Kinolinat
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kinolinat, kinolinik asit olarak da bilinen, triptofan metabolizmasının birincil yolu olan kinürenin yolunda bir ara madde olarak vücutta üretilen endojen bir nöroaktif metabolittir. Esansiyel bir amino asit olan triptofan, bir dizi adım aracılığıyla kinolinat ve nihayetinde enerji metabolizması, DNA onarımı ve hücre sinyalizasyonu gibi temel hücresel süreçlerde görev alan önemli bir koenzim olan nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+) de dahil olmak üzere çeşitli bileşiklere dönüştürülür.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kynurenin yolu içinde, kinolinat 3-hidroksiantranilat’tan sentezlenir. Bu, beyindeki N-methyl-D-aspartate (NMDA) reseptörlerinde agonist olarak işlev gören eksitatör bir nörotoksindir. Düşük, fizyolojik kinolinat konsantrasyonları normal nörotransmisyon ve öğrenme ile hafıza da dahil olmak üzere beyin fonksiyonlarında rol oynarken, aşırı seviyeleri nörotoksisiteye yol açabilir. Kinolinat tarafından NMDA reseptörlerinin aşırı uyarılması nöronal hasara, oksidatif strese ve hücre ölümüne neden olabilir. Enflamasyon ve immün aktivasyon sırasında, özellikle aktif mikroglia ve makrofajlar gibi immün hücreler tarafından kinolinat üretimi önemli ölçüde artar, bu durum hem merkezi sinir sisteminde hem de periferik dokularda seviyelerini yükseltebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kinolinat konsantrasyonlarındaki dengesizlikler, çok sayıda nörolojik ve psikiyatrik bozukluğun patogeneziyle ilişkilendirilmiştir. Yüksek kinolinat seviyeleri, HIV ile ilişkili demans, Alzheimer hastalığı, Huntington hastalığı, Parkinson hastalığı, multipl skleroz, inme ve majör depresif bozukluk gibi rahatsızlıklara sahip hastalarda gözlemlenmiştir. Nörotoksik etkilerinin, bu hastalıkların karakteristik özellikleri olan nöronal dejenerasyon, enflamasyon ve bilişsel işlev bozukluğuna katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Araştırma çabaları, kinolinat üretimini azaltmak veya atılımını artırmak amacıyla kinürenin yolunu nasıl modüle edeceğimizi anlamaya odaklanmış olup, bu yıkıcı rahatsızlıklar için potansiyel tedavi stratejileri sunmaktadır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kinolinatın nörodejenerasyon ve inflamasyondaki rolünün incelenmesi önemli sosyal önem taşımaktadır. Nörolojik ve psikiyatrik bozukluklar, milyonlarca kişiyi etkileyerek ve sağlık sistemleri ile toplumsal kaynaklar üzerinde muazzam bir baskı yaratarak, küresel sağlık açısından önemli bir yük oluşturmaktadır. Kinolinatın mekanizmalarının daha derinlemesine anlaşılması, bu hastalıkların temel nedenlerine ilişkin kritik bilgiler sağlayarak, yeni tanı araçlarının, önleyici tedbirlerin ve daha etkili tedavilerin geliştirilmesine zemin hazırlayabilir. Kinolinatı içeren metabolik yolları hedefleyerek, semptomları hafifletme, hastalık ilerlemesini yavaşlatma ve nihayetinde bu zorlu durumlardan etkilenen kişilerin yaşam kalitesini iyileştirme potansiyeli bulunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), orta büyüklükteki örneklem boyutlarıyla kısıtlıdır; bu durum, mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkilendirmeleri saptamak için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir. Bu kısıtlama, gerçek genetik etkilerin güç eksikliği nedeniyle gözden kaçırıldığı yanlış negatif bulgulara duyarlılığı artırır.[1] Örneğin, aile temelli ilişkilendirme testleri popülasyon karışımına karşı sağlam olsa da, güçleri doğası gereği sınırlıdır çünkü sadece heterozigot ebeveynlere sahip bireylerden gelen bilgileri kullanırlar.[2] Sonuç olarak, saptanabilir genetik varyasyonların kapsamı kısıtlıdır ve bu durum karmaşık özelliklerin poligenik mimarisini potansiyel olarak hafife almaktadır.
