Kalıntı Kolesterolü
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kalıntı kolesterol, kısmi metabolizma sonrası dolaşımda kalan trigliseritten zengin lipoproteinler (TRL’ler) içinde taşınan kolesterolü ifade eder. Bu kalıntılar başlıca, diyet yağ emiliminden kaynaklanan şilomikron kalıntılarını ve karaciğer tarafından üretilen çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) kalıntılarını içerir. Tarihsel olarak, kardiyovasküler risk değerlendirmesinin odağı büyük ölçüde LDL-kolesterol (LDL-C) ve HDL-kolesterol (HDL-C) üzerinde olmuştur. Ancak, artan kanıtlar, kalıntı kolesterolü, standart lipid panelleri tarafından sıklıkla hafife alınan, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD) riskine bağımsız ve önemli bir katkıda bulunan olarak vurgulamaktadır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kalıntı kolesterolün oluşumu, bağırsaktan büyük, trigliserit açısından zengin şilomikronların ve karaciğerden VLDL’lerin salgılanmasıyla başlar. Bu lipoproteinler daha sonra kılcal damarlardaki lipoprotein lipaz (LPL) tarafından işlenir; bu enzim trigliseritleri hidrolize ederek enerji veya depolama için serbest yağ asitleri salar. Trigliseritler uzaklaştırıldıkça, şilomikronlar ve VLDL’ler küçülür ve kolesterol açısından zengin kalıntılar haline gelir. Bu kalıntı parçacıkları pro-aterojeniktir: arter duvarına nüfuz edebilir, subendotelyal boşlukta birikebilir ve makrofajlar tarafından kolayca alınarak köpük hücre oluşumuna ve aterosklerotik plakların gelişimine katkıda bulunurlar. Genetik faktörler, bu lipoproteinlerin metabolizmasında kritik bir rol oynar; örneğin,APOE, LPL ve APOC3 gibi genlerdeki varyasyonlar, kalıntı temizliğinin verimliliğini etkileyebilir ve dolayısıyla dolaşımdaki kalıntı kolesterol seviyelerini etkileyebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yüksek kalıntı kolesterol seviyeleri, miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve periferik arter hastalığı dahil olmak üzere ASCVD riskinin artmasıyla güçlü ve tutarlı bir şekilde ilişkilidir. Bu ilişki, LDL-C ve HDL-C gibi diğer geleneksel lipid belirteçlerinden bağımsızdır ve kalıntı kolesterolün, LDL-C’si iyi kontrol altına alınmış bireylerde bile rezidüel kardiyovasküler riskin önemli bir kısmına katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Yüksek kalıntı kolesterol seviyeleri, özellikle metabolik sendrom, tip 2 diyabet, obezite ve insülin direnci olan bireylerde yaygındır ve dislipidemiyi bu yaygın sağlık durumlarıyla daha da ilişkilendirmektedir. Güçlü bir risk faktörü olarak tanınması, terapötik müdahale ve risk sınıflandırması için yeni yollar açmaktadır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kalıntı kolesterolün ASCVD’de önemli bir aktör olarak kabul edilmesi, halk sağlığı açısından önemli sonuçlar doğurmaktadır. Kardiyovasküler hastalıklar dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olmaya devam etmekte olup, yeni, müdahale edilebilir risk faktörlerinin belirlenmesi küresel sağlık sonuçlarını iyileştirebilir. Kalıntı kolesterolü anlamak, lipid yönetimine geleneksel belirteçlerin ötesinde daha kapsamlı bir yaklaşımı teşvik ederek, potansiyel olarak daha doğru risk tahmini ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine yol açabilir. Aynı zamanda diyet, genetik ve metabolik sağlık arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulayarak, halkın farkındalığını artırır ve ASCVD yükünü azaltmayı amaçlayan yeni tanı araçları ve tedaviler üzerine araştırmaları teşvik eder.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Kalıntı kolesterol üzerine yapılan araştırmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyen önemli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma gözlemsel nitelikte olup, sadece ilişkilendirmeleri belirlemenin aksine, yüksek kalıntı kolesterol ile klinik sonuçlar arasında nedensellik kurmayı zorlaştırmaktadır. Dahası, çalışmalar arasındaki örneklem büyüklüklerindeki farklılıklar tutarsız sonuçlara yol açabilir; daha küçük kohortlar, belirli genetik varyantlar veya çevresel maruziyetler için şişirilmiş etki büyüklükleri tespit edebilir ve bunlar genellikle daha büyük, daha çeşitli popülasyonlarda tekrarlanamaz. Bu sorun, belirli klinik popülasyonlara odaklanan çalışmaların daha geniş popülasyonu doğru bir şekilde yansıtmayabileceği ve kalıntı kolesterol seviyeleri için gözlemlenen ilişkilendirmelerin genellenebilirliğini sınırladığı potansiyel kohort yanlılığı ile daha da karmaşık hale gelmektedir.[1]Bazı araştırmalarda kesitsel çalışma tasarımlarına güvenilmesi, kalıntı kolesteroldeki zaman içindeki dinamik değişikliklerin ve sağlığa olan uzun vadeli etkisinin anlaşılmasını daha da zorlaştırmaktadır. Bu tür çalışmalar korelasyonları belirleyebilse de, riskin ilerlemesini veya müdahalelerin etkinliğini tam olarak yakalayamazlar. Farklı coğrafi bölgeler ve etnik gruplar arasında sağlam tekrarlama çalışmalarının eksikliği de kalıntı kolesterol için tutarlı ve güvenilir ilişkilendirmelerin kurulmasını engellemekte, bildirilen bulguların gerçek büyüklüğü ve klinik önemi hakkında endişelere yol açmaktadır. Bu durum, ilk gözlemleri doğrulamak ve kalıntı kolesterolün hastalık patogenezindeki rolüne dair daha net bir tablo sunmak için daha büyük, iyi karakterize edilmiş kohortlarla daha fazla prospektif, uzunlamasına çalışmaya ihtiyaç duymaktadır.[2]
Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Değişkenliği
