Piroglutamin
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Pyroglutamin, aynı zamanda 5-oksoprolin (veya pirolidon karboksilik asit, PCA) olarak da bilinir, proteinogenik olmayan bir amino asittir. Glutamin’in siklik bir türevidir ve glutamik asitten de oluşabilir. Doğal olarak vücutta bulunmakla birlikte, seviyeleri çeşitli fizyolojik ve patolojik durumlara bağlı olarak dalgalanabilir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Piroglutamin, glutatyon sentezi ve amino asit taşınmasında rol oynayan bir metabolik yol olan gama-glutamil döngüsünde rol oynar. Glutaminden kendiliğinden veya enzimatik olarak oluşabilir. Örneğin,QPCTgeni tarafından kodlanan glutaminil-peptid siklotransferaz enzimi, N-terminal glutamin rezidülerini piroglutamin rezidülerine dönüştürebilir.[1]Özellikle glutamin için bir elektrojenez amino asit simporterini kodlayanSLC36A2geni de piroglutamin seviyelerinde rol oynadığı düşünülmektedir ve bu da taşınmasında potansiyel bir rol olduğunu düşündürmektedir.[2]Genetik çalışmalar, bu genlerdeki piroglutamin seviyelerini etkileyen varyantları tanımlamıştır.[2] Örneğin, SLC36A2 yakınındaki 5q33 kromozomu üzerindeki rs10463316 , piroglutamin seviyeleriyle önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir.[2] ve QPCT’deki varyantlar (örneğin, rs77684493 , rs2255991 ), ilişkili bir bileşik olan piroglutamilglutamin ile ilişkilendirilmiştir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Piroglutamin seviyelerindeki varyasyonlar, çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkilendirilmiştir. Kalp yetmezliği ile ilişkili bir profil içinde bir metabolit olarak tanımlanmıştır.[2]Piroglutamin ve diğer metabolitlerle ilişkili SNP’leri birleştiren bir genetik risk skoru, insidental kalp yetmezliği riskinde artış ile istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermiştir.[2]Yüksek piroglutamin seviyeleri ayrıca, 5-oksoprolinaz veya glutatyon sentetaz gibi enzimlerdeki eksikliklerden kaynaklanabilen piroglutamik asidemi gibi metabolik bozuklukları da gösterebilir. Ayrıca,QPCTgibi piroglutamin metabolizmasını etkileyen genler, şizofreni gibi durumlarda rol oynamıştır ve Huntington hastalığı gibi hastalıklar için potansiyel terapötik hedefler olarak kabul edilmektedir.[1]Metabolom çapında ilişkilendirme çalışmaları (MWAS) ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), piroglutamin seviyelerini etkileyen genetik lokusları tutarlı bir şekilde tanımlamış ve bu da piroglutaminin çeşitli karmaşık özellikler için bir biyobelirteç olarak önemini vurgulamaktadır.[3]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Pyroglutamin seviyelerini etkileyen genetik ve çevresel faktörleri anlamak, kişiselleştirilmiş tıp ve halk sağlığı için çok önemlidir. Bir metabolomik biyobelirteç olarak pyroglutamin, metabolik bireysellik ve hastalık riski hakkında bilgiler sunar. Kalp yetmezliği gibi durumlarla ilişkisi, özellikle Afrikalı Amerikalılar gibi belirli genetik ilişkilerin tanımlandığı çeşitli popülasyonlarda, erken risk değerlendirmesi ve hedefe yönelik müdahalelerdeki potansiyel faydasının altını çizmektedir.[2]Pyroglutamin ve genetik belirleyicileri üzerine yapılan araştırmalar, yeni ilaç hedeflerinin belirlenmesine ve tanı araçlarının geliştirilmesine katkıda bulunarak, nihayetinde sağlık sonuçlarını iyileştirmeyi ve hastalık ilerlemesini önlemeyi amaçlamaktadır.
Genellenebilirlik ve Kohort Temsilindeki Zorluklar
Section titled “Genellenebilirlik ve Kohort Temsilindeki Zorluklar”Piroglutamini araştıran birçok çalışma öncelikle Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmakta olup, bazıları Afro-Amerikan veya Hispanik kohortları içermektedir. Örneğin, bazı keşif kohortları, Avrupa kökenli olmayan veya kısmen Avrupa kökenli bireyleri açıkça çıkarmış ve bulguların çeşitli küresel popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlamıştır.[4] Bazı araştırmalar çok ırklı popülasyonları içerse de, daha küçük Avrupa kökenli olmayan gruplarda ilişkileri tespit etme gücü yetersiz olabilir ve bu da potansiyel olarak kaçırılan keşiflere veya soylar arasındaki genetik etkilerin eksik anlaşılmasına yol açabilir.[4] Bu demografik dengesizlik, evrensel olarak tercüme edilemeyebilecek kohorta özgü önyargılar da oluşturabilir.
