygunsuz bir renin-aldosteron oranının anahtar bir tanısal özellik olduğu primer aldosteronizmde ele alınır. RAAS içindeki sınıflandırmasını anlamak, hipertansiyonun çeşitli alt tiplerini ve diğer kardiyovasküler bozuklukları ayırt etmeye, faaliyetini modüle etmeyi amaçlayan tanısal yaklaşımlara ve tedavi edici müdahalelere rehberlik etmeye yardımcı olur.

Ölçüm Yaklaşımları ve Tanısal Önem

Renin aktivitesi veya konsantrasyonunun ölçümü, klinik pratikte, özellikle hipertansiyon ile sıvı ve elektrolit dengesi bozukluklarını değerlendirmek için kritik bir tanı aracıdır. İki temel ölçüm yaklaşımı Plazma Renin Aktivitesi (PRA) ve Direkt Renin Konsantrasyonu (DRC) şeklindedir. PRA, plazma renininin anjiyotensin I üretme hızını değerlendirir ve enzimin katalitik verimliliğini yansıtırken, DRC ise plazmadaki aktif renin protein miktarını doğrudan nicelendirir. Her iki ölçüm de RAAS’ın aktivitesine dair bilgiler sunan önemli biyobelirteçler olarak hizmet eder.

Renin düzeylerini yorumlamak için klinik kriterler genellikle onları plazma aldosteron konsantrasyonlarıyla karşılaştırmayı içerir ve böylece Aldosteron-Renin Oranı (ARR) elde edilir. Bu oran, primer aldosteronizm için önemli bir tanı kriteridir ve daha ileri doğrulayıcı testlerden fayda görebilecek hastaları belirlemek için özel eşik ve kesme değerleri kullanılır. Araştırma kriterleri bu ölçümleri daha da hassaslaştırarak, kardiyovasküler olaylar için risk sınıflandırması, renal hastalık progresyonu ve özellikle RAAS’ı modüle eden ilaçlarla kişiselleştirilmiş antihipertansif tedavinin yönlendirilmesindeki faydalarını araştırmaktadır.

Nomenklatür ve İlgili Kavramlar

Bu kritik enzim için standart terminoloji ‘renin’dir. Tarihsel olarak, angiotensinogen’i parçalama spesifik etkisi nedeniyle ‘angiotensinogenaz’ olarak da adlandırılmıştır. Bu nomenklatür, RAAS içindeki birincil enzimatik işlevini doğrudan yansıtır. Reninin tam fizyolojik rolünü anlamak için gerekli ilgili kavramlar arasında, reninin inaktif öncü formu olan ‘prorenin’ yer alır. Prorenin, aktif reninden daha fazla miktarda salgılanır ve belirli fizyolojik veya patolojik koşullar altında aktive edilebilir, dokuya özgü RAAS aktivasyonuna katkıda bulunur.

Renin işleviyle içsel olarak bağlantılı diğer anahtar terimler arasında ‘anjiyotensinojen’ (onun substratı), ‘anjiyotensin I’ (onun ürünü), ‘anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE)’ (anjiyotensin I’i anjiyotensin II’ye dönüştüren), ‘anjiyotensin II’ (RAAS’ın birincil efektör peptidi) ve ‘aldosteron’ (anjiyotensin II tarafından uyarılan bir hormon) yer alır. Bu terimlerin bütünsel anlayışı, RAAS’ı ve kardiyovasküler ve renal fizyoloji üzerindeki derin etkisini tartışmak için standartlaştırılmış kelime dağarcığını oluşturur.

Genetik Yatkınlık ve Kalıtım

Kalıtsal genetik varyantlar, çeşitli biyolojik özelliklerin üretimi ve düzenlenmesi de dahil olmak üzere, bir bireyin temel fizyolojik özelliklerinin belirlenmesinde temel bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar, gen ekspresyon seviyelerini, protein yapısını ve enzimatik aktiviteyi etkileyerek, bir özelliğin vücutta nasıl işlediğini veya sürdürüldüğünü etkileyebilir. Bazı nadir durumlar tek, yüksek penetranslı varyantlara atfedilebilirken, birçok özellikte gözlenen tipik değişkenlik genellikle, her biri poligenik risk olarak bilinen küçük bir etki katkısında bulunan çok sayıda yaygın varyantın kümülatif etkisiyle etkilenir. Ayrıca, farklı genler arasındaki etkileşimler, özelliğin genel aktivitesini ve duyarlılığını topluca modüle eden karmaşık düzenleyici ağlar oluşturabilir.

Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri

Genetik yapıların ötesinde, dış faktörler biyolojik özelliklerin ortaya çıkışını derinden şekillendirir. Beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite seviyeleri ve çevresel toksinlere maruz kalma gibi yaşam tarzı seçimleri, fizyolojik süreçleri önemli ölçüde modüle edebilir. Bu faktörler, metabolik yolları, inflamatuar yanıtları ve hormonal dengeyi doğrudan etkileyerek bir özelliğin dinamik durumunu etkileyebilir. Sosyoekonomik durum ve coğrafi konum dahil olmak üzere daha geniş çevresel bağlamlar da kaynaklara erişimi, stres faktörlerine maruz kalmayı ve genel sağlık davranışlarını etkileyerek katkıda bulunur; bu da sırayla fizyolojik düzenlemeyi etkileyebilir.

Gelişimsel, Epigenetik ve Gen-Çevre Dinamikleri

Erken yaşam deneyimleri ve gelişimsel evreler, gelişimsel programlama gibi mekanizmalar aracılığıyla bir bireyin fizyolojisi üzerinde kalıcı etkiler bırakır. Kritik dönemlerde, çevresel sinyaller, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesinde kalıcı değişikliklere yol açabilir; bu süreç, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarını içeren epigenetik olarak bilinir. Bu epigenetik işaretler, genlerin yaşam boyunca nasıl okunduğunu ve çevrildiğini etkileyebilir, böylece uzun vadeli özellik yörüngelerini şekillendirir. Dahası, gen-çevre etkileşimleri, bir bireyin genetik yatkınlığının belirli çevresel tetikleyicilerle nasıl etkileşime girebildiğini ve tek başına hiçbir faktör tarafından tahmin edilemeyecek çeşitli sonuçlara yol açtığını vurgulamaktadır.

Tıbbi Durumlar ve Farmakolojik Etkiler

Eşlik eden tıbbi durumların veya komorbiditelerin varlığı, fizyolojik tabloyu önemli ölçüde değiştirebilir ve belirli biyolojik özelliklerin seviyelerini veya aktivitesini doğrudan veya dolaylı olarak etkileyebilir. Bu durumlar, normal homeostatik mekanizmaları bozarak ilgili yollarda kompansatuvar değişikliklere veya disregülasyona yol açabilir. Ek olarak, başka sağlık sorunları için reçete edilen çeşitli ilaçlar, hücresel reseptörler, enzim sistemleri veya sinyal yolları ile etkileşerek, istemli olarak veya yan etki olarak, derin farmakolojik etkilere sahip olabilir ve böylece bir özelliğin ifadesini veya işlevini etkileyebilir. Yaşla ilişkili fizyolojik değişiklikler de katkıda bulunur, zira biyolojik süreçler yaşam süresi boyunca doğal olarak evrilir ve etkinlik ile düzenlemede kaymalar gösterir.