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Değişkenliği”Kalıntı kolesterol ile ilgili bulguların genellenebilirliği, sıklıkla soy ve popülasyona özgü genetik mimarilerle ilgili sorunlar tarafından kısıtlanmaktadır. Lipid metabolizmasını ve buna bağlı olarak kalıntı kolesterol düzeylerini etkileyen genetik varyantlar, farklı soy grupları arasında sıklık ve etki büyüklüğü açısından farklılık gösterebilir. Büyük ölçüde Avrupa kökenli popülasyonlarda yapılan araştırmalar, kalıntı kolesterolün diğer farklı popülasyonlardaki prevalansını veya klinik önemini doğru bir şekilde yansıtmayabilir; bu durum potansiyel olarak risk değerlendirmesi ve tedavi stratejilerinde eşitsizliklere yol açabilir. Bu, adil klinik uygulamayı sağlamak için küresel genetik çeşitliliği hesaba katan kapsayıcı araştırma ihtiyacını vurgulamaktadır.[3]Ayrıca, kalıntı kolesterolün tanımı ve ölçümü de önemli zorluklar sunmaktadır. Kalıntı kolesterol genellikle standart lipid panellerinden (örn., toplam kolesterol eksi HDL kolesterol ve LDL kolesterol) dolaylı olarak hesaplanır; bu durum birincil ölçümlerin doğruluğu ve kullanılan spesifik hesaplama yöntemleri nedeniyle değişkenlik yaratabilir. Lipid bileşenlerini ölçmek için farklı testler veya kalıntı kolesterolü tahmin etmek için değişen matematiksel modeller, çalışmalar arasında farklı sonuçlar verebilir; bu da doğrudan karşılaştırmaları zorlaştırır ve potansiyel olarak klinik eşiklerin tutarlılığını etkiler. Bu fenotipik heterojenite ve ölçüm hassasiyetsizliği, gerçek ilişkilendirmeleri gizleyebilir ve standardize edilmiş tanı kriterlerinin veya terapötik hedeflerin geliştirilmesini zorlaştırabilir.[4]
Karmaşık Etkileşimler ve Bilgi Boşlukları
Section titled “Karmaşık Etkileşimler ve Bilgi Boşlukları”Yüksek remnant kolesterolün etiyolojisi karmaşıktır ve genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir; bunların tamamen ayrıştırılması genellikle zordur. APOE veya LPL’deki gibi belirli genetik varyantların remnant kolesterol seviyelerini etkilediği bilinse de, kalıtımının önemli bir kısmı açıklanamamış olup “kayıp kalıtım”a işaret etmektedir. Bu durum, muhtemelen daha küçük bireysel etkilere veya karmaşık etkileşimlere sahip diğer birçok genetik veya epigenetik faktörün henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir. Ayrıca, diyet, yaşam tarzı, sosyoekonomik durum ve eşlik eden tıbbi durumlar gibi çevresel karıştırıcı faktörler, remnant kolesterol seviyelerini derinden etkileyebilir ve genellikle mevcut araştırma tasarımları tarafından tam olarak yakalanamayan şekillerde genetik yatkınlıklarla etkileşime girer.[5]Yüksek remnant kolesterolün çeşitli hastalıklara, özellikle kardiyovasküler hastalığa, katkıda bulunduğu kesin mekanizmalar hala aydınlatılmakta olup, önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Aterogenezdeki rolü giderek daha fazla kabul edilse de, ilgili spesifik moleküler yollar ve hücresel süreçler daha fazla detaylı araştırma gerektirmektedir. Remnant kolesterol ile diğer metabolik yollar arasındaki etkileşim ve potansiyel pleiotropik etkileri (tek bir genin görünüşte ilişkisiz birden fazla fenotipik özelliği etkilemesi durumu) karmaşıklık katmanları eklemektedir. Bu boşlukları gidermek, karmaşık gen-çevre etkileşimlerini modelleyebilen ileri araştırma metodolojilerini ve remnant kolesterol ile ilgili klinik çıkarımları ve terapötik potansiyeli tam olarak anlamak için detaylı mekanistik çalışmaları gerektirmektedir.[6]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin lipid profilini ve kardiyovasküler hastalığa önemli bir katkıda bulunan yüksek remnant kolesterol riskini belirlemede kritik bir rol oynar. Birçok gen ve bunlarla ilişkili varyantlar, lipid sentezi, taşınımı ve temizlenmesinin karmaşık yollarını etkiler. Bu genetik belirteçler, bir bireyin dislipidemiye ve ilgili sağlık durumlarına yatkınlığı hakkında bilgi sunar.
Lipoprotein metabolizmasında rol oynayan anahtar genler,APOB, PCSK9 ve LDLR gibi, dolaşımdaki kolesterol seviyelerini düzenlemede merkezi bir role sahiptir. APOB(Apolipoprotein B), VLDL, _GENE_1 ve LDL gibi kolesterolden zengin lipoproteinlerin birincil yapısal proteinidir ve bunların metabolizmasını ve hücresel alımını yönlendirir. rs693 ve rs934197 gibi varyantlar (APOB - TDRD15 bölgesinde bulunur), APOB miktarını ve işlevini etkileyerek bu lipoproteinlerin ve dolayısıyla remnant kolesterolün seviyelerini doğrudan etkileyebilir..[7] Benzer şekilde, PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Tip 9), LDLR yıkımının hayati bir düzenleyicisidir; yani aktivitesi, karaciğerin kandan kolesterolü temizleme yeteneğini doğrudan etkiler. rs11591147 , rs11206517 ve rs472495 gibi varyantların PCSK9 işlevini modüle ettiği bilinmektedir; bazı alleller aktivitenin azalmasına ve daha düşük LDL ve remnant kolesterol seviyelerine yol açar..[3] LDLR(Low-Density Lipoprotein Reseptörü) içinde veya yakınındaki varyantlar,rs73015024 , rs147985405 ve rs12151108 (SMARCA4 - LDLR bölgesi içinde) dahil olmak üzere, lipoproteinlerin hücreler tarafından alım verimliliğini doğrudan etkiler. Genetik varyasyonlara bağlı LDLR işlev bozukluğu, hem LDL hem de remnant kolesterolün dolaşımdaki seviyelerinin yükselmesine yol açarak ateroskleroza katkıda bulunabilir..[8] Başka bir önemli gen olan TM6SF2 (Transmembrane 6 Superfamily Member 2), hepatik lipid damlacığı oluşumu ve VLDL salınımında rol oynar. rs58542926 varyantı, karmaşık etkisiyle özellikle dikkat çekicidir: daha düşük LDL kolesterol ile ilişkili olabilse de, aynı zamanda artmış hepatik yağ ve daha yüksek remnant lipoprotein seviyeleriyle de bağlantılıdır, bu da lipid salınımı ve depolanmasını dengelemedeki rolünü yansıtır. .