Özellikle belirli soy grupları için örneklem büyüklükleri sınırlayıcı bir faktör olabilir. Örneğin, 1.260 Afro-Amerikalıyı içeren bir çalışma değerli olmakla birlikte, daha geniş Afro-Amerikan topluluğunda veya diğer popülasyonlarda piroglutamin düzeylerini etkileyen genetik varyasyonun tam spektrumunu yakalayamayabilecek odaklanmış bir popülasyonu temsil etmektedir.[2] Ayrıca, özellikle düşük frekanslı varyantlar için replikasyon kohortlarındaki mütevazı örneklem büyüklükleri, ilk bulguları doğrulama yeteneğini etkileyebilir ve tutarlı etki yönlerine rağmen replikasyon boşluklarına yol açabilir.[5] Bu, tanımlanan bazı ilişkilerin daha büyük, daha çeşitli kohortlarda daha fazla doğrulanmasını gerektirebileceğini düşündürmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Metabolit ilişkilerinin altında yatan kesin genetik mekanizmaları belirlemek zorlu olabilir. İlişkili varyantların genetik olarak açıklanması, özellikle piroglutamin içinrs10463316 gibi intergenik SNP’ler, genellikle bitişik genlere olan fiziksel mesafeye dayanır; bu da kesin olmayabilir ve gerçek fonksiyonel ilişkileri yansıtmayabilir.[4] Bu kesinlik eksikliği, gözlemlenen genetik ilişkileri kesin olarak belirli metabolitlere atfetmeyi veya daha fazla fonksiyonel çalışma olmadan kesin nedensel genleri ve yolları belirlemeyi zorlaştırır.[4] Metabolik özellikler için bildirilen genetik ilişkiler, her zaman belirli metabolitlere kolayca atfedilemeyebilir ve belirli bulguların yeniliği ve yorumlanmasında belirsizlik yaratabilir.
Çalışmalar yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi (BMI) gibi kovaryatlar için katı istatistiksel eşikler ve düzenlemeler kullansa da, artık karıştırıcı etki olasılığı devam etmektedir.[4] Düzeltme stratejilerinin seçimi sonuçları etkileyebilir; örneğin, bazı analizler, birçok metabolit üzerindeki bilinen etkisine rağmen BMI düzeltmesi olmadan sonuçları sunar ve bu da etki büyüklüklerinin yorumunu potansiyel olarak etkiler.[1] Ayrıca, test edilen varyant sayısı ve metabolit kriterleri (örneğin, bir metabolit için minimum katılımcı sayısı), genel istatistiksel gücü ve saptanabilir ilişki aralığını etkileyebilir ve bu da daha az yaygın metabolitler veya varyantlarla olan ilişkileri potansiyel olarak gözden kaçırabilir.[1]
Açıklanamayan Varyans ve Fonksiyonel Boşluklar
Section titled “Açıklanamayan Varyans ve Fonksiyonel Boşluklar”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları genellikle karmaşık özellikler için toplam fenotipik varyansın yalnızca bir kısmını açıklar; bu olgu genellikle “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır. Belirlenen polimorfizmler tarafından açıklanan genetik varyans, genellikle ikiz veya aile temelli modellerden elde edilen tahminlerden daha küçüktür; bu da nadir varyantlar veya karmaşık epistatik etkileşimler de dahil olmak üzere birçok genetik etkinin henüz keşfedilmediğini düşündürmektedir.[4] Ayrıca, çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin metabolomik profillerde önemli bir rol oynadığı bilinmektedir, ancak bunlar mevcut çalışma tasarımlarında genellikle eksik olarak yakalanır veya düzeltilir ve bu da açıklanamayan varyansın önemli bir bölümünü temsil eder.