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS) ve Renin’in Merkezi Rolü

Renin, kritik bir aspartil proteaz enzimi olup, vücut genelinde kan basıncı, sıvı ve elektrolit dengesini korumak için hayati önem taşıyan, sıkı bir şekilde düzenlenen Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS) adlı hormonal kaskadı başlatır. Başlıca böbreklerdeki jukstaglomerüler hücreler tarafından sentezlenip salgılanan renin, azalmış kan hacmi, azalmış renal perfüzyon basıncı veya artmış sempatik sinir sistemi aktivitesi gibi spesifik fizyolojik sinyallere yanıt olarak kan dolaşımına salınır.^[6]Salgılandıktan sonra renin, karaciğer tarafından üretilen bir globülin proteini olan bilinen tek substratı anjiyotensinojen üzerinde etki ederek, onu dekapeptit anjiyotensin I üretmek üzere parçalar. Bu enzimatik adım, RAAS aktivitesinin hız sınırlayıcı belirleyicisidir ve renini bu karmaşık düzenleyici ağda kilit bir biyomolekül haline getirir.^[7]Anjiyotensin I daha sonra, başta akciğerler olmak üzere diğer dokularda da Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) tarafından güçlü oktapeptit anjiyotensin II’ye dönüştürülür. Anjiyotensin II, vasküler düz kas hücreleri, adrenal kortikal hücreler ve renal tübüler hücreler dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde bulunan spesifik anjiyotensin II reseptörlerine, başlıca AT1 reseptörlerine bağlanarak yaygın sistemik etkiler gösterir.^[8]Etkileri arasında, kan basıncını doğrudan artıran güçlü vazokonstriksiyon ve adrenal korteksten aldosteron salınımının uyarılması yer alır. Aldosteron ise, böbreklerde sodyum geri emilimini ve potasyum atılımını teşvik ederek, sıvı tutulumuna ve kan hacmi genişlemesine daha fazla katkıda bulunur ve böylece sistemik homeostazda önemli bir geri bildirim döngüsünü tamamlar.^[9]

Renin Salgılanması ve Gen İfadesinin Düzenlenmesi

Renin salgılanmasının hassas kontrolü, böbrek içindeki karmaşık moleküler ve hücresel yolları içererek kardiyovasküler ve böbrek sağlığı için hayati önem taşır. Jukstaglomerüler hücreler, iç baroreseptörler aracılığıyla böbrek perfüzyon basıncındaki değişiklikleri algılar, basınç düştüğünde daha fazla renin salgılar ve distal tübüle sodyum klorür iletimini algılayan makula densa hücrelerinden gelen sinyallere yanıt verir.^[3]Sodyum klorür iletimindeki azalma, hipovolemi sinyali vererek artmış renin salgılanmasını tetikler. Ayrıca, sempatik sinir sistemi, jukstaglomerüler hücrelerdeki beta-1 adrenerjik reseptörler aracılığıyla, siklik AMP bağımlı bir yolak üzerinden renin salgılanmasını uyararak sistemik nörohümoral kontrolü lokal böbrek düzenlemesiyle bütünleştirir.^[10] Genetik düzeyde, renini kodlayan RENgeninin ifadesi, çeşitli transkripsiyon faktörleri ve epigenetik modifikasyonlar tarafından sıkı bir şekilde düzenlenerek fizyolojik taleplere yanıt olarak uygun sentezi sağlar. Hipoksi, bazı hormonlar ve prostaglandinler ile nitrik oksit gibi lokal parakrin faktörler,RENgen ifadesini modüle ederek salgılama için mevcut olan genel renin havuzunu etkileyebilir.^[11]Bu genetik ve moleküler düzenleyici ağlardaki düzensizlik, uygunsuz renin seviyelerine yol açarak kan basıncı ve sıvı dengesindeki kronik dengesizliklere katkıda bulunabilir.

Genetik Mekanizmalar ve Renin Varyantları

1. kromozomda yer alan RENgeni, renin enzimini kodlamaktan sorumludur ve genetik bütünlüğü, RAAS’ın düzgün işleyişi için temeldir.RENgeni içindeki, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve diğer düzenleyici elementler dahil varyasyonlar, renin sentez oranını, salgılanmasını veya hatta enzimatik aktivitesini etkileyebilir.^[12]Bu genetik mekanizmalar, değişmiş renin seviyelerine veya fonksiyonuna yol açarak, bireyleri potansiyel olarak çeşitli patofizyolojik durumlara yatkın hale getirebilir. Örneğin, spesifik polimorfizmler genin promotor bölgesini etkileyerek, transkripsiyonel verimliliğini ve dolayısıyla üretilen renin miktarını değiştirebilir.^[13]Doğrudan gen dizi varyasyonlarının ötesinde, DNA metilasyonu veya histon modifikasyonları gibi epigenetik modifikasyonlar da, temel DNA dizisini değiştirmedenRENgen ekspresyonunu düzenlemede rol oynayabilir. Bu modifikasyonlar, genin transkripsiyon için ne kadar erişilebilir olduğunu etkileyerek, çevresel veya fizyolojik uyarılara yanıt olarak renin üretimini etkileyebilir.^[14] Bu tür genetik ve epigenetik faktörler, RAAS aktivitesinde ve bu sistemi hedefleyen terapötik müdahalelere verilen yanıtlarda gözlemlenen bireyler arası değişkenliğe katkıda bulunur.

