Kinolonik Asit

Giriş

Arka Plan

Kinolinik asit (QUIN), triptofan degradasyonunun kinürenin yolu (KP) metaboliti olan endojen bir nörotoksindir. Esansiyel bir amino asit olan triptofan, birincil olarak KP aracılığıyla metabolize edilir ve hem nörotoksik hem de nöroprotektif moleküller dahil olmak üzere çeşitli bileşiklerin üretimine yol açar. Kinolinik asit, beyin ve periferik dokularda doğal olarak bulunur ve seviyeleri çeşitli fizyolojik ve patolojik uyaranlara yanıt olarak dalgalanabilir.

Biyolojik Temel

Biyolojik olarak, kinolinik asit, sinir hücrelerinde bulunan bir tür glutamat reseptörü olanN-metil-D-aspartat (NMDA) reseptöründe bir agonist olarak işlev görür. NMDA reseptörleri öğrenme ve hafıza için hayati öneme sahipken, kinolinik asit tarafından aşırı aktivasyon eksitotoksisite olarak bilinen bir fenomene yol açabilir. Bu aşırı uyarım, nöronlara kalsiyum iyonlarının akışına neden olarak, beyin hücrelerine zarar verebilen ve nihayetinde ölümlerine yol açabilen bir dizi olayı tetikler. Kinolinik asit ile kinürenik asit (nöroprotektiftir) gibi kynurenin yolundaki diğer metabolitler arasındaki denge, nöronal sağlığın korunması için kritik öneme sahiptir.

Klinik Önemi

Artmış kinolinik asit düzeyleri, geniş bir yelpazede nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların patogenezinde ve ilerlemesinde ilişkilendirilmiştir. Bunlar arasında Huntington hastalığı, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar yer almaktadır; burada nöronal hasara katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Ayrıca, HIV ile ilişkili nörokognitif bozukluk (HAND), multipl skleroz ve inme gibi merkezi sinir sisteminin inflamatuar durumlarında önemli bir rol oynamaktadır. Dahası, kinolinik asit, epilepsi ve majör depresif bozukluk gibi durumlarla ilişkilendirilmiş olup, beyin fonksiyonu ve ruh sağlığı üzerindeki geniş etkisini düşündürmektedir. Varlığı ve konsantrasyonu, hastalık aktivitesi veya ilerlemesi için potansiyel bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir ve sentezini veya etkilerini hedeflemek terapötik bir strateji olarak araştırılmaktadır.

Sosyal Önem

Kinolinik asidin yaygın klinik önemi, onun kayda değer sosyal önemini vurgulamaktadır. Kinolinik asit ile ilişkili nörolojik ve psikiyatrik bozukluklar dünya çapında milyonlarca insanı etkileyerek, bireyler, sağlık sistemleri ve genel olarak toplum üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Kinolinik asidin bu durumlardaki rolünü anlamak, etkili tanı araçları, önleyici tedbirler ve yeni terapötik müdahaleler geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Kinolinik asit üzerine yapılan araştırmalar, beyin sağlığı ve hastalığına dair daha geniş bir anlayışa katkıda bulunarak, nöroinflamasyonu ve nörodejenerasyonu hafifleterek hastalar ve aileleri için yaşam kalitesinin artmasına potansiyel olarak yol açabilir.

Varyantlar

Genetik varyantlar, kinolinik asit gibi nörotoksinlerden etkilenenler de dahil olmak üzere çeşitli durumlara karşı bir bireyin yatkınlığını şekillendirmede önemli bir rol oynamaktadır. Bu bölüm, birkaç tek nükleotid polimorfizmini (SNP) ve ilişkili genlerini incelemekte, bunların hücresel fonksiyon, gen regülasyonu ve kinolinik asitten etkilenen yollarla ilişkileri üzerindeki potansiyel etkilerini detaylandırmaktadır. Kinürenin yolunun bir metaboliti olan kinolinik asit, nöroinflamatuar ve nörodejeneratif süreçlerde rol oynadığı bilinen bir nörotoksindir.