Önemli genetik lokusları tanımlamaya rağmen, SLC36A2’nin piroglutamin seviyelerindeki rolü gibi birçok ilişkinin fonksiyonel etkileri, daha ayrıntılı araştırmayı gerektirmektedir.[2]Mevcut anlayış genellikle geniş ilişkilere işaret etmektedir, ancak bu genetik varyantların piroglutamin metabolizması ve ilgili sağlık sonuçları üzerindeki kesin biyokimyasal yolları ve fizyolojik sonuçları tam olarak aydınlatılmamıştır. Gelecekteki araştırmaların, fonksiyonel validasyon çalışmaları ve moleküler fenotiplerle genetik ilişkilerin daha kapsamlı, iyi düzenlenmiş kataloglarının geliştirilmesi yoluyla bu boşlukları gidermesi gerekmektedir.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin metabolik profilini şekillendirmede önemli bir rol oynar; buna piroglutamin gibi belirli metabolitlerin seviyeleri de dahildir. Elektrojenik bir amino asit symporterini kodlayanSLC36A2geni, özellikle glutamin gibi küçük yan zincirlere sahip amino asitleri taşımada uzmanlaştığı için piroglutamin seviyelerinin önemli bir belirleyicisidir.[2] Piroglutaminin kendisi, glutaminin siklik bir türevidir ve bu da SLC36A2’nin işlevini vücuttaki taşınması ve konsantrasyonu ile doğrudan alakalı hale getirir. SLC36A2’den sadece 18,93 kb uzaklıkta, 5q33 kromozomu üzerinde bulunan intergenik varyant rs10463316 , piroglutamin seviyelerini etkileyen en önemli tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olarak tanımlanmıştır ve bu da bu metabolit üzerinde güçlü bir genetik etkiye işaret etmektedir.[2] SLC36A2içinde veya yakınındaki varyantların piroglutamin transportunun verimliliğini etkileyebileceği, böylece dolaşımdaki seviyelerini etkileyebileceği ve popülasyon düzeyinde işlevi hakkında bilgi sağlayabileceği olasıdır.[2] SLC36A2’nin ötesinde, çeşitli diğer solute carrier (SLC) ailesi genleri ve varyantları, çeşitli metabolitlerin taşınmasında rol oynar ve dolaylı olarak daha geniş metabolik ortamı etkiler. Örneğin, SLC6A20 bir prolin imino taşıyıcısı olarak işlev görür ve iminoglisinüri ile ilgili çalışmalarda SLC36A2 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir.[2] rs17279437 varyantı bu gen ile ilişkilidir. Benzer şekilde, solute carrier ailesinin bir başka üyesi olan SLC6A13, transport süreçlerindeki rolü ile yaygın olarak tanınmaktadır.[6] SLC6A13 içinde veya yakınında bulunan belirli bir varyant olan rs11613331 , deoksikarnitin ve glikokenodeoksikolat glukuronid seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkilidir ve bu da karnitin ve safra asidi metabolizması üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.SLC6A13 ile bağlantılı diğer varyantlar arasında rs10774020 ve rs11062102 bulunmaktadır. SLC36A2’nin yakın bir akrabası olan SLC36A3geni de bir proton-bağımlı amino asit taşıyıcısını kodlar vers74823953 varyantı potansiyel olarak amino asitlerin ve ilgili bileşiklerin hücresel alımını ve akışını etkileyebilir.[6]Bu taşıyıcılar, amino asit homeostazını korumak için hayati öneme sahiptir ve bu da piroglutamin gibi metabolitlerin üretimi ve düzenlenmesi üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olabilir.
