Pirralin

Giriş

Pirralin, indirgeyici şekerler (glikoz gibi) ile proteinlerin veya lipidlerin amino grupları arasındaki enzimatik olmayan reaksiyonlar yoluyla oluşan, önde gelen bir ileri glikasyon son ürünüdür (AGE). Glikasyon olarak bilinen bu süreç, vücutta doğal olarak meydana gelir ancak hiperglisemi ve oksidatif stres koşullarında hızlanır. İnsan dokularında bulunan en bol AGE’lerden biri olarak, Pirralin çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde önemli bir rol oynar.

Biyolojik Temel

Pyrralin oluşumu, karmaşık bir kimyasal reaksiyonlar dizisi olan Maillard reaksiyonunu içerir. Özellikle, indirgeyici bir şekerin bir protein üzerindeki serbest bir amino grubuyla reaksiyona girerek bir Schiff bazı oluşturmasıyla başlar; bu baz daha sonra yeniden düzenlenerek daha kararlı bir Amadori ürününe dönüşür. Dehidrasyon, oksidasyon ve siklizasyon dahil olmak üzere sonraki reaksiyonlar, pyrralin gibi kararlı AGE’lerin oluşumuna yol açar. Oluştuktan sonra, pyrralin kolajen gibi uzun ömürlü proteinlerde birikerek bunların yapısını ve işlevini değiştirebilir. Ayrıca, İleri Glikasyon Son Ürünleri için Reseptör (RAGE) ile etkileşime girerek, iltihaplanma ve oksidatif strese katkıda bulunan hücre içi sinyal yollarını başlatabilir.

Klinik Önemi

Pirralin ve diğer AGE’lerin birikimi, çok sayıda kronik hastalığın patogenezi ve ilerlemesinde güçlü bir şekilde rol oynamaktadır. Yüksek pirralin seviyeleri, nefropati (böbrek hastalığı), retinopati (göz hastalığı) ve nöropati (sinir hasarı) dahil olmak üzere diyabetin komplikasyonları ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, doku hasarına ve fonksiyonel azalmaya katkıda bulunduğu kardiyovasküler hastalıklar, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif bozukluklar ve kronik böbrek hastalığı ile de bağlantılıdır. Stabilitesi ve yaygınlığı nedeniyle pirralin, glikasyon durumu ve oksidatif stresi değerlendirmek için değerli bir biyobelirteç olarak kabul edilir ve seviyeleri hastalık riskini ve ilerlemesini gösterebilir.

Sosyal Önem

Pirralin gibi AGE’lerin yaygın doğası, halk sağlığı üzerindeki daha geniş etkilerini vurgulamaktadır. Yaşam tarzı faktörleri, özellikle beslenme alışkanlıkları, AGE oluşumuna önemli ölçüde katkıda bulunur. İşlenmiş gıdalardan zengin diyetler ve ızgara, kızartma veya fırınlama gibi yüksek ısıda pişirme yöntemleriyle hazırlanan yiyecekler, AGE alımını ve endojen üretimini artırabilir. Pirralin ve diğer AGE’lerin rolünü anlamak, diyet değişiklikleri ve daha sağlıklı pişirme yöntemlerinin teşviki yoluyla kronik hastalıkları önlemeyi amaçlayan halk sağlığı stratejilerine yol gösterebilir. AGE oluşumunu azaltan veya etkilerini bloke eden müdahalelere yönelik araştırmalar (örneğinRAGE inhibitörleri gibi), tıbbi ve sosyal açıdan önemli bir alanı temsil etmekte, terapötik gelişim için potansiyel yollar sunmaktadır.

Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı

Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışmasında (GWAS) önemli bir sınırlılık, bulguların genellenebilirliğini kısıtlayan çeşitli kohortların eksikliğidir. Çok sayıda çalışma, esas olarak beyaz Avrupa kökenli katılımcıları içermekte olup, sonuçların diğer etnik veya ırksal kökenlere sahip bireyler için nasıl geçerli olduğu belirsizliğini korumaktadır.^[1] Bu homojen örnekleme, keşfedilen genetik ilişkilendirmelerin daha geniş küresel popülasyonlara uygulanabilirliğini sınırlamakta ve çeşitli kökenlerdeki genetik mimariyi anlamak için daha kapsayıcı araştırmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.