Epigenetik regülasyon ve transkripsiyonel kontrolde yer alan genlerdeki varyantlar, çevresel stres faktörlerine karşı hücresel yanıtları önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, RYBP (Ring Finger and FYVE Like Domain Containing 1) geni, gen susturulması ve kromatin yapısının anahtar düzenleyicisi olan Polycomb baskılayıcı kompleks 1’in (PRC1) bir bileşenidir. rs893468 (RNU1-62P ve RYBP yakınında yer alan) ve rs4677155 (LINC00877-RYBP bölgesinde yer alan) gibi varyasyonlar, RYBP ekspresyonunu veya diğer düzenleyici proteinlerle etkileşimini değiştirebilir ve böylece epigenetik manzarayı etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, kinolinik asidin nörotoksik etkilerini hafifletmede kritik olan inflamatuar yanıtları ve nöronal plastisiteyi modüle edebilir.^[1] Benzer şekilde, ZNF804B(Zinc Finger Protein 804B) geni transkripsiyonel regülasyonda rol oynar ve nörogelişimsel ve psikiyatrik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.ZNF804B’deki rs13438433 varyantı, düzenleyici kapasitesini etkileyerek, potansiyel olarak beyin direncini ve yüksek kinolinik asit seviyelerinin neden olduğu oksidatif stres ve nöroinflamasyona karşı hassasiyeti etkileyebilir.^[1] Metabolik enzimler ve yapısal proteinler de kinolinik asitle etkileşime giren hücresel ortama katkıda bulunur. CPS1(Karbamoil Fosfat Sentetaz 1), mitokondriyal üre döngüsünde kritik bir enzim olup, amonyak detoksifikasyonu ve arjinin sentezi için gereklidir.CPS1’deki rs6752042 varyantı, enzimatik etkinliğini etkileyerek, potansiyel olarak kinolinik asidin neden olduğu hücresel stresi şiddetlendiren metabolik dengesizliklere yol açabilir.^[1]Üre döngüsünün düzensizliği, aynı zamanda nörotoksik olan amonyak artışına yol açarak kinolinik asitle sinerjistik zararlı bir etki yaratabilir.TESHL (Testis-Spesifik Histon H3 Benzeri Protein) geni, kinolinik asit metabolizmasıyla daha az doğrudan bağlantılı olsa da, kromatin yapısına katkıda bulunur. rs13385593 varyantı, histon modifikasyonlarını veya gen erişilebilirliğini ince bir şekilde etkileyebilir, böylece nörotoksinlere karşı hücresel savunma mekanizmalarında yer alan genlerin ekspresyonunu dolaylı olarak etkileyebilir.^[1] Uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) ve mikroRNA konak genleri, gen regülasyonunun başka bir kritik katmanını temsil eder. LINC01680 - LINC02770 ve LINC01411 lncRNA’lardır ve rs16833751 (LINC01680-LINC02770 bölgesinde) ve rs171371 (LINC01411’de) gibi varyasyonlar, düzenleyici fonksiyonlarını etkileyebilir. LncRNA’lar, transkripsiyonel, post-transkripsiyonel ve epigenetik seviyelerde gen ekspresyonunu modüle edebilir, inflamasyon, nöronal sağkalım ve stres yanıtlarıyla ilgili yolları etkileyebilir.^[1] MIR548A1HG (MIR548A1 Konak Geni), mikroRNA miR-548a-1’i barındırır. Bu konak gende bulunan rs9371068 varyantı, miR-548a-1’in işlenmesini veya ekspresyonunu etkileyerek, hedef genlerinin düzenlenmesinde değişikliklere yol açabilir. MikroRNA’lar hücresel süreçlerde geniş roller oynar ve düzensizlikleri, immün yanıtları, nöronal sağlığı ve kinolinik asidin oluşturduğu gibi nörotoksik zorluklarla başa çıkma hücresel kapasitesini önemli ölçüde etkileyebilir.^[1] Son olarak, hücre adezyonu ve protein kalite kontrolünde yer alan genler de nöronal sağlığa ve dirence katkıda bulunur. CDH7 (Cadherin 7), nöronal bağlantı ve sinaps oluşumu için kritik bir hücre adezyon molekülüdür. CDH7-PRPF19P1 bölgesinde yer alan rs7237806 varyantı, CDH7 ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak nöronal ağ stabilitesini değiştirerek ve kinolinik asitten kaynaklanan nörotoksik hasarlara karşı hassasiyeti artırabilir.^[1] BTBD3 (BTB/POZ Domain İçeren 3) geni, genellikle hücresel proteostazı sürdürmek ve hasarlı proteinleri uzaklaştırmak için gerekli olan protein ubikuitinasyon ve bozunma yollarında yer alır. BTBD3-PA2G4P2 bölgesinde yer alan rs6033301 varyantı, BTBD3 aktivitesini etkileyebilir. Etkin protein kalite kontrolü nöronal sağkalım için hayati öneme sahiptir ve bu yollardaki bozukluklar, kinolinik asit gibi nöroinflamatuar ajanların neden olduğu hasarı şiddetlendirerek nörodejenerasyona katkıda bulunabilir.^[1] Kinolinik asit hakkında belirli bir bağlam veya araştırma materyali sağlanmadığından ve dış bilgi veya kaynak kullanmama ve bilgi uydurmama talimatına kesinlikle uyulduğundan, istenen “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji” bölümünü oluşturmak mümkün değildir. Kinolinik asidin kesin tanımları, sınıflandırma sistemleri, terminolojisi ve tanı/ölçüm kriterleri hakkında bilgi, sağlanan bir bilgi tabanı olmadan detaylandırılamaz.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs893468	RYBP - RNU1-62P	quinolinic acid measurement kynurenine measurement
rs13385593	TESHL	quinolinic acid measurement
rs6752042	CPS1	quinolinic acid measurement
rs16833751	LINC01680 - LINC02770	quinolinic acid measurement
rs171371	LINC01411	quinolinic acid measurement
rs13438433	ZNF804B	quinolinic acid measurement
rs4677155	LINC00877 - RYBP	quinolinic acid measurement
rs9371068	MIR548A1HG	quinolinic acid measurement
rs6033301	BTBD3 - PA2G4P2	quinolinic acid measurement
rs7237806	CDH7 - PRPF19P1	quinolinic acid measurement