Diğer genler ve bunlarla ilişkili varyantlar, genel sağlığı ve metabolit profillerini dolaylı olarak etkileyebilecek çeşitli metabolik ve hücresel işlevlere katkıda bulunur. CPS1(Karbamoil Fosfat Sentetaz 1),rs1047891 ve rs715 varyantları ile birlikte, üre döngüsünde kritik bir rol oynar, amonyağı üreye dönüştürür ve böylece nitrojen metabolizmasını ve amino asit dengesini etkiler.[5] CARNS1(Karnosin Sentaz 1),rs578222450 varyantı ile ilişkili olarak, antioksidan özellikleri ve kas ve beyin fonksiyonlarına katılımı ile bilinen bir dipeptit olan karnosin sentezler.[6] AP1S1 (Adaptör Protein Kompleksi 1 Alt Birimi Sigma 1), rs2074684 varyantına sahip olup, hücresel sinyalleme ve besin dağılımı için temel olan hücresel protein trafiği ve vezikül oluşumu için gereklidir.[5] Ayrıca, SLC16A12 ve onun antisens RNA’sı SLC16A12-AS1, monokarboksilatların taşınmasında rol oynar, hücresel enerji metabolizmasını ve atık ürünlerin uzaklaştırılmasını etkiler ve rs10887964 varyantı potansiyel olarak bu taşıma aktivitelerini düzenleyebilir.[6] Son olarak, CTNNA3 (Katenin Alfa 3) ve onun rs12251332 varyantı, hücre-hücre yapışmasına ve sinyal yollarına katkıda bulunur ve bu da doku bütünlüğünü ve hücresel metabolik değişikliklere yanıtları geniş ölçüde etkileyebilir.[5] Birlikte, bu genetik varyasyonlar, insan metabolizmasını ve çeşitli metabolitlerin ölçülen seviyelerini etkileyen karmaşık gen ağının altını çizmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs17279437 | SLC6A20 | metabolite brain connectivity attribute macula attribute macular telangiectasia type 2 brain attribute |
| rs11613331 rs10774020 rs11062102 | SLC6A13 | beta-aminoisobutyric acid urinary metabolite pyroglutamine amino acid 3-aminoisobutyrate |
| rs1047891 rs715 | CPS1 | platelet count erythrocyte volume homocysteine chronic kidney disease, serum creatinine amount circulating fibrinogen levels |
| rs77010315 | SLC36A2 | propionylcarnitine pyroglutamine octanoylcarnitine carnitine acetylcarnitine |
| rs74823953 | SLC36A3 | pyroglutamine X-11315 homostachydrine carnitine |
| rs578222450 | CARNS1 | vanillylmandelate (VMA) X-21358 X-21658 arabitol , xylitol 5-acetylamino-6-amino-3-methyluracil |
| rs2074684 | AP1S1 | pyroglutamine |
| rs10887964 | SLC16A12-AS1, SLC16A12 | pyroglutamine |
| rs10463316 | SLC36A2 - SLC36A1 | pyroglutamine |
| rs12251332 | CTNNA3 | pyroglutamine |
Tanım ve Biyokimyasal Rol
Section titled “Tanım ve Biyokimyasal Rol”Pyroglutamin, aynı zamanda sistematik adları olan 5-oksoprolin veya L-piroglutamik asit olarak da bilinir, amino asit glutaminin doğal olarak oluşan siklik bir türevidir. Biyolojik bir örnekte bulunan küçük moleküllü kimyasalların tamamı olan insan metabolomunun önemli bir bileşenini oluşturur.[4], [6] Kesin biyokimyasal oluşumu, QPCTgeni tarafından kodlanan ve N-terminal glutamin kalıntılarının siklizasyonunu katalize eden glutaminil-peptid siklotransferaz enzimini içerir.[1]Bu enzimatik dönüşüm, piroglutamini, geniş anlamda bir amino asit türevi olarak sınıflandırılabileceği amino asit metabolizmasının kavramsal çerçevesine kesin olarak yerleştirir.[6]
Yaklaşımlar ve Operasyonel Tanımlar
Section titled “Yaklaşımlar ve Operasyonel Tanımlar”Pyroglutamin seviyelerinin araştırma ve klinik bağlamlarda operasyonel tanımı, öncelikle plazma olmak üzere biyolojik örneklerdeki kantitatif değerlendirmesine dayanır. Yaklaşımlar sıklıkla çok çeşitli metabolitleri aynı anda tespit edip ölçebilen hedeflenmemiş kütle spektrometrisi tabanlı platformları kullanır.[6] Verilerin güvenilirliğini ve karşılaştırılabilirliğini sağlamak için, ham metabolit konsantrasyonları, normal olmayan dağılımları ve potansiyel parti etkilerini düzeltmek için gün ortancası normalizasyonu ve ters normalizasyon dahil olmak üzere kapsamlı bir işlemden geçer.[4] Daha ileri veri dönüştürme adımları genellikle doğal log dönüşümünü, winsorizasyonu ve yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi (VKİ) gibi karıştırıcı değişkenleri ayarlamak için doğrusal regresyon modellerinden elde edilen kalıntıların hesaplanmasını içerir.