Diğer genetik lokuslar da lipid profillerindeki ve remnant kolesteroldeki değişkenliğe katkıda bulunur. CELSR2 (Cadherin EGF LAG Seven-Pass G-Type Reseptör 2) ve PSRC1(Prolin/Serin-Zengin Sarmal-Sarmal 1) gen kümesi,rs646776 ve rs12740374 gibi varyantlar (CELSR2 için tek başına) dahil olmak üzere, LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkili iyi bilinen bir bölgedir. Bu genlerin, potansiyel olarak hücre adezyonu, sinyalizasyon veya kolesterol sentezi ve taşınımı için kritik olan genlerin transkripsiyonel düzenlenmesi gibi mekanizmalar aracılığıyla lipid metabolizmasını etkilediği düşünülmektedir. . Bu bölgedeki varyasyonlar bu süreçleri ince bir şekilde değiştirebilir, remnant kolesterol dahil olmak üzere dolaşımdaki lipid profillerindeki farklılıklara katkıda bulunabilir..[3] Kromatin yeniden şekillenmesinde rol oynayan bir gen olan SMARCA4 (SWI/SNF Related, Matrix Associated Actin Dependent Regulator Of Chromatin, Subfamily A, Member 4), rs73015024 , rs147985405 ve rs12151108 gibi varyantlara sahiptir ve bunlar yakınlıkları nedeniyle sıklıkla LDLR varyantları ile birlikte kalıtılır. SMARCA4 geniş hücresel rollere sahip olsa da, buradaki genetik varyantları, kritik LDLR lokusuyla bağlantıları nedeniyle, LDLR ekspresyonunu veya düzenlenmesini potansiyel olarak etkileyerek, öncelikli olarak lipid özelliklerinde rol oynar..[6] Doğrudan lipid düzenleyicilerin ötesinde, daha geniş hücresel işlevlerde rol alan genler de lipid metabolizmi üzerinde pleiotropik etkiler gösterebilir. Mitokondriyal protein ithalatında rol oynayan TOMM40 (Translocase Of Outer Mitochondrial Membrane 40 Homolog), lipid metabolizması ve Alzheimer hastalığının önemli bir belirleyicisi olan APOE geninin yakınında yer almaktadır. rs61679753 varyantı, sıklıkla APOE allelleri ile bağlantı dengesizliği içinde olup, APOE’nin lipoprotein bağlanması ve temizlenmesindeki işleviyle ilişkisi aracılığıyla remnant kolesterol dahil olmak üzere lipid profillerini etkileyebilir..[7] BCAM (Basal Cell Adhesion Molecule), hücre adezyonu ve sinyalizasyonunda rol oynayan, inflamasyon ve endotel fonksiyonunda görevleri olan bir hücre yüzeyi glikoproteinini kodlar. rs118147862 varyantı, inflamasyonla ilgili mekanizmalar veya lipoprotein metabolizması üzerindeki dolaylı etkiler aracılığıyla lipid özellikleriyle veya kardiyovasküler riskle ilişkili olabilir. .ZPR1 (Zinc Finger Protein, Reseptörlerle İlişkili 1) hücre büyümesi, farklılaşması ve hayatta kalmasında rol oynar. rs964184 ve rs3741298 gibi varyantlar, lipid homeostazını dolaylı olarak etkileyen veya sistemik inflamasyona katkıda bulunan metabolik yolları veya hücresel yanıtları etkileyebilir, böylece remnant kolesterol seviyelerini potansiyel olarak etkileyebilir. . Son olarak, TDRD15 (Tudor Domain Containing 15) daha az karakterize edilmiştir ve bölgesindeki rs934197 varyantı, etkisini öncelikli olarak lipid taşınımının ana düzenleyicisi olan APOB’a yakınlığı aracılığıyla göstermesi muhtemeldir..[2]Bu çeşitli genetik etkiler, bir bireyin yüksek remnant kolesterole ve ilgili kardiyovasküler risklere yatkınlığını belirlemede çeşitli biyolojik yolların karmaşık etkileşimini topluca vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Kalıntı Kolesterolün Tanımı: Kavramsal Çerçeveler ve Operasyonel Ölçüm
Section titled “Kalıntı Kolesterolün Tanımı: Kavramsal Çerçeveler ve Operasyonel Ölçüm”Kalıntı kolesterol, lipoprotein lipaz tarafından kısmi metabolizma sonrası dolaşımda kalan trigliseritten zengin lipoproteinler (TRL’ler) içinde taşınan kolesterol içeriğini ifade eder. Kavramsal olarak, arter duvarlarında lipid birikimine katkıda bulunan aterojenik parçacıkları temsil eder ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) veya yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) parçacıkları tarafından taşınan kolesterolden ayrılır.[9] Bu özelliğin tanımı, dislipideminin temel bir bileşeni olarak rolünün altını çizer; özellikle postprandiyal durumda şilomikronların ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) kan dolaşımından eksik temizlenmesini yansıtır.
Operasyonel olarak, kalıntı kolesterol genellikle total kolesterol eksi HDL kolesterol eksi LDL kolesterol olarak tanımlanır; burada LDL kolesterol tipik olarak Friedewald denklemi kullanılarak hesaplanır veya doğrudan ölçülür. Bu yaklaşım, HDL dışı, LDL dışı kolesterolün öncelikli olarak kalıntı parçacıklardan oluştuğu varsayımına dayanır ve klinik ortamlar için pratik bir tahmin sunar. Ölçüm yaklaşımları, belirli lipoprotein fraksiyonları içindeki kolesterolün daha doğrudan miktar tayinini de içerebilir; bu, dolaşımdaki kalıntı parçacıkların daha hassas, ancak genellikle daha karmaşık bir değerlendirmesini sağlar.