GWAS’taki temel bir zorluk, sayısız istatistiksel karşılaştırmanın yanlış pozitif ilişkilendirme riskini artırdığı çoklu test sorununu aşmaktır.[1] Bulguların nihai doğrulanması, diğer kohortlarda bağımsız replikasyon gerektirir, çünkü başlangıçta bildirilen ilişkilendirmelerin önemli bir kısmı çalışmalar arasında tekrarlanamayabilir ve bu durum potansiyel olarak yanlış pozitifleri veya kohorta özgü farklılıkları işaret eder.[1] Dahası, önceki nesil 100K SNP dizilerini veya bilinen tüm SNP’lerin alt kümelerini kullanan çalışmalar, eksik genomik kapsama alanından muzdarip olabilir; bu da genetik varyasyonun kapsamlı temsilinin olmaması nedeniyle gözden kaçan genlere veya gerçek ilişkilendirmelere yol açar.[3] Bu kısmi kapsama, güçlü aday gen bölgelerinin bile kapsamlı bir şekilde değerlendirilemeyebileceği anlamına gelir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme”Birçok genetik çalışmanın önemli bir sınırlaması, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli kohortlara odaklanmasıdır.[1] Bu etnik çeşitlilik eksikliği, bulguların diğer ırksal veya etnik kökenlerden bireylere genellenemeyebileceği, potansiyel olarak popülasyona özgü genetik varyantların veya gen-çevre etkileşimlerinin gözden kaçırılabileceği anlamına gelir. Ek olarak, özellikle sonraki muayenelerde DNA toplayan bazı kohortlar, bir sağkalım yanlılığına neden olabilir ve bu da örneğin genel popülasyonu temsil kabiliyetini etkileyebilir.[1] Bu nedenle, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin daha geniş bir küresel popülasyona uygulanabilirliği belirsizliğini korumaktadır.
Fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü, genetik ilişkilendirmelerin doğruluğunu ve karşılaştırılabilirliğini etkileyen ek sınırlamalar getirebilir. Örneğin, serbest tiroksin seviyeleri olmaksızın TSH gibi spesifik biyobelirteçlerin veya evrensel olarak doğrulanmış GFR dönüştürme denklemleri olmaksızın sistatin C’nin kullanılması, sırasıyla böbrek ve tiroid fonksiyonunun yorumlanmasını etkileyebilir.[4] Kantitatif özelliklerin birden fazla muayenede ortalamasının alınması bir güçlülük olsa da, temel varsayım, bu tür bir ortalamanın genetik analiz için ilgili fenotipik varyasyonu doğru bir şekilde yakaladığıdır.[5]Ayrıca, böbrek fonksiyonu için sistatin C gibi tek bir işlev için tasarlanmış bir biyobelirteç, kardiyovasküler hastalık riski gibi diğer fizyolojik süreçleri de yansıtabilir ve bu da spesifik yorumları karmaşıklaştırır.[4]
Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Etkileşimler
Section titled “Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Etkileşimler”Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, genetik varyantların fenotipler üzerindeki etkisini önemli ölçüde değiştirebilen gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı araştırmalarını yapmamaktadır.[5]Genetik etkiler bağlama özgü olabilir ve diyet alımı gibi çevresel faktörlere göre değişen ilişkiler, tam etiyolojik tabloyu anlamadaki kritik bir boşluğu vurgulamaktadır.[5] Dahası, çoklu test yükünü yönetmek için bazı çalışmalar yalnızca cinsiyet havuzlu analizler yürütmekte, böylece yalnızca tek bir cinsiyet içinde ilişkiler sergileyen SNP’leri potansiyel olarak gözden kaçırmaktadır.[3] Bu yaklaşım, cinsiyete özgü genetik yatkınlıkların eksik anlaşılmasına yol açabilir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Triptofandan türeyen nöroaktif bir metabolit olan kinolinatın düzenlenmesi, özellikle kynurenin yolu içinde genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Anahtar enzimleri kodlayan genlerdeki veya daha geniş hücresel süreçlerde yer alan genlerdeki varyantlar, kinolinat seviyelerini ve ilişkili fizyolojik özellikleri önemli ölçüde etkileyebilir. Bu genetik varyasyonlar, bireysel genetik yapının metabolik sağlığa ve hastalık riskine nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamakta olup, bu durum genellikle geniş ölçekli genomik çalışmalarla araştırılır.[6]Birkaç varyant, kynurenin yolu için merkezi olan enzimleri doğrudan etkiler.KMO(kynurenin 3-monooksijenaz) geni,rs61825638 , rs12083705 ve rs59091962 gibi varyantlar aracılığıyla, kynureninin kinolinatın doğrudan bir öncüsü olan 3-hidroksikynurenine dönüşümünü yönetir; dolayısıyla KMOaktivitesindeki değişiklikler, dengeyi artan kinolinat üretimine doğru kaydırabilir. Benzer şekilde, işlevlerini potansiyel olarak etkileyenrs7000868 varyantına sahip IDO1 (indolamin 2,3-dioksijenaz 1) ve IDO2(indolamin 2,3-dioksijenaz 2), özellikle inflamatuar koşullar altında triptofan yıkımını başlatan hız sınırlayıcı enzimlerdir. Tersine,ACMSD(aminokarboksimukonat-semialdehit dekarboksilaz), kynurenin yolu ara ürünlerini kinolinat sentezinden pikolinata doğru yönlendirerek koruyucu bir enzim olarak işlev görür.ACMSD içinde veya yakınındaki varyantlar, rs17322550 , rs4954192 , rs76328456 , rs1942052 ve rs10622482 dahil olmak üzere, etkinliğini azaltabilir, bu da daha yüksek kinolinat birikimine yol açabilir ve potansiyel olarak nöroinflamatuar veya nörodejeneratif süreçleri etkileyebilir. Bu enzimatik farklılıklar, tip 2 diyabet ve trigliserit seviyeleri üzerine yapılan çalışmalarda gözlemlendiği gibi, metabolik fenotipler üzerindeki daha geniş bir genetik etkiyi yansıtır.