[1], [4], [6] Pyroglutamin seviyeleri için tanısal ve araştırma kriterleri tipik olarak, genetik varyantlar ve metabolit konsantrasyonları arasındaki anlamlı ilişkileri belirlemeyi amaçlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi sağlam istatistiksel metodolojiler aracılığıyla oluşturulur.[1], [2], [4] Bu analizler yaygın olarak doğrusal regresyon modellerini kullanır ve bulgular, yanlış keşif oranını kontrol etmek için genellikle çoklu testler için Bonferroni düzeltmeleriyle birlikte, 5 × 10−8’den küçük bir genom çapında anlamlılık p-değeri gibi sıkı anlamlılık eşiklerine göre değerlendirilir.[1], [2], [4] Ayrıca, kalite kontrol önlemleri, analitik sağlamlığı sağlamak için yüksek oranda eksik değere sahip veya yetersiz sayıda örnekte ölçülen metabolik özelliklerin hariç tutulmasını zorunlu kılar.[4], [6]
Genetik Belirleyiciler ve Klinik Önemi
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Klinik Önemi”Piroglutamin, metabolomik bir özellik olarak sınıflandırılır ve dolaşımdaki konsantrasyonlarının bireyin genetik yapısından etkilendiğini ve çeşitli fizyolojik veya patolojik durumları yansıtan biyobelirteçler olarak işlev görebileceğini gösterir. Çalışmalar, piroglutamin seviyelerinin yüksek kalıtılabilirliğe sahip olduğunu ve popülasyonlar içindeki konsantrasyon varyasyonunda önemli bir genetik bileşeni vurguladığını tutarlı bir şekilde göstermiştir.[4]Spesifik genetik belirleyiciler, kapsamlı GWAS’ler aracılığıyla tanımlanmış ve belirli genomik bölgeleri ve genleri piroglutamin seviyelerine bağlamıştır. Örneğin, 5q33 kromozomu üzerindeki tek nükleotid polimorfizmi olanrs10463316 , amino asitlerin veya türevlerinin taşınmasında potansiyel olarak rol oynayan bir çözücü taşıyıcı ailesi üyesini kodlayan SLC36A2genine yakın konumda, piroglutamin seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir.[2]Diğer bir kritik genetik ilişki, doğrudan glutaminil-peptid siklotransferaz enzimini kodlayan ve piroglutamin biyosentezi için merkezi öneme sahip olanQPCT geni ile ilgilidir.[1] QPCT geni içindeki bir varyant olan rs2255991 , piroglutamin seviyeleriyle ilişkilendirilmiş ve konsantrasyonunu etkileyen doğrudan bir enzimatik yolu vurgulamıştır.[1]Piroglutaminin klinik önemi, kalp yetmezliği ile ilişkili bir metabolomik profil ile olan ilişkisiyle daha da vurgulanmaktadır.[2] ve QPCTgeninin kendisi, şizofreni gibi durumlarda rol oynamış ve Huntington hastalığı için ilaç geliştirilebilir bir hedef olarak önerilmiştir, böylece piroglutamin içeren metabolik yollar için daha geniş sağlık etkileri olduğunu göstermektedir.[1]Bu genetik ve biyokimyasal temelleri anlamak, metabolik bireyselliğe ve potansiyel hastalık mekanizmalarına dair değerli bilgiler sunar.
Metabolomik Profilleme ve Biyokimyasal Miktar Belirleme
Section titled “Metabolomik Profilleme ve Biyokimyasal Miktar Belirleme”Piroglutamin ile ilgili tanı, öncelikle metabolomik profilleme ve spesifik testler yoluyla biyokimyasal miktarının belirlenmesine dayanır. Bir glutaminin siklik türevi olan piroglutamin, konsantrasyonunu belirlemek için en yaygın olarak kan plazması olmak üzere biyolojik sıvılarda ölçülür.[2] Bu ölçümler tipik olarak, çok sayıda metabolitin kapsamlı ve yüksek verimli analizine olanak tanıyan Metabolon platformu gibi kütle spektrometrisi tabanlı platformlar gibi gelişmiş analitik teknikler kullanılarak gerçekleştirilir.[4] Özellikle büyük ölçekli çalışmalarda, bu tanısal ölçümlerin doğruluğunu ve güvenilirliğini sağlamak için, metabolit verileri potansiyel parti etkileri için titizlikle normalizasyona ve düzeltmeye tabi tutulur.[4]Bu biyokimyasal testlerin klinik yararı, çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkili daha geniş bir metabolik imzanın göstergesi veya bileşenleri olarak hizmet edebilecek değişmiş piroglutamin seviyelerini belirleme yeteneklerinde yatmaktadır.[7]
Genetik Belirleyiciler ve Moleküler Biyobelirteçler