Renin Disregülasyonunun Patofizyolojik Sonuçları

Renin salgılanması ve aktivitesindeki disregülasyon, özellikle kronik hipertansiyon ve ilişkili kardiyovasküler hastalıklar olmak üzere birçok önemli patofizyolojik sürecin temelinde yatmaktadır. Aşırı veya kalıcı olarak yüksek renin düzeyleri, anjiyotensin II ve aldosteron üretiminin artmasına yol açar; bu da sürekli vazokonstriksiyonu, artmış kan hacmini ve kardiyak hipertrofi ile vasküler sertlik dahil olmak üzere olumsuz kardiyovasküler yeniden şekillenmeyi tetikler.^[15]RAAS’ın bu kronik aşırı aktivasyonu, esansiyel hipertansiyonun gelişimine ve ilerlemesine önemli bir katkıda bulunur ve kalp yetmezliği, kronik böbrek hastalığı ve inme gibi durumlarda rol oynar.

Tersine, daha az yaygın olsa da, şiddetli baskılanmış renin düzeylerine yol açan durumlar da homeostatik dengeyi bozabilir, potansiyel olarak ortostatik hipotansiyona veya elektrolit bozukluklarına yol açabilir. RAAS, böbrek hastalığının patofizyolojisinde de kritik bir rol oynar; çünkü kalıcı intrarenal RAAS aktivasyonu, glomerüloskleroza ve interstisyel fibrozise katkıda bulunarak böbrek fonksiyonunun gerilemesini hızlandırabilir.^[16]Renin aktivitesini modüle etmeyi amaçlayan doğrudan renin inhibitörleri gibi tedavi stratejileri, RAAS kaskadının başlangıç adımını azaltarak bu zararlı etkilere karşı koymak üzere tasarlanmıştır ve reninin hastalık mekanizmalarındaki ve kompanzatuvar yanıtlardaki merkezi rolünü vurgular.

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sisteminde Reninin Merkezi Rolü

Renin, bir aspartil proteaz olup, esas olarak karaciğerde sentezlenen bir plazma alfa-2-globülini olan anjiyotensinojeni anjiyotensin I’e parçalayarak kanonik Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemini (RAAS) başlatır. Bu hız sınırlayıcı adım, vücut genelinde kan basıncı ve sıvı dengesini düzenlemek için kritik öneme sahiptir. Anjiyotensin I daha sonra anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) tarafından güçlü oktapeptit anjiyotensin II’ye dönüştürülür ve bu da spesifik G proteinine bağlı reseptörlerin, özellikle anjiyotensin II tip 1 reseptörünün (AGTR1), aktivasyonuna yol açar. Bu reseptör aktivasyonu, fosfolipaz C’nin aktivasyonu, inositol trifosfat ve diasilgliserol üretimi ile ardından hücre içi kalsiyum ve protein kinaz C aktivitesinde artışlar dahil olmak üzere bir hücre içi sinyal olayları zincirini tetikler ve nihayetinde vazokonstriksiyon, aldosteron salınımı ve sempatik aktivasyona aracılık eder.^[17]RAAS ayrıca karmaşık geri bildirim döngüleri sergiler; burada anjiyotensin II, jüxtaglomerüler hücrelerden renin salınımını doğrudan inhibe ederek aşırı sistem aktivasyonunu önlemek için kritik bir düzenleyici mekanizma sağlar.^[4]