Ayrıca, bazı çalışmalar belirli yaş gruplarında, örneğin orta yaşlıdan yaşlıya kohortlarda veya belirli sağlık koşullarına sahip bireylerde yürütülmüş olup, potansiyel olarak sağkalım veya kohort yanlılığına yol açabilmektedir.^[2] Fenotiplerin tanımlanma ve ölçülme şekli de sonuçları etkileyebilir; örneğin, özelliklerin uzun süreler boyunca ortalamasının alınması veya farklı ekipman kullanılması yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.^[3] Doğrudan değerlendirmeler mevcut olmadığında belirli biyobelirteçler için vekil ölçümlere güvenilmesi de fenotip verilerinin hassasiyetini ve yorumunu sınırlayabilir.^[4]

Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç

Birçok çalışma, örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güçle ilgili kısıtlamalarla karşı karşıya kalır; bu durum, potansiyel yanlış negatif bulgulara ve mütevazı genetik ilişkilendirmeleri tespit edememeye yol açar.^[2] GWAS’ın kapsamlı yapısı, çok sayıda istatistiksel karşılaştırma yükünü içerir; bu durum, katı istatistiksel eşikler veya bağımsız replikasyon yoluyla yeterince ele alınmadığında yanlış pozitif bulgu riskini artırır.^[2] Bu çoklu test bağlamı, ilk keşiflerin bir genetik varyantın gerçek etkisini abartabileceği etki büyüklüğü enflasyonuna da katkıda bulunabilir.^[5] Çalışmalar arası replikasyon genellikle tutarsızdır; daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin yalnızca küçük bir kısmı başarıyla doğrulanabilmekte olup, bu durum çalışma kohortlarındaki farklılıklardan, değişen temel değiştirici faktörlerden veya replikasyon denemelerindeki yetersiz istatistiksel güçten kaynaklanabilir.^[2] Ek olarak, mevcut SNP’lerin bir alt kümesine veya impute edilmiş verilere güvenmek, genotipleme dizilerinde bulunmayan veya imputasyon referans panelleri tarafından zayıf yakalanan önemli genetik varyantları potansiyel olarak kaçırarak eksik genomik kapsama ile sonuçlanabilir.^[6] Bu tür sınırlamalar, bir genin etkisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını veya yeni ilişkilendirmelerin tespitini engellemektedir.

Kompleks Genetik Mimari ve Çevresel Faktörler

Kompleks özelliklerin genetik mimarisi karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamayan çok sayıda genetik ve çevresel faktörü içermekte, bu da “eksik kalıtım” fenomenine yol açmaktadır. Popülasyon katmanlaşmasını hesaba katmak için çabalar gösterilse de, ince alt yapılar veya tanınmayan karıştırıcı faktörler, özellikle yalnızca cinsiyet-havuzlanmış analizler yapıldığında, ilişkilendirme sinyallerini hala etkileyebilir ve cinsiyete özgü genetik etkilerin gözden kaçırılmasına neden olabilir.^[6] Dahası, benzer genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri etkilediği varsayımı yanlış olabilir ve yaşa bağlı gen etkilerini veya kompleks gen-çevre etkileşimlerini maskeleyebilir.^[3] Gözlemlenen genetik ilişkiler, birçok kompleks özellik için toplam kalıtımın yalnızca küçük bir kısmını temsil etmekte, bu da nadir varyantlar, gen-çevre etkileşimleri ve daha kompleks düzenleyici ağlar hakkında daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu göstermektedir. Örneğin, protein seviyeleriyle olan ilişkiler, diğer genlerin mRNA ifadesiyle de ilişkiler gösterebilir; bu durum, henüz tam olarak karakterize edilmemiş kompleks pleiotropiyi veya ortak biyolojik yolakları düşündürmektedir.^[7] Genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki etkileşimin tam olarak karakterize edilmesi ile hassas biyolojik mekanizmaların anlaşılması, önemli bir bilgi boşluğu olmaya devam etmektedir.