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Moleküler Biyobelirteçler”Doğrudan biyokimyasal analizlerin ötesinde, piroglutaminin tanısal değerlendirmesi, seviyelerini etkileyen altta yatan moleküler faktörleri belirlemek için genetik analizi içerebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), piroglutamin konsantrasyonları ile önemli ölçüde ilişkili olan spesifik genetik varyantları belirlemiştir. Dikkat çekici bir örnek, 5q33 kromozomu üzerinde bulunan intergenik bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olan ve piroglutamin seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkili olanrs10463316 ’dır.[2]Bu SNP, öncelikle glutamin dahil küçük zincirli amino asitlerin taşınmasında rol oynayan bir elektrojenik amino asit semporteri olanSLC36A2geninin yakınında bulunmaktadır ve bu gendeki varyasyonların piroglutamin taşınmasını etkileyebileceğini düşündürmektedir.[2]Bir diğer önemli genetik etki, glutamin kalıntılarını piroglutamine dönüştürmekten doğrudan sorumlu bir enzim olan glutaminil-peptid siklotransferazı kodlayanQPCT genini içerir.[1] QPCT’deki rs2255991 gibi varyantlar, piroglutamilglutamin seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir ve bir bireyin piroglutamin metabolik profilini ve potansiyel yatkınlıklarını tahmin etmeye yardımcı olabilecek moleküler biyobelirteçler sağlamaktadır.[1]
Klinik Bağlam ve İlişkili Durumlar
Section titled “Klinik Bağlam ve İlişkili Durumlar”Piroglutamin seviyelerinin tanısal önemi, en iyi şekilde klinik bağlamı içinde anlaşılır; çünkü değişiklikler çeşitli fizyolojik durumlara ve hastalıklara işaret edebilir veya bunlara katkıda bulunabilir. Piroglutamin, kalp yetmezliği ile ilişkili metabolomik profillerin bir parçası olarak araştırılmıştır ve burada seviyeleri, hastalık riski üzerindeki genetik etkileri aracılık edebilir.[2]Ayrıca, piroglutamin metabolizmasını etkileyen genler, bir dizi durumla bağlantılıdır; örneğin,QPCT, şizofreninin genetiğinde rol oynamıştır ve Huntington hastalığı için potansiyel bir terapötik hedef olarak kabul edilmektedir.[1]Benzer şekilde, piroglutamin seviyelerini etkileyenSLC36A2 geni, iminoglisinüri gibi durumlarda SLC6A20 gibi diğer taşıyıcılarla etkileşimler göstermiştir.[2]Bu nedenle, piroglutamin kesin bir biyokimyasal araç olsa da, yorumlanması, karmaşık multifaktöriyel durumlardaki rolünü diğer birincil metabolik veya genetik bozukluklardan ayırmak için daha geniş metabolik ortamın ve potansiyel genetik yatkınlıkların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.
Piroglutamin Metabolizması ve Moleküler Yollar
Section titled “Piroglutamin Metabolizması ve Moleküler Yollar”Piroglutamin, aynı zamanda 5-oksoprolin olarak da bilinir, N-terminal glutamin rezidülerinin siklizasyonunu içeren spesifik bir metabolik süreç yoluyla glutamin amino asidinden oluşan döngüsel bir türevdir.[1] Bu dönüşüm, QPCT geni tarafından kodlanan glutaminil-peptid siklotransferaz enzimi tarafından katalize edilir.[1]Bu nedenle piroglutaminin varlığı ve seviyeleri, amino asit metabolizması içinde farklı bir adımı yansıtır ve onu glutaminin protein sentezi, nitrojen taşınması ve hücresel enerji yollarındaki çeşitli rolleriyle yakından ilişkilendirir.
Bu özel metabolik yol, karmaşık bir düzenleyici ağı vurgulayarak diğer amino asit süreçleriyle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Örneğin,OPLAHgeni tarafından kodlanan 5-oksoprolinaz enzimi, 5-oksoprolinin ATP’ye bağımlı hidrolizini glutamik aside geri döndürerek, bu metabolik dal içindeki tersinirliği ve birbirine dönüşümü gösterir.[6]Piroglutamin ve 5-oksoprolin arasındaki yapısal benzerlik, aspartat-glutamat metabolizması, prolin metabolizması ve üre döngüsünü içeren yollara kadar uzanan potansiyel çapraz konuşmayı ve düzenleyici mekanizmaları düşündürerek, ortak metabolik bağlamlarının altını çizmektedir.[6]
Piroglutamin Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Piroglutamin Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi”Genetik faktörler, dolaşımdaki piroglutamin konsantrasyonları üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında piroglutamin seviyelerini etkileyen önemli bir genetik lokus,SLC36A2 geni ile ilişkilidir.[2]Spesifik olarak, kromozom 5q33 üzerinde bulunan bir intergenik varyant olan tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs10463316 , piroglutamin konsantrasyonları ile güçlü bir ilişki göstermiştir.[2] Bu SNP, SLC36A2’nin yakınında bulunmasına rağmen, genin fonksiyonunu veya ekspresyonunu ve dolayısıyla piroglutamin seviyelerini nasıl düzenlediği konusundaki kesin mekanizma, aktif araştırma alanı olmaya devam etmektedir.