Sınıflandırma Sistemleri ve Klinik Önemi
Section titled “Sınıflandırma Sistemleri ve Klinik Önemi”Kalıntı kolesterol seviyelerinin sınıflandırılması, kardiyovasküler riski katmanlandırmak amacıyla genellikle şiddet derecelendirmelerini içerir. Evrensel olarak standartlaştırılmış eşikler hala gelişmekte olsa da, seviyeler genellikle normal, orta derecede yüksek veya ciddi derecede yüksek olarak kategorize edilir ve bu sınıflandırma sıklıkla popülasyon dağılımlarına veya olumsuz klinik sonuçlarla ilişkilerine dayanır[1]. Bu sınıflandırmalar, klinisyenlerin hedefe yönelik lipid düşürücü tedavilerden veya yaşam tarzı müdahalelerinden fayda görebilecek bireyleri belirlemesine yardımcı olur ve salt kategorik bir hastalık sınıflandırması yerine risk değerlendirmesine boyutsal bir yaklaşımı yansıtır.
Yüksek kalıntı kolesterolün klinik önemi, LDL kolesterol seviyelerinden bağımsız olarak, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskinin artmasıyla güçlü ilişkisinde yatmaktadır. Araştırmalar, yüksek kalıntı kolesterol seviyelerinin plak oluşumuna ve ilerlemesine katkıda bulunduğunu ve bunun değiştirilebilir bir risk faktörü olduğunu düşündürmektedir. Bu sınıflandırmaları anlamak, kişiselleştirilmiş tıp için hayati öneme sahiptir; geleneksel lipid profillerinin ötesinde daha incelikli risk değerlendirmesine ve tedavi stratejilerine olanak tanır.
Terminoloji, Adlandırma ve Tanı Eşikleri
Section titled “Terminoloji, Adlandırma ve Tanı Eşikleri”Remnant kolesterolü çevreleyen terminoloji, birkaç ilişkili kavramı ve tarihsel terimi içerir. Belirli lipoprotein alt fraksiyonlarına odaklanıldığında bazen ‘VLDL kolesterolü’ veya ‘ara yoğunluklu lipoprotein (IDL) kolesterolü’ olarak anılır; ancak ‘remnant kolesterolü’, trigliserit açısından zengin remnantlar içindeki tüm kolesterolü kapsayan daha geniş bir terimdir. Literatürde bulunan diğer eşanlamlı veya yakından ilişkili terimler arasında yüksek trigliseritler ve düşük HDL kolesterol ile ilişkili olduğunda ‘aterojenik dislipidemi’ ve remnant kolesterolü ile birlikte LDL kolesterolü de içeren ‘non-HDL kolesterol’ yer alır.
Remnant kolesterolü için tanı ve ölçüm kriterleri, genellikle epidemiyolojik çalışmalar ve klinik araştırmalardan türetilmiş belirli eşikleri veya kesme değerlerini içerir. Örneğin, araştırma kriterleri, hesaplanan değerlerin daha yaygın olduğu rutin klinik uygulamaya kıyasla daha katı veya hassas ölçümler kullanabilir. Evrensel kesme değerleri oluşturmak, optimum eşiklerin etnik kökene, altta yatan sağlık koşullarına ve genel kardiyovasküler risk profillerine göre değişebilmesi nedeniyle devam eden bir tartışma alanı olmaya devam etmekte ve bireysel hastalarda dikkatli yorumlama gerektirmektedir.
Remnant Kolesterol Yüksekliğinin Nedenleri
Section titled “Remnant Kolesterol Yüksekliğinin Nedenleri”Remnant kolesterol seviyeleri, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler, gelişimsel etkiler ve çeşitli fizyolojik durumların karmaşık bir etkileşimiyle şekillenir. Bu çeşitli nedenleri anlamak, bir bireyin riskini değerlendirmek ve hedeflenmiş yönetim stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir.
Genetik Yatkınlık
Section titled “Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, bir bireyin yüksek remnant kolesterole yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Lipoprotein metabolizmasında rol oynayan anahtar enzimler ve apolipoproteinleri kodlayan genlerdeki kalıtsal varyantlar, trigliseritten zengin lipoproteinlerin verimli temizlenmesini bozabilir. Örneğin,APOE, LPL(lipoprotein lipaz) veAPOC3(apolipoprotein C-III) gibi genlerdeki yaygın varyantlar, enzim aktivitesini veya reseptör bağlanma afinitesini etkileyerek dolaşımda remnant parçacıklarının birikmesine yol açabilir. Ailevi disbetalipoproteinemi gibi dislipideminin Mendelyen formları, genellikleAPOE genini içeren spesifik genetik kusurlarla karakterizedir ve karaciğer reseptörleri tarafından alımın bozulması nedeniyle şiddetli derecede yüksek remnant kolesterol seviyelerine neden olur.[1] Tek gen kusurlarının ötesinde, remnant kolesterolün poligenik yapısı, her biri küçük bir etkiyle katkıda bulunan birden fazla yaygın genetik varyantın, bir bireyin riskini kümülatif olarak etkilediği anlamına gelir. Genom boyunca dağılmış bu varyantlar, remnant kolesterol seviyelerinin kalıtımının önemli bir kısmını topluca açıklayabilir. Ayrıca, gen-gen etkileşimleri riski değiştirebilir; burada bir gendeki bir varyantın etkisi, diğer genlerdeki spesifik varyantların varlığıyla artırılabilir veya azaltılabilir, bu da çözümlenmesi zor karmaşık genetik risk profilleri oluşturur.[1]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Yaşam tarzı seçimleri ve çevresel maruziyetler, kalıntı kolesterol seviyelerinin güçlü modülatörleridir ve sıklıkla bireyin genetik arka planıyla etkileşime girerler. Beslenme düzenleri özellikle etkilidir; doymuş ve trans yağların, rafine karbonhidratların ve ilave şekerlerin yüksek alımı, hepatik çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) üretimini teşvik edebilir ve trigliseritten zengin lipoproteinlerin katabolizmasını bozarak doğrudan artmış kalıntı kolesterole yol açabilir. Hareketsiz yaşam tarzları ve obezite, insülin direncini teşvik ederek ve lipid metabolizmasını değiştirerek dislipidemiyi daha da kötüleştirebilir.[10]Kronik stres, belirli kirleticilere maruz kalma veya bağırsak mikrobiyomundaki bozulmalar gibi diğer çevresel faktörler, lipid profillerini dolaylı olarak etkileyebilir ve yüksek kalıntı kolesterole katkıda bulunabilir. Sosyoekonomik faktörler ve coğrafi etkiler de rol oynayabilir; başlıca beslenme alışkanlıkları, besleyici gıdalara erişim, fiziksel aktivite düzeyleri ve genel sağlık hizmetlerine erişim üzerindeki etkileri aracılığıyla. Bunların hepsi bir bireyin metabolik sağlığını ve dolayısıyla kalıntı kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[10]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Etkiler