Varyantlar

ALMS1P1 geni, işlevsel bir gene (bu durumda ALMS1) benzeyen ancak mutasyonlar nedeniyle protein kodlama yeteneğini kaybetmiş bir DNA segmenti olan bir psödogeni temsil etmektedir. Kodlamayan genler olmalarına rağmen, ALMS1P1 gibi psödogenler mutlaka “çöp DNA” değildir ve örneğin ebeveyn genlerinin ekspresyonunu modüle ederek veya mikroRNA’lar için rekabetçi inhibitörler olarak hareket ederek düzenleyici roller oynayabilirler.^[8] ALMS1P1 içinde yer alan rs11126412 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere bu tür genetik varyasyonlar, biyolojik özellikler ve hastalık yatkınlığı üzerindeki potansiyel etkilerini ortaya çıkarmak için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için yaygın bir konudur.^[9] rs11126412 ’in ALMS1P1’in aktivitesini nasıl etkilediği veya işlevsel ALMS1 genini dolaylı olarak nasıl etkilediği, devam eden bir araştırma alanıdır.

İşlevsel ALMS1geni, sil işlevi için kritik öneme sahiptir ve erken başlangıçlı obezite, insülin direnci, tip 2 diyabet ile ilerleyici görme ve işitme kaybı dahil olmak üzere çoklu organ disfonksiyonu ile karakterize nadir bir genetik bozukluk olan Alström sendromu ile ilişkilidir. Metabolik sendrom bileşenleri ile bu güçlü ilişki göz önüne alındığında, psödogen karşılığı olanALMS1P1’deki varyasyonlar ve özellikle rs11126412 , metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir.^[1]Bir ileri glikasyon son ürünü (AGE) olan pirralin, şekerlerin proteinler ve lipidlerle enzimatik olmayan bir şekilde reaksiyona girmesiyle oluşur ve birikimi diyabet ve metabolik düzensizlik gibi durumlarda şiddetlenir. Bu nedenle,ALMS1P1içindeki metabolik homeostazı veya hücresel stres yanıtlarını ustaca değiştiren herhangi bir genetik varyasyon, potansiyel olarak pirralin oluşumunu ve birikimini etkileyerek, metabolik sağlığın daha geniş kapsamına katkıda bulunabilir.^[10] ALMS1P1 içindeki rs11126412 üzerine yapılacak daha ileri araştırmalar, metabolik süreçlere özgü katkılarını ortaya çıkarabilir. Bir tek nükleotid varyantı olarak,rs11126412 , ALMS1P1’den türetilen kodlamayan RNA’ların stabilitesini, ekspresyonunu veya bağlanma yeteneklerini etkileyebilir, böylece glikoz metabolizmasında veya AGE oluşumunda kritik olan inflamatuar yanıtlarda yer alan diğer genlerin işlevini modüle edebilir.^[8]Psödogenlerin ve bunlarla ilişkili varyantların bu tür karmaşık düzenleyici rollerini anlamak, karmaşık hastalık etiyolojilerini ve pirralin gibi metabolik belirteçlerin genetik temelini aydınlatmak için hayati öneme sahiptir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs11126412	ALMS1P1, ALMS1P1	serum metabolite level N-alpha-acetylornithine measurement metabolite measurement pyrraline measurement N-acetylphenylalanine measurement