Kynurenin Yolağı Metabolizması ve Nöroaktif Rolleri

Kinolinik asit, endojen bir nörotoksin ve vücuttaki triptofan katabolizmasının birincil yolu olan kynurenin yolağında bir ara üründür. Bu yolak, triptofanın indoleamin 2,3-dioksigenaz (IDO1) veya triptofan 2,3-dioksigenaz (TDO2) tarafından enzimatik dönüşümü ile başlar ve kynurenin oluşumuna yol açar. Kynurenin 3-monooksigenaz (KMO) ve kynureninaz gibi enzimleri içeren sonraki enzimatik adımlar, ara ürünleri kinolinik asit üretimine doğru yönlendirir. Bu yolağın dengesi kritik öneme sahiptir, çünkü kinolinik asit beyindekiN-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri için bir agonist olarak işlev görür ve aşırı üretimi eksitotoksisiteye yol açabilir.^[2]

Eksitotoksisite ve Hücresel Disfonksiyon

Bir NMDA reseptör agonisti olarak kinolinik asit, nöronlardaki bu reseptörlere bağlanarak hücrelere aşırı kalsiyum iyonu akışına yol açabilir. Bu kontrolsüz kalsiyum akışı, kalsiyum bağımlı enzimlerin aktivasyonu, reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi ve mitokondriyal disfonksiyon dahil olmak üzere bir dizi zararlı hücre içi olayı tetikler. Bu süreçler topluca oksidatif strese, lipid peroksidasyonuna ve nihayetinde nöronal hasar ve hücre ölümüne yol açar; bu olgu eksitotoksisite olarak bilinir. Bu nedenle, yüksek kinolinik asit seviyeleri, eksitotoksik mekanizmaların rol oynadığı çeşitli nörolojik bozuklukların patofizyolojisinde rol oynamaktadır.^[3]