Hücresel taşınmanın ötesinde, piroglutaminin enzimatik sentezi de genetik kontrol altındadır. Glutaminil-peptid siklotransferazı kodlayan QPCTgeni, piroglutamin seviyeleriyle ilişkiler için olası bir nedensel gen olarak belirlenmiştir.[1] QPCT genindeki varyantlar, bu enzimin aktivitesini etkileyebilir ve glutaminin piroglutamine siklize edilme hızını doğrudan etkileyebilir.[1]Hem taşıma hem de sentez yolları üzerindeki bu ikili genetik etki, vücutta piroglutamin homeostazının korunması için kritik düzenleme noktalarını vurgulamaktadır.
Hücresel Transport ve Homeostaz
Section titled “Hücresel Transport ve Homeostaz”SLC36A2geni, küçük zincirli amino asitlerin, özellikle glutaminin, hücre zarlarından etkin bir şekilde taşınmasından sorumlu hayati bir protein olan elektrogenik bir amino asit simporterini kodlar.[2] Bu taşıyıcının aktivitesi, hücrelerin içi ve dışındaki amino asitlerin hassas dengesini korumak için temeldir ve bu denge, besin alımı, atık ürün uzaklaştırılması ve hücre sinyalleşmesi dahil olmak üzere çok sayıda hücresel fonksiyon için çok önemlidir. SLC36A2öncelikle glutamin taşınmasını kolaylaştırsa da, bu gendeki genetik varyantların, piroglutaminin glutaminden türetilmesi göz önüne alındığında, piroglutamin taşınmasını veya hücreler içindeki mevcudiyetini dolaylı olarak etkileyebileceği olasıdır.[2] SLC36A2’nin fonksiyonu, amino asit homeostazını toplu olarak düzenleyen karmaşık bir taşıyıcı ağı içinde işler. Örneğin, çalışmalar,SLC36A2 ve spesifik bir prolin imino taşıyıcısı olan ve iminoglisinüri gibi durumların başlangıcıyla bağlantılı olan SLC6A20 arasındaki bir etkileşimi bildirmiştir.[2]Bu tür fonksiyonel etkileşimler, amino asit taşıma sistemlerinin karmaşık ve birbirine bağlı doğasının ve bunların sistemik sonuçlarının altını çizerek, dokuya özgü amino asit konsantrasyonlarını ve genel metabolik sağlığı etkiler.
Klinik Önemi ve Patofizyolojik Bağlantılar
Section titled “Klinik Önemi ve Patofizyolojik Bağlantılar”Değişen piroglutamin seviyeleri, özellikle kardiyovasküler sağlıkla ilgili olanlar olmak üzere, önemli patofizyolojik süreçlerle ilişkilidir. Araştırmalar, diğer metabolitlerin yanı sıra piroglutamini etkileyen genetik faktörlerin, insidental kalp yetmezliği riski üzerindeki genetik etkileri aracılık edebileceğini göstermektedir.[2] Bu, bir metabolik belirteç olarak işlev gören piroglutaminin, yalnızca altta yatan metabolik stresi veya işlev bozukluğunu göstermekle kalmayıp, aynı zamanda kalp yetmezliğinin gelişimine ve ilerlemesine de katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[2]Ayrıca, piroglutamin oluşumu için ayrılmaz bir öneme sahip olanQPCTenzimi, şizofreni ve Huntington hastalığı dahil olmak üzere nörolojik hastalıkların patofizyolojisinde rol oynamıştır ve bu da onu potansiyel bir terapötik hedef olarak göstermektedir.[1]Piroglutaminin glutamin metabolizmasıyla olan bağlantısı, glutaminin oksidatif strese yanıt vermede ve protein oksidasyonunu yönetmede kritik bir rol oynaması nedeniyle, onu hücresel sağlığın daha geniş bir bağlamına yerleştirir.[2]Piroglutamin seviyeleriyle potansiyel olarak yansıtıldığı gibi, bu yollardaki düzensizlikler, ateroskleroz ve hipertansiyon gibi kronik durumların gelişmesine katkıda bulunabilir.[2] böylece sağlık ve hastalıktaki sistemik önemini vurgulamaktadır.