[7] Diğer genler, hücresel sinyalleşme, immün regülasyon ve gen ekspresyonundaki rolleri aracılığıyla etkilerini dolaylı olarak gösterir. PTPN11 (protein tirozin fosfataz reseptör dışı tip 11) geni, rs11066309 varyantı ile, kinolinat üretimini modüle edebilen inflamasyon ve immün yanıtlarda yer alanlar da dahil olmak üzere çeşitli sinyal yolları için kritik bir fosfataz olan SHP2 proteinini kodlar.SH2B3 (SH2B adaptör proteini 3) geni, rs3184504 varyantını barındırarak, sitokin sinyalleşmesinin ve immün hücre gelişiminin önemli bir düzenleyicisidir ve triptofan metabolizmasını kinolinata doğru etkileyebilen inflamatuar yollarda rol oynar. Ayrıca,rs76428106 varyantına sahip FLT3 (Fms benzeri tirozin kinaz 3), başlıca hematopoetik hücre büyümesini ve farklılaşmasını etkiler; buradaki düzensizlik, kinolinatın inflamatuar tetikleyicilerini dolaylı olarak etkileyen immün sistem anormalliklerine yol açabilir. Bu varyantlar, metabolik ve immün sağlığın temelini oluşturan karmaşık genetik mimariyi vurgulamakta olup, bu durum protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) araştırmasının bir odak noktasıdır.[8] rs10496732 ’nin bir varyant olduğu CCNT2 (Siklin T2) geni, transkripsiyon elongasyonunda yer alır ve CCNT2-AS1, CCNT2ekspresyonunu modüle edebilen bir antisens RNA’dır; bu genlerdeki varyasyonlar, kinolinat yollarında veya hücresel stres yanıtlarında yer alan enzimlerin veya düzenleyici proteinlerin ekspresyonunu değiştirebilir. Benzer şekilde,rs3184504 ve rs35350651 ile ilişkili ATXN2 (Ataksin 2), RNA metabolizmasını ve stres granülü oluşumunu etkiler; bu da değişen hücresel homeostazisin kinolinatı etkileyebileceği nörolojik ve metabolik durumlarla bağlantılıdır. NAMA genindeki rs61294847 varyantı, böbrek fonksiyonu ve endokrin parametreler gibi özelliklerle genetik ilişkileri vurgulayan kapsamlı çalışmalarla birlikte, daha geniş metabolik veya inflamatuar durumlara da katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs61825638 rs12083705 rs59091962 | KMO | quinolinate measurement kynurenate measurement kynurenine measurement N-acetylkynurenine (2) measurement X-15503 measurement |
| rs17322550 rs4954192 | ACMSD, CCNT2-AS1 | quinolinate measurement |
| rs10496732 | CCNT2 | quinolinate measurement |
| rs3184504 | ATXN2, SH2B3 | beta-2 microglobulin measurement hemoglobin measurement lung carcinoma, estrogen-receptor negative breast cancer, ovarian endometrioid carcinoma, colorectal cancer, prostate carcinoma, ovarian serous carcinoma, breast carcinoma, ovarian carcinoma, squamous cell lung carcinoma, lung adenocarcinoma platelet crit coronary artery disease |
| rs35350651 | ATXN2 | blood protein amount stroke, type 2 diabetes mellitus, coronary artery disease primary biliary cirrhosis triglycerides:totallipids ratio, low density lipoprotein cholesterol measurement triglycerides:totallipids ratio, intermediate density lipoprotein measurement |
| rs11066309 | PTPN11 | parental longevity platelet count quinolinate measurement kynurenine measurement diastolic blood pressure |
| rs76328456 rs1942052 rs10622482 | CCNT2-AS1, ACMSD | quinolinate measurement |
| rs7000868 | IDO1 - IDO2 | quinolinate measurement |
| rs76428106 | FLT3 | granulocyte percentage of myeloid white cells monocyte percentage of leukocytes leukocyte quantity myeloid leukocyte count apolipoprotein A 1 measurement |
| rs61294847 | NAMA | quinolinate measurement |
References
Section titled “References”[1] Benjamin, Elizabeth J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 65.
[2] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFEexplain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 692-697.
[3] Yang, Qibin, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 64.
[4] Hwang, S. J. et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.
[5] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 69.
[6] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.” PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[7] Saxena, R. et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.” Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-1336.
[8] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.