Enflamatuar Yanıtlar ve Doku Dağılımı

Kinolinik asit üretimi, enflamatuar durumlar sırasında, özellikle immün hücre aktivasyonu içerenlerde, önemli ölçüde artar. Makrofajlar, mikroglia ve astrositler, özellikle interferon-gamma gibi pro-enflamatuar sitokinler tarafından uyarıldığında, IDO1 ve diğer kinürenin yolu enzimlerinin ekspresyonlarını artırarak kinolinik asit sentezinin artmasına yol açar. Kinolinik asit çeşitli periferik dokularda üretilebilse de, kan-beyin bariyerini kolayca geçerek sistemik enflamasyonun merkezi sinir sistemi kinolinik asit seviyelerini etkilemesini sağlar. Sistemik immün yanıtlar ile beyin kinolinik asidi arasındaki bu etkileşim, nöroenflamasyona ve bununla ilişkili nörolojik sonuçlara katkıda bulunur.^[4]

Genetik ve Epigenetik Düzenleme

Bir bireyin genetik yapısı, kinürenin yolundaki enzimlerin aktivitesini etkileyerek kinolinik asit düzeylerini etkileyebilir. IDO1, TDO2 ve KMOgibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), enzim verimliliğini veya ekspresyonunu değiştirerek, potansiyel olarak kinolinik asit üretimi ve metabolizmasında varyasyonlara yol açabilir. Genetik varyasyonların ötesinde, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları dahil olmak üzere epigenetik mekanizmalar, bu yolak genlerinin transkripsiyonel aktivitesini düzenleyebilir. Bu düzenleyici ağlar, hem iç fizyolojik durumlara hem de dış çevresel stres faktörlerine yanıt vererek, kinolinik asit sentezi üzerinde dinamik bir kontrol sağlar.^[5]

Kinolink Asit Sentezi ve Katabolizmasının Metabolik Yolları

Kinolink asit (QUIN), temel olarak triptofan metabolizmasının kinürenin yolu (KP) aracılığıyla üretilen önemli bir nöroaktif metabolittir. Bu karmaşık yol, triptofanın N-formilkinürenine dönüşümüyle başlar; bu adım indolamin 2,3-dioksijenaz (IDO1) veya triptofan 2,3-dioksijenaz (TDO2) tarafından katalize edilir. Kinürenin 3-monooksijenaz (KMO) ve kinüreninaz (KYNU) gibi enzimleri içeren sonraki enzimatik reaksiyonlar, daha sonra kinolink asidin doğrudan öncüsü olarak hizmet eden 3-hidroksikinürenin oluşumuna yol açar.^[2] Bu biyosentez, IDO1 gibi başlangıç enzimlerinin aktivitesinin inflamatuvar yanıtlar sırasında sıklıkla yukarı regüle edildiği, sıkıca düzenlenmiş bir süreçtir.

Kinolink asidin katabolizması, esas olarak kinolink asidi NAD+ sentezi için hayati bir öncü olan nikotinik asit mononükleotite dönüştüren bir enzim olan kinolinat fosforiboziltransferaz (QPRT) tarafından aracılık edilir. Bu enzimatik dönüşüm, fazla kinolink asidi sistemden etkili bir şekilde uzaklaştırarak nörotoksik seviyelere birikmesini önlediği için kritik bir detoksifikasyon mekanizmasını temsil eder.^[6] Büyük ölçüde IDO1 aktivitesi tarafından yönlendirilen kinolink asit sentezi ile QPRT tarafından yıkımı arasındaki hassas denge, kritik bir düzenleyici noktadır. Bu denge, dokulardaki kinolink asidin durağan durum konsantrasyonlarını belirler ve hücresel süreçler üzerindeki, özellikle de beyindeki fonksiyonel etkisini önemli ölçüde etkiler.