YKL-40 ve CHI3L1’in Moleküler ve Hücresel Biyolojisi

YKL-40 olarak bilinen kitinaz 3 benzeri 1 proteini, serum seviyeleri CHI3L1genindeki varyasyonlardan etkilenen önemli bir biyomoleküldür. Hücresel işlevleri karmaşık olsa da, YKL-40 genellikle salgılanan bir glikoprotein olarak tanınır. Serumdaki varlığı, sistemik biyolojik süreçlerde bir rol oynadığını düşündürmektedir; spesifik enzimatik aktivitesi insanlarda tam olarak anlaşılamamış olsa da, potansiyel olarak bir sinyal molekülü veya bir enzim görevi görebilir.^[11] CHI3L1geni içindeki varyasyonlar, kan dolaşımında bulunan YKL-40 miktarını doğrudan etkileyerek, genetik yatkınlığı ölçülebilir bir fizyolojik özellikle ilişkilendirir. Bu moleküler ve hücresel yollar, genetik faktörlerin kritik proteinlerin seviyelerini nasıl modüle edebileceğini ve böylece daha geniş biyolojik mekanizmaları nasıl etkileyebileceğini vurgular. Genin ürünü olan YKL-40, bu aşağı akış etkilerine aracılık etmede merkezi bir rol oynar; özellikle astım gibi durumlarla ilişkisiyle de desteklendiği üzere, immün ve enflamatuar yanıtlar bağlamında önemlidir.^[11]

Genetik Belirleyiciler ve Düzenleyici Mekanizmalar

Genetik mekanizmalar, bir bireyin serum YKL-40 seviyelerinin ve belirli durumlara yatkınlığının belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Özellikle, CHI3L1 genindeki varyasyonlar, gözlenen YKL-40 konsantrasyon farklılıkları ile ilişkilidir. Bu genetik varyasyonlar, protein yapısını etkileyen gen kodlama bölgelerinde veya gen ifadesini kontrol eden düzenleyici elementlerde yer alarak, üretilen YKL-40 miktarını etkileyebilir.

CHI3L1varyasyonunun etkisi YKL-40 seviyelerinin ötesine geçerek, astım gibi durumların riskine katkıda bulunan ve akciğer fonksiyonunu etkileyen karmaşık gen ifadesi paternlerini etkilemektedir.^[11] Bu genetik düzenleyici ağları anlamak, solunum yolu hastalıklarının kalıtsal bileşenlerini çözmek ve genetik yapısı nedeniyle daha yüksek risk altında olabilecek bireyleri belirlemek için çok önemlidir. Bu etkileşim, Hutteritler gibi popülasyonlarda yapılan genetik çalışmaların belirli genetik ilişkileri ve bunların fenotipik sonuçlarını belirlemedeki önemini vurgulamaktadır.^[11]

Solunum Sağlığındaki Patofizyolojik Süreçler

YKL-40 ve CHI3L1varyasyonlarının biyolojik bağlamı, özellikle astım gibi solunum rahatsızlıklarında rol oynayan patofizyolojik süreçlerle yakından ilişkilidir.CHI3L1genotipinden etkilenen yüksek serum YKL-40 seviyeleri, artmış astım riski ve 1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar volümdeki (FEV1) ve zorlu vital kapasitedeki (FVC) azalma dahil olmak üzere bozulmuş akciğer fonksiyonu ile ilişkilidir.^[11]Bu durum, YKL-40’ın akciğerlerdeki inflamasyon, doku yeniden yapılanması veya immün hücre regülasyonundaki rolü aracılığıyla altta yatan hastalık mekanizmalarına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.

Bu patofizyolojik bağlantılar, astımlı bireylerde sıkça görülen bronşiyal hiperreaktivite ve atopik durum gibi solunum sıkıntısının diğer göstergelerine de uzanmaktadır. Havayollarındaki normal homeostatik süreçlerin bozulması, yüksek YKL-40 varlığıyla şiddetlenerek, astımın semptomatik sunumuna ve FEV1:FVC oranı ile FVC’nin %25 ila %75’i arasındaki zorlu ekspiratuvar akım (FEF25–75) gibi akciğer fonksiyon parametrelerinde ölçülebilir bir düşüşe yol açabilir. Bu durum, vital organ fonksiyonunu etkileyen moleküler varyasyonlar tarafından başlatılan sistemik bir sonucu işaret etmektedir.^[11]

Sistemik Biyobelirteçler ve Organ Düzeyi Etkileri

YKL-40 sistemik bir biyobelirteç olarak işlev görür; serumda ölçülen seviyeleri, daha geniş biyolojik durumları ve hastalık aktivitesini yansıtır. Astım, bronşiyal hiperreaktivite ve atopi ile ilişkisi, sistemik immün ve enflamatuar yanıtlardaki önemini vurgular.^[11] Serum YKL-40 seviyeleri ile akciğer fonksiyon parametreleri (FEV1, FVC, FEV1:FVC, FEF25–75) arasındaki korelasyon, özellikle solunum sistemi olmak üzere, belirli organ düzeyindeki biyoloji üzerindeki etkisini göstermektedir.