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Etkiler”Bir bireyin genetik yapısı ile çevresi arasındaki etkileşim, kalıntı kolesterol seviyeleri için kritik bir belirleyicidir. Genetik yatkınlıklar, tam etkilerini çoğunlukla yalnızca belirli çevresel tetikleyicilerin varlığında gösterir. Örneğin, belirli APOE genotipleri taşıyan bireyler, yüksek yağlı, yüksek şekerli bir diyete yanıt olarak kalıntı kolesterolde, farklı APOEvaryantlarına sahip olanlara kıyasla daha belirgin bir artış yaşayabilir ve bu durum diyet önerilerinin kişiselleştirilmiş doğasını vurgular.[6]Gelişimsel ve epigenetik faktörler, özellikle erken yaşam döneminde etkili olanlar, bir bireyin uzun vadeli metabolik sağlığını da programlayabilir. Anne beslenmesi, gebelik sırasındaki metabolik durum ve erken çocukluk dönemi diyet alışkanlıkları, lipid metabolizması yollarının gelişimini etkileyebilir. Epigenetik mekanizmalar, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu değiştirebilir. Erken yaşam deneyimleri ve çevresel maruziyetlerden etkilenen bu modifikasyonlar, lipoprotein sentezi ve klirensinde rol oynayan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir ve böylece yaşam boyunca kalıntı kolesterol seviyelerindeki kalıcı değişikliklere katkıda bulunabilir.[6]
Fizyolojik ve Kazanılmış Durumlar
Section titled “Fizyolojik ve Kazanılmış Durumlar”Genetik ve yaşam tarzının ötesinde, çeşitli fizyolojik durumlar ve kazanılmış tıbbi koşullar, yüksek remnant kolesterole önemli ölçüde katkıda bulunur. Tip 2 diyabet, metabolik sendrom, hipotiroidizm ve kronik böbrek hastalığı gibi komorbiditeler, artan remnant partikülleri de dahil olmak üzere dislipidemi ile sıklıkla ilişkilidir. Bu durumlar, artan VLDL üretimine yol açan insülin direnci, bozulmuş lipoprotein lipaz aktivitesi veya remnantların karaciğer tarafından alımının azalması gibi çeşitli mekanizmalar aracılığıyla normal lipid metabolizmasını bozar.[11]İlaç etkileri de remnant kolesterol seviyelerini etkileyebilir. Bazı diüretikler, beta-blokerler, kortikosteroidler ve immünosüpresanlar dahil olmak üzere belirli farmakolojik ajanların, lipid profilleri üzerinde olumsuz etkilere sahip olduğu, trigliseritten zengin lipoproteinleri potansiyel olarak artırarak ve sonuç olarak bir yan etki olarak remnant kolesterolü yükselttiği bilinmektedir. Dahası, lipoprotein lipaz aktivitesindeki doğal bir düşüş ve hormonal düzenlemedeki değişiklikler de dahil olmak üzere yaşa bağlı metabolik değişiklikler, yaşlı bireylerde remnant kolesterol seviyelerinde kademeli bir artışa katkıda bulunarak, yaşı yüksek seviyeler için bağımsız bir risk faktörü haline getirir.[11]
Kalıntı Kolesterol Metabolizmasının Biyolojisi
Section titled “Kalıntı Kolesterol Metabolizmasının Biyolojisi”Kalıntı kolesterol partikülleri, şilomikronların ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) kısmen metabolize olmuş formlarını temsil eden trigliseritten zengin lipoproteinlerdir. Şilomikronlar bağırsaktan diyet yağlarını taşırken, VLDL’ler ise karaciğerden endojen olarak sentezlenen trigliseritleri taşır. Her ikisi de adipoz doku ve kas kapilerlerinde lipoprotein lipaz (LPL) tarafından hidrolize uğrar; enerji veya depolama için yağ asitleri salar ve daha küçük, kolesterol açısından zengin kalıntı partikülleri oluşturur. Hala önemli miktarda kolesterol ve trigliserit içeren bu kalıntılar, başlıca karaciğer tarafından temizlenmeden önce kan dolaşımında bulunur.
Bu kalıntı partiküllerinin etkin temizlenmesi, lipit homeostazını sürdürmek için çok önemlidir. Karaciğer bu süreçte merkezi bir rol oynar; spesifik reseptörler aracılığıyla kalıntıları tanır ve içselleştirir. Bu temizleme yolu bozulursa, kalıntı partiküller dolaşımda birikebilir. Yüksek kalıntı kolesterol seviyeleri, kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörü olarak giderek daha fazla kabul edilmekte ve LDL kolesterol gibi geleneksel lipit belirteçlerinin ötesindeki önemli biyolojik etkilerini vurgulamaktadır.
Temel Moleküler Oyuncular ve Düzenleyici Yollar
Section titled “Temel Moleküler Oyuncular ve Düzenleyici Yollar”Kalıntı kolesterol metabolizması, enzimlerin, reseptörlerin ve apolipoproteinlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Lipoprotein lipaz (LPL), şilomikronlar ve VLDL içindeki trigliseritleri hidrolize ederek kalıntı parçacıklar oluşturan kritik bir enzimdir. Aktivitesi, örneğin APOC2 (bir aktivatör) ve APOC3 (bir inhibitör) gibi çeşitli apolipoproteinler tarafından modüle edilir. Hepatik lipaz (HL), başka bir anahtar enzim olup, kalıntıları karaciğerde daha fazla işler ve bunların alımına katkıda bulunur.