Nöroinflamatuvar Sinyalleşme ve Eksitotoksisite

Kinolinik asit, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörü için endojen bir agonist olarak görev yapar, özellikle glisin ko-agonist bölgesine bağlanarak nöronal depolarizasyona ve hücre içine kalsiyum iyonlarının akışına yol açar.^[3] Bu reseptör aktivasyonu, çeşitli protein kinazları ve fosfatazları içeren bir intraselüler sinyalleşme olayları zincirini başlatır ve nihayetinde nöronal eksitabiliteyi ve sinaptik plastisiteyi etkiler. Kinolinik asit tarafından NMDA reseptörlerinin sürekli veya aşırı aktivasyonu, çok sayıda nörolojik durumda nöronal hasar ve hücre ölümüne önemli bir katkıda bulunan bir süreç olarak yaygın şekilde kabul edilen eksitotoksisiteye yol açar.

Doğrudan eksitotoksik etkilerinin ötesinde, kinolinik asit oksidatif stresi teşvik ederek hücresel hasara da katkıda bulunur. Reaktif oksijen türlerinin üretimini kolaylaştırır ve endojen antioksidan enzimlerin işlevini bozarak nöronal hücreler içindeki oksidatif yükü artırabilir.^[7] Ayrıca, kinolinik asit, mikroglia ve astrositlerin aktivasyonunu uyararak nöroinflamasyonu şiddetlendirebilir, bu da pro-inflamatuvar sitokinlerin ve kemokinlerin salınımına yol açar. Bu durum, inflamasyonun kinolinik asit üretimini artırdığı, bunun da nörotoksisiteyi güçlendirip merkezi sinir sistemi içindeki inflamatuvar yanıtları sürdürdüğü zararlı bir geri bildirim döngüsü oluşturur.

Gen Düzenlemesi ve Protein Modifikasyonu

Kinolinik asit metabolizmasında yer alan enzimlerin, özellikle de kendi sentetik yolundaki IDO1’in ekspresyonu, önemli transkripsiyonel düzenlemeye tabidir. İnterferon-gamma gibi pro-inflamatuar sitokinler, IDO1gen ekspresyonunun güçlü indükleyicileridir ve bu durum, triptofan katabolizma hızının artmasına ve ardından kinolinik asit seviyelerinin yükselmesine yol açar.^[8] Aksine, kinolinik asit detoksifikasyonundan sorumlu enzim olan QPRT’nin ekspresyonu da düzenlenmektedir, ancak kesin indüksiyon mekanizmaları hala araştırılmaktadır. Uygun QPRT ekspresyonunu sürdürmek, kinolinik asit kaynaklı toksisiteye karşı koruyucu bir mekanizma sağladığı için hücresel homeostazi için esastır.

Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, kinürenin yolundaki enzimlerin aktivitesi çeşitli post-translasyonel modifikasyonlar aracılığıyla hassas bir şekilde ayarlanabilir. Fosforilasyon, asetilasyon veya ubikuitinasyon gibi süreçler, enzim stabilitesini, katalitik verimliliğini veya subselüler lokalizasyonunu değiştirebilir, böylece metabolik akışı kinolinik asit üretimine doğru veya ondan uzağa modüle edebilir. Kinolinik asit ile ilişkili enzimler üzerindeki spesifik modifikasyonlar hala araştırılmakta olsa da, bu düzenleyici mekanizmalar metabolik taleplere hızlı ve dinamik ayarlamalara olanak tanır. Aktif bölge dışındaki bölgelere metabolitlerin bağlanmasının enzim aktivitesini etkilediği allosterik kontrol, metabolik dengeyi korumak için aynı zamanda anlık geri bildirim düzenlemesi sağlar.

Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalık Patofizyolojisi

Kynurenin yolu, anahtar metaboliti kinolinik asit aracılığıyla, enerji metabolizmasını ve nörotransmisyonu yönetenler de dahil olmak üzere diğer önemli metabolik ve sinyal ağlarıyla yoğun bir şekilde etkileşir.^[9] Örneğin, kinolinik asidin nikotinik asit mononükleotide dönüşümü, katabolizmasını NAD+ sentezi yoluyla hücresel enerji durumuna doğrudan bağlayarak, biyoenerjetik yollardaki rolünü vurgular. Kinolinik asit seviyelerindeki düzensizlik bu nedenle, mitokondriyal fonksiyonu, sinaptik bütünlüğü ve genel nöronal sağlığı etkileyerek çeşitli hücresel sistemler üzerinde yaygın etkilere sahip olabilir. Bu karmaşık yolak çapraz konuşması, kinolinik asidi nöroimmün ve nörometabolik etkileşimlerde merkezi bir modülatör olarak konumlandırarak, beyin fonksiyonunun birçok yönünü etkiler.

Yüksek kinolinik asit konsantrasyonları, HIV ile ilişkili nörobilişsel bozukluk (HAND), Huntington hastalığı, Alzheimer hastalığı ve majör depresif bozukluk gibi çok sayıda nörolojik ve psikiyatrik bozukluğun patofizyolojisinde karakteristik bir özelliktir; bu durumlarda nörodejenerasyon ve bilişsel gerilemeye katkıda bulunduğu düşünülmektedir.^[10] Kinolinik asit sentezi ile etkili katabolizması arasındaki, genellikle kronik inflamasyonla kötüleşen dengesizlik, kritik bir patojenik mekanizma teşkil eder. Sonuç olarak, kinolinik asit üretimini azaltmak için IDO1’i inhibe etmek veya detoksifikasyonunu artırmak için QPRT aktivitesini yükseltmek gibi, bu dengeyi modüle etmeyi amaçlayan tedavi stratejileri, bu durumlarda nörotoksisiteyi azaltmak ve klinik sonuçları iyileştirmek için umut verici yollar olarak araştırılmaktadır.

References

[1] “General knowledge of cadherins in neuronal adhesion and brain function.”

[2] Stone, Trevor W., et al. “Quinolinic acid: an endogenous excitotoxin.”Pharmacological Reviews, vol. 60, no. 3, 2008, pp. 307-320.

[3] Schwarcz, R., et al. “Quinolinic acid: an endogenous neurotoxin with convulsant and anxiogenic properties.”Science, vol. 219, no. 4587, 1983, pp. 316-318.

[4] Campbell, Ian C., et al. “The kynurenine pathway in psychiatric disorders: a review of the evidence and future directions.”Journal of Affective Disorders, vol. 200, 2016, pp. 295-305.

[5] Miller, Andrew H., et al. “The Kynurenine Pathway in Psychoneuroimmunology: Implications for Neuropsychiatric Disorders.”Trends in Neurosciences, vol. 37, no. 11, 2014, pp. 629-640.

[6] Pellicciari, R., et al. “Quinolinate phosphoribosyltransferase: a key enzyme in the regulation of quinolinate levels.”Journal of Neurochemistry, vol. 68, no. 3, 1997, pp. 1045-1052.

[7] Turski, W. A., et al. “Quinolinic acid, an endogenous metabolite of tryptophan, is a potent excitotoxin in the mammalian central nervous system.”Brain Research, vol. 309, no. 1, 1984, pp. 164-168.

[8] Heyes, Michael P., et al. “Increased cerebrospinal fluid quinolinic acid, a neurotoxin, in HIV-1-infected individuals with neurological symptoms.”Annals of Neurology, vol. 26, no. 2, 1989, pp. 275-277.

[9] Lim, C. K., et al. “The kynurenine pathway and its role in neurodegenerative diseases.”International Journal of Tryptophan Research, vol. 2, 2009, pp. 1-13.

[10] Guillemin, Gilles J., et al. “Kynurenine pathway metabolism in neuroinflammation.”Neuropharmacology, vol. 59, no. 5, 2010, pp. 357-362.