Akciğer dokusu üzerindeki doğrudan etkilerinin yanı sıra, YKL-40 serum IgE seviyeleri gibi diğer sistemik immün belirteçlerle de ilişkilidir. IgE, alerjik reaksiyonlar ve atopide rol oynayan, bağışıklık sisteminin kritik, hormon benzeri bir bileşenidir ve YKL-40’ın daha geniş bağışıklık sistemi fonksiyonuyla olan bağlantısını daha da açıklığa kavuşturmaktadır.^[11] CHI3L1’deki varyasyonlar ve buna bağlı YKL-40 seviyeleri tarafından yönlendirilen bu sistemik sonuçlar, genetik, immün yanıtlar ve organa özgü hastalık belirtileri arasındaki karmaşık etkileşimi anlamada bu yolun önemini vurgulamaktadır.

Metabolik Düzenleme ve Enerji Homeostazı

İnsan serumundaki metabolit profilleri, bireyin fizyolojik durumunun işlevsel bir göstergesini sunar ve genetik varyasyonlar kritik lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin kararlı durum seviyelerini etkiler.^[8]Örneğin, kolaylaştırılmış bir glikoz taşıyıcısı (GLUT9) kodlayan SLC2A9geni, serum ürik asit konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyerek hem ürat atılımını hem de metabolizmasını düzenler ve potansiyel olarak fruktoz yollarını içerir.^[12] Lipid metabolizması da benzer şekilde, mevalonat yolunda anahtar bir enzim olan ve LDL-kolesterol seviyelerini etkileyen HMGCR gibi genler ve spesifik mutasyonların olumlu bir plazma lipid profiline yol açabileceği APOC3 tarafından düzenlenir.^[13] Bu yollar topluca, enerji substratları ve türevleri üzerinde uygulanan karmaşık kontrolü göstererek, metabolik dengeyi sağlar.

Birincil enerji substratlarının ötesinde, özel yollar amino asitlerin ve yağ asitlerinin homeostazını yönetir. Bir ubikuitin ligazı kodlayan PARK2geni, amino asit dönüşümünde rol oynar ve glutamat gibi amino asitlerin yıkımı ile geri dönüşümündeki rolünü vurgular.^[8] Ayrıca, FADS gen kümesi, hücre zarlarının ve sinyal moleküllerinin kritik bileşenleri olan çoklu doymamış yağ asitlerinin biyosentezi için esastır.^[14] GCKRtarafından glukokinaz gibi enzim aktivitesinin karmaşık düzenlenmesi, metabolik akışın fizyolojik taleplere yanıt olarak karbonhidrat kullanımını ve genel enerji dengesini ayarlamak için nasıl hassas bir şekilde kontrol edildiğini göstermektedir.^[15] Bu metabolik adaptasyon, hücresel bütünlüğü ve sistemik sağlığı korumak için çok önemlidir.

Genetik ve Post-Translasyonel Kontrol

Gen ekspresyonunun hassas düzenlenmesi, metabolik ve fizyolojik süreçlerin kontrolü için temeldir. Transkripsiyon faktörleri, örneğin HNF-1, gen promotörleri içindeki belirli bölgelere bağlanarak genleri sinerjistik olarak aktive eder; buna örnek olarak insan C-reaktif protein promotörünü trans-aktive etmedeki rolü gösterilebilir.^[16] Bu transkripsiyonel kontrol, çeşitli biyolojik fonksiyonlar için hayati öneme sahip proteinlerin sentez hızlarını belirler. Başlangıçtaki gen aktivasyonunun ötesinde, düzenleme post-transkripsiyonel düzeyde de gerçekleşir; örneğin, HMGCR genindeki ekzon 13’ün alternatif splicingi, LDL-kolesterol seviyelerini modüle eder.^[13] Bu çok katmanlı düzenleyici mekanizmalar, iç ve dış çevresel değişikliklere karşı dinamik ve uyarlanabilir hücresel yanıtlar sağlar.