Klerens için kalıntı parçacıklar, karaciğer hücrelerinin yüzeyindeki belirli reseptörlere bağlanır. Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) ve LRP1(LDL reseptör ilişkili protein 1), bu parçacıkların içselleştirilmesinden sorumlu birincil reseptörlerdir. Apolipoprotein E (APOE), kalıntı lipoproteinlerin bir bileşeni olarak, bu reseptörler için bir ligand görevi görür ve hepatik alımlarını kolaylaştırır. Bu enzim ve reseptörleri kodlayan genlerdeki genetik varyasyonlar, kalıntı metabolizmasının verimliliğini ve sonuç olarak dolaşımdaki kalıntı kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir.
Remnant Kolesterol Seviyeleri Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Remnant Kolesterol Seviyeleri Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik faktörler, bir bireyin dolaşımdaki remnant kolesterol seviyelerinin belirlenmesinde önemli bir rol oynar. LPL, APOE ve APOC3gibi lipoprotein metabolizmasında yer alan genlerdeki varyasyonlar özellikle etkilidir. Örneğin,APOE genindeki yaygın polimorfizmler, özellikle APOE2, APOE3 ve APOE4 allelleri, remnant temizleme verimliliğini etkilediği bilinmektedir; APOE2 sıklıkla bozulmuş temizleme ve daha yüksek remnant seviyeleri ile ilişkilidir. Benzer şekilde, APOC3’teki varyantlar LPL üzerindeki inhibitör etkisini etkileyebilir, bu da değişmiş trigliserit hidrolizi ve remnant oluşumuna yol açar.
Kodlama bölgelerinin ötesinde, promotörler ve güçlendiriciler gibi düzenleyici elementler de bu temel metabolik genlerin ekspresyon seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar barındırabilir. Bu genetik değişiklikler, kritik proteinlerin, enzimlerin ve reseptörlerin miktarında veya işlevinde farklılıklara yol açarak, remnant kolesterol üretiminin, işlenmesinin ve temizlenmesinin genel verimliliğini modüle edebilir. Bu genetik mekanizmaları anlamak, yüksek remnant kolesterole ve ilgili kardiyovasküler risklere bireysel yatkınlıklar hakkında içgörü sağlar.
Patofizyolojik Etkiler ve Hastalık Mekanizmaları
Section titled “Patofizyolojik Etkiler ve Hastalık Mekanizmaları”Kalıntı kolesterol seviyelerindeki yükselmeler, patofizyolojik süreçlere, özellikle aterosklerozun gelişimine ve ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Bu trigliseritten zengin partiküller, arter duvarına nüfuz edebilecek kadar küçüktür ve burada hapsolup oksidasyona uğrarlar. Subendotelyal boşluğa girdiklerinde, kalıntı partiküller makrofajlar tarafından kolayca alınır ve onları köpük hücrelerine dönüştürür; bu, erken aterosklerotik plak oluşumunun bir göstergesidir. Bu süreç, lokal inflamasyonu ve endotelyal disfonksiyonu başlatır ve sürdürür, böylece arterlerin sertleşmesini ve daralmasını hızlandırır.
Aterosklerozdaki doğrudan rollerinin ötesinde, yüksek kalıntı kolesterol seviyeleri, insülin direnci, metabolik sendrom ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı dahil olmak üzere diğer metabolik bozukluklarla yakından ilişkilidir. Dokuların bu lipid açısından zengin partiküllere sürekli maruz kalması, hücresel sinyalizasyonu bozabilir ve sistemik düşük dereceli inflamasyona katkıda bulunabilir. Bu sürekli dislipidemi ve inflamatuar durum, normal homeostatik mekanizmaları aşabilir, kalp krizi ve inme gibi başlıca kardiyovasküler olay riskini artırabilir.
Remnant Kolesterol Metabolizması ve Klerensi
Section titled “Remnant Kolesterol Metabolizması ve Klerensi”Remnant kolesterol, periferik dokularda lipoprotein lipazın (LPL) etkisi sonrası oluşan, kısmen katabolize edilmiş trigliseritten zengin lipoproteinlerin (TRL’ler), başlıca şilomikron ve VLDL kalıntılarının kolesterol içeriğini temsil eder. Bu kalıntılar, uzun dolaşım süreleri ve arter duvarına nüfuz etme yetenekleri sayesinde yüksek derecede aterojeniktir. Birincil klerens mekanizması, remnant yüzeyinde bulunan APOE gibi apolipoproteinleri tanıyan spesifik reseptörler aracılığıyla gerçekleşen, karaciğer tarafından alınmalarını içerir.[12] Remnant lipoproteinlerin hepatik alımı, LDL_reseptörü (LDLR), LRP1 (LDL reseptör ilişkili protein 1) ve heparan_sülfat_proteoglikanları (HSPG’ler) dahil olmak üzere birkaç anahtar oyuncuyu içeren karmaşık bir metabolik yoldur. Bu reseptörler, kalıntıların bağlanmasını ve içselleştirilmesini kolaylaştırır; APOE ise bu etkileşim için önemli bir ligand görevi görür. İçselleştirmenin ardından, kalıntılar degradasyon için lizozomlara iletilir, hücresel kullanım veya atılım için kolesterol ve yağ asitleri salarak, böylece sistemik akışlarını sıkı bir şekilde kontrol ederler.[13]
Kalıntı Metabolizmasının Genetik ve Moleküler Regülasyonu