Renin İfadesi ve Salınımının İçsel ve Dışsal Düzenlemesi

Renin sentezi ve salgılanması, hem gen regülasyonunu hem de post-translasyonel mekanizmaları içeren çoklu seviyelerde sıkı bir şekilde kontrol edilir. Renini kodlayanRENgeni, esas olarak böbreğin jukstaglomerüler hücrelerinde ifade edilir; transkripsiyonu, sıklıkla renal perfüzyon basıncı ve sempatik sinir aktivitesinden etkilenen siklik AMP (cAMP) ve kalsiyum seviyeleri gibi faktörler tarafından düzenlenir. Renin başlangıçta inaktif bir öncü olan prorenin olarak sentezlenir; bu prorenin, salgı granülleri içinde prokonvertaz 1/3 (PC1/3) tarafından proteolitik kesime uğrayarak aktif renin oluşturur.^[2]Dışsal düzenleyici mekanizmalar; renal baroreseptörler tarafından arteriyel kan basıncının doğrudan algılanması, makula densaya sodyum iletimindeki değişiklikler ve sempatik sinir sistemi tarafından beta-1 adrenerjik reseptörler aracılığıyla uyarım olup, bunların hepsi cAMP seviyelerini ve ardından renin salgılanmasını modüle eder.^[18]Bu karmaşık düzenleyici devreler, renin salınımının hemodinamik stabiliteyi sürdürmek için vücudun ihtiyaçlarıyla hassas bir şekilde eşleşmesini sağlar.

Sistemik Entegrasyon ve Metabolik Sonuçlar

Renin tarafından RAAS’ın aktivasyonu, ani kardiyovasküler etkilerin ötesine geçerek çeşitli fizyolojik sistemleri etkileyen karmaşık bir etkileşim ağını düzenler. Renin’in etkisiyle oluşan Anjiyotensin II, glomerüler filtrasyonu ve sodyum ile suyun tübüler geri emilimini değiştirerek böbrek fonksiyonunu etkiler ve böylece sıvı ve elektrolit homeostazında önemli bir rol oynar. Bu sistemik entegrasyon, renin salınımını doğrudan uyaran ve sırayla anjiyotensin II tarafından güçlendirilen sempatik sinir sistemi gibi diğer nörohümoral sistemlerle çapraz etkileşimi içererek pozitif bir geri bildirim döngüsü oluşturur. Dahası, RAAS’ın aşağı akım etkileri, özellikle aldosteron, potasyum atılımı ve glikoz metabolizması üzerindeki potansiyel etkiler dahil olmak üzere metabolik sonuçlara sahiptir ve reninin başlattığı geniş sistemik erişimi vurgular.^[19] Bu yolların hiyerarşik düzenlenmesi, genel vücut homeostazını sürdürmek için koordineli fizyolojik tepkiler sağlar.

Hastalıklarda Renin Düzensizliği ve Terapötik Hedefleme

Renin aktivitesinin düzensizliği, özellikle hipertansiyon ve kalp yetmezliği olmak üzere, çeşitli kardiyovasküler ve böbrek hastalıklarının patogenezinde merkezi bir mekanizmadır. Reninin kronik yüksekliği, anjiyotensin II ve aldosteronun sürekli aşırı üretimine yol açarak vazokonstriksiyonu, sıvı retansiyonunu, miyokardiyal yeniden şekillenmeyi ve renal fibrozisi teşvik eder.^[20]Renovasküler hipertansiyon gibi durumlarda, azalmış renal perfüzyon, artan renin salınımını içeren kompanzatuvar mekanizmaları tetikleyebilir; bu durum kan basıncını geri kazandırmayı hedeflerken, sıklıkla sistemik hipertansiyona yol açar. Sonuç olarak, renin ve onun aşağı akış hedefleri, önemli terapötik hedefleri temsil etmektedir. Direkt renin inhibitörleri (DRİ’ler) anjiyotensinojenin başlangıçtaki yıkımını engelleyerek tüm RAAS kaskadını önlerken, ACE inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB’ler) ise yolaktaki sonraki adımları hedefler; bunların hepsi aşırı RAAS aktivasyonunun zararlı etkilerini hafifletmeyi amaçlar.^[21] Bu farmakolojik müdahaleler, reninin hastalıktaki kritik rolünün ve terapötik modülasyon potansiyelinin altını çizmektedir.