Gen ekspresyonunun ardından proteinler, aktivitelerini ve stabilitelerini hassas bir şekilde ayarlayan sayısız modifikasyona uğrarlar. Ubikitin ligazları, örneğin PARK2 tarafından kodlanan protein gibi, proteinleri yıkım için etiketleyerek post-translasyonel düzenlemede kritik bir rol oynar ve böylece amino asitler arası dönüşüm gibi metabolik yolları etkiler.^[8]Protein fosforilasyonu, bir diğer önemli düzenleyici mekanizmadır; örneğin, tiroid uyarıcı hormon (TSH) tarafından tiroid hücrelerinde Isı Şoku Proteini-90’ın fosforilasyonu, onun fonksiyonunu ve etkileşimlerini değiştirir.^[17]Glukokinaz gibi anahtar enzimlerin aktivitesi de, allosterik kontrol dahil olmak üzere karmaşık düzenleyici mekanizmalara tabidir; bu mekanizmalar, değişen metabolit konsantrasyonlarına veya hormonal sinyallere yanıt olarak enzim fonksiyonunda hızlı ayarlamalara olanak tanır.^[15] Bu denli çeşitli düzenleyici katmanlar, hücresel homeostazı ve yanıt verebilirliği sürdürmek için vazgeçilmezdir.

Hücreler Arası Sinyalleşme ve Sistemik Entegrasyon

Hücreler arası iletişim, genellikle reseptör aktivasyonu ile başlayan sistemik fizyolojik yanıtları koordine etmek için gereklidir. Leptin reseptörü (LEPR) ve interlökin-6 reseptörü (IL6R) gibi reseptörler, metabolik sendrom ve inflamasyonda yer alan sinyal yollarının merkezindedir ve C-reaktif protein gibi akut faz reaktanlarının ekspresyonunu etkiler.^[18] Bu reseptörlerin aktivasyonu, nihayetinde gen ekspresyonunu ve hücresel fonksiyonları düzenleyen hücre içi sinyal kaskadlarını tetikler; örneğin, LEPR lokusu plazma fibrinojen seviyelerini etkiler.^[19] Bu tür karmaşık sinyal ağları, hormonal ve immün ipuçlarını entegre ederek sistemik dengenin korunmasını kolaylaştırır.

Biyolojik sistemler, farklı yolların önemli çapraz etkileşimler sergilediği yüksek derecede birbirine bağlı ağlar aracılığıyla işlev görür. Örneğin, nöronal kemorepelent Slit2, küçük GTPaz Rac1’in aktivasyonunu baskılayarak vasküler düz kas hücresi göçünü inhibe edebilir ve nöronal rehberlik yolları ile vasküler biyoloji arasında büyüleyici bir bağlantıyı gösterir.^[20]Ayrıca, kardiyak hipertrofi sırasındaIL-6 gibi inflamatuar belirteçler ile BNP gibi kardiyak stres belirteçleri arasındaki etkileşim, farklı fizyolojik sistemlerin nasıl iletişim kurduğunu ve birbirlerinin yanıtlarını nasıl etkilediğini göstererek, organ düzeyinde ortaya çıkan özelliklere yol açar.^[21] Bu karmaşık ağ etkileşimleri, hiyerarşik düzenlemeyi sağlayarak çeşitli doku ve organlar arasında sağlam ve koordineli yanıtları garanti eder.

Hastalıklarda Düzenleme Bozukluğu

Metabolik ve sinyal yolaklarının düzenleme bozukluğu, birçok yaygın hastalığın temel bir yönüdür; belirli genetik polimorfizmler diyabet, koroner arter hastalığı ve gut gibi durumlar için artmış risk sağlamaktadır.^[8]Örneğin, glukokinaz geni (GCK) mutasyonları, Genç Yaşta Başlayan Erişkin Tipi Diyabet tip 2 (MODY2)‘nin doğrudan bir nedenidir ve glukoz homeostazının sürdürülmesinde kesin enzimatik aktivitenin kritik rolünü vurgulamaktadır.^[22] Benzer şekilde, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR dahil olmak üzere genlerdeki genetik varyantlar, yüksek C-reaktif protein düzeyleri ile ilişkilidir ve bunları metabolik sendroma özgü enflamatuvar süreçlere bağlamaktadır.^[18]Bu spesifik düzenleme bozukluklarını anlamak, hastalık patogenezi ve terapötik müdahale için potansiyel hedefler hakkında kritik bilgiler sunmaktadır.