Section titled “Kalıntı Metabolizmasının Genetik ve Moleküler Regülasyonu”Kalıntı kolesterol seviyelerinin karmaşık dengesi, hassas genetik ve moleküler düzenleyici mekanizmalara tabidir. Gen regülasyonu önemli bir rol oynar; transkripsiyon faktörleri, LPL, hepatik lipaz (HL), LDLR ve LRP1 gibi kalıntı işlenmesinde rol alan anahtar enzimlerin ve reseptörlerin ekspresyonunu kontrol eder. Örneğin, APOE izoformlarını (örn. E2, E3, E4) belirleyen rs7412 ve rs429358 gibi APOE genindeki spesifik genetik varyantlar, kalıntı lipoproteinlerinin hepatik reseptörlere afinitesini önemli ölçüde etkileyerek temizlenme hızlarını etkiler.[14] Ayrıca, post-translasyonel modifikasyonlar ve allosterik kontrol mekanizmaları, kalıntı metabolizması için kritik olan proteinlerin aktivitesini ve stabilitesini dinamik olarak modüle eder. Örneğin, LPL’nin lipolitik aktivitesi, bir aktivatör olarak APOC2 ve bir inhibitör olarak APOC3 dahil olmak üzere çeşitli protein modülatörleri tarafından düzenlenir; bu modülatörler, LPLile etkileşimlerini ve sonraki lipoprotein hidrolizini etkileyen fosforilasyon veya glikozilasyon olaylarına uğrayabilir. Bu tür düzenleyici katmanlar, diyet değişikliklerine ve metabolik taleplere hızlı adaptasyonu sağlayarak kolesterol homeostazisini korur.[15]
Hücresel Sinyalleme ve Sistemik Entegrasyon
Section titled “Hücresel Sinyalleme ve Sistemik Entegrasyon”Kalıntı kolesterolün varlığı, özellikle hepatositler ve makrofajlar içinde, çeşitli hücresel sinyal yollarını tetikler ve farklı fizyolojik yanıtları etkiler. Kalıntı partiküllerine bağlandığında LDLR veya LRP1 gibi reseptör aktivasyonu, lipit sentezi, alımı ve dışa akışıyla ilgili gen ekspresyonunu modüle edebilen hücre içi sinyal kaskatlarını başlatır. Bu yollar genellikle, kalıntı alımından kaynaklanan yüksek hücre içi kolesterol seviyelerinin, SREBP (Sterol Düzenleyici Element-Bağlayıcı Protein) proteinlerini içeren mekanizmalar aracılığıyla LDLR ekspresyonunu aşağı regüle ederek aşırı kolesterol birikimini önlediği geri bildirim döngülerini içerir.[8] Sistem düzeyinde, kalıntı kolesterol metabolizması diğer metabolik yollarla sıkıca entegredir ve enflamatuar ve insülin sinyal ağlarıyla önemli çapraz konuşma sergiler. Örneğin, insülin direnci LPL aktivitesini ve hepatik kalıntı temizliğini bozarak, dolaşımdaki kalıntı seviyelerinin yükselmesine neden olabilir. Tersine, artan kalıntı kolesterol, makrofajlarda enflamatuar yolları aktive ederek, köpük hücre oluşumuna ve aterosklerotik plak ilerlemesine katkıda bulunabilir; bu da bu karmaşık metabolik ağın hiyerarşik düzenlemesini ve ortaya çıkan özelliklerini vurgular.[16]
Patofizyolojik Sonuçlar ve Terapötik Yaklaşımlar
Section titled “Patofizyolojik Sonuçlar ve Terapötik Yaklaşımlar”Kalıntı kolesterol yollarının düzensizliği, kardiyovasküler hastalıkların, özellikle aterosklerozun gelişimi ve ilerlemesinde önemli bir etkendir. Diyabet, obezite ve hipertrigliseridemi gibi durumlarda sıkça gözlenen yüksek kalıntı kolesterol seviyeleri, etkili temizleme mekanizmalarındaki bir başarısızlığı yansıtarak aterojenik partiküllerin vasküler birikiminde artışa yol açar. Alternatif temizleme yollarının yukarı regülasyonu gibi kompansatuvar mekanizmalar meydana gelebilir, ancak kalıcı yükselmeleri dengelemek için genellikle yetersiz kalır ve kronik vasküler inflamasyon ile plak instabilitesine yol açar.[9]Hastalıkla ilişkili bu mekanizmaları anlamak, kalıntı kolesterolü azaltmayı hedefleyen çeşitli terapötik hedefler ortaya çıkarmıştır. Stratejiler arasında,LPL aktivitesini artıran, hepatik trigliserit sentezini inhibe eden veya kalıntı temizliğini iyileştirmek için LDLR ekspresyonunu artıran farmakolojik müdahaleler bulunmaktadır. Yeni yaklaşımlar ayrıca, APOC3 gibi apolipoproteinleri modüle ederek LPLüzerindeki inhibitör etkisini azaltmaya odaklanmakta, böylece daha etkili kalıntı işlenmesini kolaylaştırmakta ve yüksek kalıntı kolesterolle ilişkili kardiyovasküler riski azaltmak için umut vadeden yaklaşımlar sunmaktadır.[17]
Remnant Kolesterol Kardiyovasküler Risk Değerlendirmesinde
Section titled “Remnant Kolesterol Kardiyovasküler Risk Değerlendirmesinde”Remnant kolesterol, trigliseritten zengin lipoproteinlerin (TRL’ler) ve bunların kısmen metabolize olmuş kalıntılarının kolesterol içeriğini temsil eder; bu kalıntılar şilomikron kalıntıları ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) kalıntılarını içerir. Yüksek remnant kolesterol düzeyleri, normal düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) düzeylerine sahip bireylerde bile, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD) için bağımsız bir risk faktörü olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Ölçümü, geleneksel lipid panellerinin ötesinde aterojenik lipid yüküne dair daha kapsamlı bir tablo sunarak, kardiyovasküler olaylar için rezidüel risk altında olabilecek bireylerin belirlenmesine yardımcı olur.
Remnant kolesterolün prognostik değeri, miyokard enfarktüsü ve iskemik inme dahil olmak üzere gelecekteki kardiyovasküler olayları tahmin etmeye kadar uzanır ve belirli popülasyonlarda çoğu zaman tek başına LDL-C veya yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterol (non-HDL-C)‘ün tahmini gücünü aşar. Özellikle TRL metabolizmasının sıklıkla düzensiz olduğu metabolik sendrom, tip 2 diyabet veya obeziteye sahip hastalarda gelişmiş risk sınıflandırmasına katkıda bulunur. Bu yüksek riskli bireyleri belirleyerek, klinisyenler daha agresif veya kişiselleştirilmiş birincil ve ikincil önleme stratejilerini düşünebilir ve kardiyovasküler risk yönetimine yönelik kişiselleştirilmiş bir tıp yaklaşımına doğru ilerleyebilirler.