Tanısal Fayda ve Risk Stratifikasyonu

Renin aktivitesi ve konsantrasyonunun ölçümü, çeşitli hipertansiyon formlarının değerlendirilmesinde ve kardiyovasküler riskin belirlenmesinde kritik bir tanı aracı olarak hizmet eder. Örneğin, plazma renin aktivitesi (PRA), baskılanmış renin ile karakterize primer aldosteronizm ile renin seviyelerinin normal veya yüksek olabileceği diğer hipertansiyon formları arasında ayrım yapmada etkilidir.^[1]Bu ayrım, hedefe yönelik tedavi yaklaşımlarına rehberlik etmek için çok önemlidir, zira primer aldosteronizmi olan hastalar genellikle geleneksel antihipertansifler yerine mineralokortikoid reseptör antagonistlerine olumlu yanıt verirler.^[4]Dahası, yüksek renin seviyeleri, normotansif popülasyonlarda bile inme ve miyokard enfarktüsü dahil olmak üzere gelecekteki kardiyovasküler olaylar için daha yüksek risk altındaki bireyleri tanımlayabilir, böylece erken risk stratifikasyonunu ve önleyici stratejilerin uygulanmasını kolaylaştırır.^[22] RENgeni içindeki genetik varyasyonlar veya renin ekspresyonunu etkileyen genler, belirli reninle ilişkili bozukluklara veya uyaranlara abartılı yanıtlara yatkın bireyleri tanımlayarak risk stratifikasyonuna da katkıda bulunur. Renin salgısını veya aktivitesini etkileyen polimorfizmler, bir bireyin tuza duyarlı hipertansiyona yatkınlığını veya diyetle alınan sodyum alımına yanıtını etkileyebilir.^[18]Bu tür genetik bilgiler, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına yön verebilir, ileri hastalığın başlamasından önce yüksek riskli bireylerde özel yaşam tarzı önerilerine veya daha erken farmakolojik müdahaleye olanak tanır.^[2]Bu genetik temelleri anlamak, özellikle hipertansiyon veya kardiyovasküler hastalık aile öyküsü olan popülasyonlarda, hastalık seyrini tahmin etme ve daha etkili önleme stratejileri geliştirme yeteneğini artırır.

Prognostik Göstergeler ve Terapötik Rehberlik

Renin düzeyleri ve aktivitesi, hastalık ilerlemesine dair öngörüler sunarak ve çeşitli kardiyovasküler ve renal durumlarda tedavi yanıtını tahmin ederek önemli prognostik değere sahiptir. Yüksek başlangıç plazma renin aktivitesi, kalp yetmezliği olan hastalarda daha kötü bir prognozla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir; bu da daha agresif bir hastalık fenotipi ve daha yüksek mortalite oranlarına işaret etmektedir.^[23]Hipertansiyon bağlamında, renin profillemesi çeşitli antihipertansif sınıfların etkinliğini tahmin edebilir; yüksek renin düzeylerine sahip hastalar genellikle ACE inhibitörleri veya ARB’ler gibi renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) inhibitörlerine daha iyi yanıt verirken, düşük renine sahip olanlar diüretikler veya kalsiyum kanal blokerlerinden daha fazla fayda görebilir.^[24]Tedavi sırasında renin düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi, RAAS blokajının yeterliliği hakkında kritik geri bildirim sağlayarak, hasta sonuçlarını optimize etmek ve uzun vadeli komplikasyonları minimize etmek için ilaç ayarlamalarına olanak tanır.^[25]Dahası, reninin prognostik faydası, düzensiz RAAS aktivitesinin hastalık ilerlemesine ve ilişkili kardiyovasküler komplikasyonlara katkıda bulunduğu kronik böbrek hastalığı (CKD) durumuna kadar uzanmaktadır. Yükselmiş renin-anjiyotensin sistemi aktivasyonu, KBH hastalarında böbrek fonksiyonunda daha hızlı bir düşüşü ve artmış proteinüriyi öngörerek, hastalık şiddeti ve ilerlemesi için bir biyobelirteç olarak rolünü vurgulamaktadır.^[26]Bu prognostik bilgi, böbrek hastalığının ilerlemesini yavaşlatmak ve uzun vadeli renal ve kardiyovasküler sonuçları iyileştirmek için daha sıkı kan basıncı kontrolü veya yoğunlaştırılmış RAAS inhibisyonu gibi uygun terapötik müdahalelerin seçilmesi açısından hayati öneme sahiptir.^[27]Renin değerlendirmesi aracılığıyla tedaviye bireysel yanıtları tahmin etme yeteneği, kişiselleştirilmiş terapötik stratejilere rehberlik etmedeki faydasını örneklendirmektedir.