Yolak düzenleme bozukluğu, karmaşık nörolojik ve kardiyovasküler durumlara da uzanmaktadır. Amino asit metabolizmasında yer alan bir ubikuitin ligazı kodlayanPARK2’deki fonksiyon kaybı mutasyonlarının Parkinson hastalığına neden olduğu bilinmektedir; bu da protein yıkım yolakları ile nörodejenerasyon arasında doğrudan bir bağlantı kurmaktadır.^[8]Kardiyovasküler sistemde ise, kardiyak riyanodin reseptör geni (hRyR2) içeren kanalopatiler, katekolaminerjik polimorfik ventriküler taşikardi gibi ciddi durumlarda rol oynamaktadır.^[23] Tersine, APOC3’teki, olumlu bir plazma lipid profili sağlayan ve kardiyoproteksiyon sunan null mutasyonlar gibi koruyucu varyantların tanımlanması, hastalık riskini azaltmayı amaçlayan hedefe yönelik terapötik stratejilerin geliştirilmesi için değerli bir rehberlik sağlamaktadır.^[24]Bu örnekler, genetik ve metabolomik çalışmaların hastalık mekanizmalarını ortaya çıkarma ve ilaç keşfine bilgi sağlama gücünü vurgulamaktadır.

References

[1] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[2] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8 Suppl 1, 2007, S10.

[3] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8 Suppl 1, 2007, S2.

[4] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8 Suppl 1, 2007, S11.

[5] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.

[6] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8 Suppl 1, 2007, S12.

[7] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-5.

[8] Gieger, C. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.

[9] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528.

[10] Wilk, J. B., et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, S8.

[11] Ober, C. “Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level, risk of asthma, and lung function.”N Engl J Med, vol. 360, no. 12, 2009, p. 18403759.

[12] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-37.

[13] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 10, 2008, pp. 1735-42.

[14] Malerba, G., et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.”Lipids, vol. 43, no. 4, 2008, pp. 289-99.

[15] Garcia-Herrero, C.M., et al. “Functional analysis of human glucokinase gene mutations causing MODY2: exploring the regulatory mechanisms of glucokinase activity.”Diabetologia, vol. 50, no. 2, 2007, pp. 325-33.

[16] Toniatti, C., et al. “Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites.”EMBO J, vol. 9, no. 13, 1990, pp. 4467-75.

[17] Ginsberg, J., et al. “Phosphorylation of Heat Shock Protein-90 by TSH in FRTL-5 Thyroid Cells.” Thyroid, vol. 16, no. 8, 2006, pp. 737-42.

[18] Ridker, P.M. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1182-90.

[19] Zhang, Y.Y., et al. “Genetic variability at the leptin receptor (LEPR) locus is a determinant of plasma fibrinogen.”Am J Hum Genet, vol. 80, no. 6, 2007, pp. 1133-40.

[20] Liu, D., et al. “Neuronal chemorepellent Slit2 inhibits vascular smooth muscle cell migration by suppressing small GTPase Rac1 activation.”Circ Res, vol. 98, no. 4, 2006, pp. 480-89.

[21] Haugen, E., et al. “Parallel gene expressions of IL-6 and BNP during cardiac hypertrophy complicated with diastolic dysfunction in spontaneously hypertensive rats.”Int J Cardiol, 2006.

[22] Fajans, S.S., et al. “Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young.” N Engl J Med, vol. 345, no. 13, 2001, pp. 971-80.

[23] Benkusky, N.A., et al. “Ryanodine receptor channelopathies.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 322, no. 4, 2004, pp. 1280-85.

[24] Pollin, T.I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5908, 2008, pp. 1702-05.