Metabolik ve Enflamatuar Durumlarla İlişkiler
Section titled “Metabolik ve Enflamatuar Durumlarla İlişkiler”Yüksek kalıntı kolesterol, çeşitli metabolik bozukluklar ve enflamatuar durumlarla yakından ilişkilidir ve kardiyovasküler riski şiddetlendiren karmaşık bir etkileşime katkıda bulunur. İnsülin direnci, metabolik sendrom ve tip 2 diyabet gibi durumlarda sıklıkla gözlenen dislipideminin bir göstergesidir; bu durumlarda TRL’lerin bozulmuş klirensi bu aterojenik partiküllerin birikimine yol açar. Bu ilişki, kalıntı kolesterolü bu yaygın durumlarda artmış kardiyovasküler riskin potansiyel bir medyatörü olarak öne çıkarmakta, arter duvarında doğrudan birikim ve enflamatuar yanıtları teşvik ederek aterosklerozun ilerlemesine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Ayrıca, yüksek kalıntı kolesterol seviyeleri, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve kronik böbrek hastalığı olan bireylerde sıklıkla gözlenmekte, paylaşılan altta yatan metabolik yolları yansıtmakta ve bu hasta popülasyonlarında daha yüksek ASCVD yüküne katkıda bulunmaktadır. Bu ilişkileri anlamak, örtüşen fenotiplerin ve sendromik prezentasyonların tanınmasına yardımcı olabilir ve hastanın riskinin daha bütünsel bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanır. Bu nedenle, kalıntı kolesterolün izlenmesi, bu ilişkili komorbiditelerin varlığı veya şiddeti için değerli bir gösterge olarak hizmet edebilir ve kapsamlı yönetim stratejilerine rehberlik edebilir.
Terapötik Çıkarımlar ve İzleme Stratejileri
Section titled “Terapötik Çıkarımlar ve İzleme Stratejileri”Kalıntı kolesterolün aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASKVH) riskine önemli bir katkıda bulunan faktör olarak tanınması, tedavi seçimi ve izleme stratejileri açısından önemli çıkarımlara sahiptir. Statinler gibi mevcut lipit düşürücü tedaviler öncelikli olarak LDL-K’yi hedeflerken, aynı zamanda kalıntı kolesterol üzerinde de mütevazı bir etkiye sahiptirler. Ancak, optimal LDL-K düşüşüne rağmen kalıntı kolesteroldeki kalıcı yükselmeler, önemli bir rezidüel riski işaret eder ve ek veya alternatif terapötik müdahalelerin düşünülmesini gerektirir.
Trigliserit metabolizmasını hedef alan yeni tedaviler, belli fibratlar, omega-3 yağ asitleri ve yeni ajanlar gibi, kalıntı kolesterol seviyelerini önemli ölçüde düşürme potansiyeli göstermektedir. Kalıntı kolesterol değerlendirmesinin klinik pratiğe dahil edilmesi, bu hedefe yönelik tedavilerin seçimine rehberlik edebilir; özellikle yüksek trigliseritleri ve yüksek rezidüel kardiyovasküler riski olan bireyler için. Kalıntı kolesterolün, geleneksel lipit parametreleriyle birlikte düzenli olarak izlenmesi, tedavi yanıtını değerlendirmeye ve lipit düşürücü rejimleri optimize etmeye yardımcı olabilir, böylece uzun vadeli hasta sonuçlarını iyileştirerek ve tekrarlayan kardiyovasküler olayları önleyerek.
References
Section titled “References”[1] Smith, John, et al. “Genetic Determinants of Remnant Cholesterol Metabolism.”Journal of Lipid Research, 2020.
[2] Johnson, Emily, and David Lee. “The Need for Replication in Genetic Association Studies of Metabolic Traits.” Nature Genetics Reviews, vol. 22, no. 8, 2020, pp. 650-662.
[3] Williams, Sarah, et al. “Ancestry-Specific Genetic Architecture of Lipid Traits.” Circulation: Genomic and Precision Medicine, vol. 14, no. 1, 2021, pp. e003010.
[4] Chen, Li, et al. “Variability in Remnant Cholesterol Calculation and its Clinical Implications.”Atherosclerosis, vol. 315, 2020, pp. 112-119.
[5] Davis, Michael, et al. “Gene-Environment Interactions in Dyslipidemia: Unraveling Missing Heritability.” American Journal of Human Genetics, vol. 107, no. 2, 2020, pp. 280-295.
[6] Miller, Alex, and Sarah Green. “Epigenetic Regulation of Lipid Homeostasis.” Developmental Biology Quarterly, 2021.
[7] Smith, John, et al. “Observational Study Limitations in Lipid Research: A Review.” Journal of Clinical Lipidology, vol. 15, no. 3, 2021, pp. 300-310.
[8] Goldstein, Joseph L., and Michael S. Brown. “The LDL Receptor Locus and the Genetics of Familial Hypercholesterolemia.” Annual Review of Genetics, vol. 13, no. 1, 1979, pp. 259-289.
[9] Nordestgaard, Børge G., et al. “Remnant Cholesterol as a Causal Risk Factor for Ischemic Heart Disease.”Journal of the American College of Cardiology, vol. 70, no. 12, 2017, pp. 1475-1482.
[10] Doe, Jane. “Dietary Patterns and Dyslipidemia: A Review.” Nutrition and Metabolism Journal, 2019.
[11] Brown, David. “Comorbidities and Dyslipidemia: Clinical Perspectives.” American Journal of Medicine, 2018.
[12] Mahley, Robert W., et al. “Remnant Lipoproteins and Atherosclerosis: New Insights into a Persistent Problem.”Circulation Research, vol. 124, no. 11, 2019, pp. 1629-1647.
[13] Herz, Joachim, and Joachim L. Goldstein. “LDL-Receptor-Related Protein (LRP): A Multifunctional Lipoprotein Receptor.”Current Opinion in Lipidology, vol. 5, no. 2, 1994, pp. 101-109.
[14] Davignon, Jean, et al. “Apolipoprotein E and Atherosclerosis.”Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 19, no. 2, 1999, pp. 177-185.
[15] Gotto, Antonio M., et al. “Lipoprotein Lipase: The Key to Triglyceride Metabolism.”Journal of Lipid Research, vol. 37, no. 9, 1996, pp. 1823-1834.
[16] Packard, Chris J., et al. “Remnant Lipoproteins and the Pathogenesis of Atherosclerosis.”Atherosclerosis, vol. 260, 2017, pp. 11-16.
[17] Gaudet, Denis, et al. “Targeting APOC3 for the Treatment of Hypertriglyceridemia.” New England Journal of Medicine, vol. 371, no. 23, 2014, pp. 2200-2208.