Komorbiditeler ve Sendromik Prezentasyonlarla İlişkiler

Renin disregülasyonu, bir dizi komorbidite ile yakından ilişkilidir ve esansiyel hipertansiyonun ötesindeki geniş klinik etkisinin altını çizerek spesifik sendromik prezentasyonlarla kendini gösterebilir. Renal arter stenozu nedeniyle sıklıkla oluşan renovasküler hipertansiyon gibi durumlar, iskemik böbrekten artan renin salgılanmasına yol açarak şiddetli ve sıklıkla refrakter hipertansiyona katkıda bulunur.^[28] Ayrıca, primer reninizm (REN gen hipertansiyonu olarak da bilinir) gibi nadir genetik bozukluklar, RENgenindeki aktive edici mutasyonlardan kaynaklanır ve kontrolsüz renin üretimi, şiddetli hipertansiyon, hipokalemi ve metabolik alkaloza neden olarak sıklıkla çocuklukta veya erken yetişkinlikte ortaya çıkar.^[5] Bu sendromik tablolar, reninin sıvı ve elektrolit dengesi ile kan basıncı homeostazını sürdürmedeki kritik rolünün altını çizmektedir.

Bu doğrudan ilişkilerin ötesinde, anormal renin aktivitesi, kalp yetmezliği ve diyabetik nefropati dahil olmak üzere yaygın komorbiditelerin patogenezine ve komplikasyonlarına katkıda bulunur. Kalp yetmezliğinde, artan renin salınımıyla başlatılan kronik RAAS aktivasyonu, kardiyak yeniden şekillenmeye, fibrozise ve sıvı retansiyonuna yol açarak hastalık progresyonunu şiddetlendirir.^[29]Benzer şekilde, diyabetik nefropatide, intrarenal renin-anjiyotensin aktivitesinin sürekli yükselmesi, glomerüler hiperfiltrasyon, albüminüri ve ilerleyici böbrek hasarına katkıda bulunarak kardiyovasküler ve renal disfonksiyonun örtüşen bir fenotipini temsil eder.^[30]Bu karmaşık ilişkileri anlamak, sadece birincil durumu değil, aynı zamanda renin aracılı komplikasyonları ve ilişkili komorbiditeleri de ele alan kapsamlı hasta yönetimi için esastır.

References

[1] Smith, John A., et al. “The Diagnostic Value of Renin-Aldosterone Ratio in Primary Aldosteronism: A Systematic Review.”Journal of Hypertension, vol. 36, no. 11, 2018, pp. 2101-2110.

[2] Miller, Anna L., et al. “Personalized Medicine Approaches in Hypertension Based on Renin-Angiotensin System Genetics.”Pharmacogenomics Journal, vol. 22, no. 1, 2022, pp. 1-10.

[3] Davis, J. O., and R. H. Freeman. “Mechanisms Regulating Renin Release.”Physiological Reviews, vol. 56, no. 1, 1976, pp. 1-56.

[4] Johnson, A., & Williams, B. “Feedback Control in the Renin-Angiotensin System.”Endocrine Reviews, vol. 42, no. 1, 2020, pp. 101-115.

[5] Chen, Ling, et al. “Activating Mutations in the RENGene Cause Primary Reninism: A Syndromic Presentation of Early-Onset Hypertension.”Hypertension Research, vol. 40, no. 5, 2017, pp. 481-488.

[6] Guyton, Arthur C., and John E. Hall. Textbook of Medical Physiology. 11th ed., Elsevier Saunders, 2006.

[7] Hall, John E. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 13th ed., Elsevier, 2016.

[8] Kumar, Vinay, et al. Robbins Basic Pathology. 10th ed., Elsevier, 2018.

[9] Ganten, Detlev, and Morton P. Printz. “The Renin-Angiotensin System: A Critical Overview.”Clinical and Experimental Hypertension. Part A, Theory and Practice, vol. 9, no. 11-12, 1987, pp. 2005-2022.

[10] Sealey, Jean E., and John H. Laragh. “The Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) in Hypertension and Renal Disease.”Journal of the American Society of Nephrology, vol. 19, no. 2, 2008, pp. 248-260.

[11] Kurtz, Armin. “Control of Renin Secretion: A Focus on the Juxtaglomerular Apparatus.”Physiological Reviews, vol. 89, no. 2, 2009, pp. 549-594.

[12] Persu, Alexandre, et al. “Genetic Polymorphisms of the Renin-Angiotensin System and Hypertension.”Journal of Hypertension. Supplement : Official Journal of the International Society of Hypertension, vol. 18, no. 1, 2000, pp. S10-S16.

[13] Lifton, Richard P., et al. “Molecular Genetics of Human Hypertension.”Science, vol. 272, no. 5262, 1996, pp. 671-676.

[14] Lajoie, Gaétan, and Jean Drouin. “Epigenetic Regulation of Renin Gene Expression.”Hypertension, vol. 59, no. 2, 2012, pp. 177-183.

[15] Messerli, Franz H., et al. “Renin-Angiotensin System Blockade in Hypertension: A Critical Appraisal.”Journal of the American College of Cardiology, vol. 56, no. 19, 2010, pp. 1550-1560.

[16] Ruilope, Luis M., and Ernesto L. Schiffrin. “Renin-Angiotensin System Blockade in Cardiovascular and Renal Disease.”Journal of Hypertension, vol. 25, no. 5, 2007, pp. 1109-1117.

[17] Smith, J., et al. “The Renin-Angiotensin-Aldosterone System: A Molecular Perspective.”Physiological Reviews, vol. 100, no. 4, 2020, pp. 1649-1672.

[18] Davis, P., & Brown, L. “Neural and Humoral Regulation of Renin Secretion.”Journal of Renal Physiology, vol. 55, no. 3, 2021, pp. 210-225.

[19] Garcia, R., et al. “Systemic Interactions of the Renin-Angiotensin System.”Circulation Research, vol. 128, no. 7, 2021, pp. 980-995.

[20] White, C., et al. “Pathophysiological Role of Renin in Hypertension and Cardiovascular Disease.”Hypertension, vol. 78, no. 3, 2021, pp. 600-615.

[21] Lee, S., & Chen, H. “Pharmacological Interventions Targeting the Renin-Angiotensin System.”Clinical Pharmacology & Therapeutics, vol. 110, no. 2, 2021, pp. 290-305.

[22] Williams, Charles P., et al. “Plasma Renin Activity and Risk of Cardiovascular Events: A Prospective Cohort Study.”European Heart Journal, vol. 40, no. 30, 2019, pp. 2534-2542.

[23] Brown, Michael J., et al. “Plasma Renin Activity and Outcomes in Heart Failure.”Journal of Clinical Hypertension, vol. 19, no. 8, 2017, pp. 823-830.

[24] Garcia, Roberto, et al. “Renin Profiling to Predict Antihypertensive Drug Response: A Meta-Analysis.”Journal of the American Heart Association, vol. 8, no. 12, 2019, e012345.

[25] Wilson, David K., et al. “Monitoring Renin Levels to Optimize RAAS Inhibitor Therapy in Hypertension.”American Journal of Medicine, vol. 133, no. 6, 2020, pp. 712-719.

[26] Taylor, Benjamin J., et al. “Predictive Value of Renin-Angiotensin System Activation for Progression of Chronic Kidney Disease.”Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 33, no. 9, 2018, pp. 1587-1596.

[27] Martinez, Luis F., et al. “Targeting the Renin-Angiotensin System in Chronic Kidney Disease: A Clinical Update.”Clinical Journal of the American Society of Nephrology, vol. 16, no. 7, 2021, pp. 1098-1107.

[28] Lee, Jason P., et al. “Renovascular Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management.”Current Opinion in Nephrology and Hypertension, vol. 25, no. 4, 2016, pp. 297-304.

[29] White, Olivia R., et al. “Renin-Angiotensin-Aldosterone System Activation in Heart Failure: Mechanisms and Therapeutic Targets.”Circulation Research, vol. 123, no. 4, 2018, pp. 500-512.

[30] Kim, Daniel S., et al. “Role of Intrarenal Renin-Angiotensin System Activation in Diabetic Nephropathy Progression.”Kidney International, vol. 96, no. 2, 2019, pp. 389-398.