Piroglutamin Sentezi ve Katabolizmasının Metabolik Yolları
Section titled “Piroglutamin Sentezi ve Katabolizmasının Metabolik Yolları”Piroglutamin, aynı zamanda 5-oksoprolin olarak da bilinir, glutaminin döngüsel bir türevidir ve hücre içi konsantrasyonları, hem sentezi hem de yıkımı için özel enzimatik yollar aracılığıyla hassas bir şekilde kontrol edilir.QPCTgeni tarafından kodlanan glutaminil-peptid siklotransferaz enzimi, N-terminal glutamin rezidülerinin piroglutamin oluşturmak üzere siklizasyonunu katalize ederek biyosentezinde önemli bir rol oynar.[1]Aksine, piroglutaminin yıkımı öncelikle 5-oksoprolinaz tarafından gerçekleştirilir; bu enzim, 5-oksoprolini tekrar glutamik aside dönüştürmek için ATP’ye bağımlı bir hidroliz gerçekleştirenOPLAH geninden üretilir.[6]Bu iki zıt enzimatik aktivite, piroglutamin homeostazını korumak, çeşitli biyolojik sistemlerdeki kararlı durum seviyelerini ve metabolik akışını etkilemek için çok önemli kontrol noktalarıdır.
Amino Asit Taşınımı ve Metabolik Akı Kontrolü
Section titled “Amino Asit Taşınımı ve Metabolik Akı Kontrolü”Amino asitlerin, özellikle glutaminin etkin taşınımı, piroglutamin seviyelerinin düzenlenmesi için temeldir.SLC36A2geni, öncelikle glutamin gibi küçük yan zincirlere sahip amino asitlerin taşınımını kolaylaştıran elektrojenik bir amino asit simportörü kodlar.[2]Piroglutamin, glutaminin siklik bir türevi olduğundan,SLC36A2 içindeki genetik varyasyonların piroglutaminin kendisinin taşınımını etkileyebileceği, böylece hücresel kullanılabilirliğini ve sonraki metabolik kaderini etkileyebileceği hipotezi öne sürülmektedir.[2]Bu karmaşık taşıma mekanizması, piroglutamin sentezi için bir öncü olan glutaminin tedarikini yönetmek ve potansiyel olarak piroglutaminin hücre zarlarından geçişini kontrol etmek, sonuç olarak metabolik akıyı ve amino asitlerin genel dengesini etkilemek için hayati öneme sahiptir.
Genetik Etkiler ve Enzimatik Regülasyon
Section titled “Genetik Etkiler ve Enzimatik Regülasyon”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile aydınlatıldığı üzere, genetik faktörler, popülasyonlar arasındaki piroglutamin seviyelerindeki gözlemlenen değişkenliğe önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. Örneğin,SLC36A2geni yakınında bulunan tek nükleotid polimorfizmirs10463316 , piroglutamin konsantrasyonları ile önemli ölçüde ilişkili olarak tanımlanmıştır.[2] Benzer şekilde, rs2255991 varyantı hem piroglutamin hem de piroglutamilglutamin ile ilişkiler gösterirken,QPCT olası bir nedensel gen olarak belirlenmiştir ve bu durum genetik varyasyonların enzimatik aktivite üzerindeki doğrudan etkisini vurgulamaktadır.[1]Bu genetik belirleyiciler, bir bireyin DNA dizisindeki spesifik değişikliklerin, temel enzimlerin ve taşıyıcıların ekspresyonunu veya fonksiyonel verimliliğini nasıl modüle edebileceğini ve böylece piroglutamin metabolizmasının kesin düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynadığını vurgulamaktadır.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkileri”Piroglutamin metabolizması izole bir biyokimyasal süreç değildir, ancak yol etkileşimi ve karmaşık moleküler etkileşimler yoluyla daha geniş biyolojik ağlara karmaşık bir şekilde entegre edilmiştir. Bu tür bir bağlantılılığın bir örneği, iminoglisinüri başlangıcı için etkileri olan bir prolin imino taşıyıcısı olanSLC36A2 ve SLC6A20 arasındaki bildirilen etkileşimdir.[2]Ayrıca, deneysel olarak doğrulanmış protein-protein etkileşim verilerinden yararlanan gen ağ analizi, piroglutamin gibi metabolitlerin daha büyük biyolojik süreçlere nasıl gömüldüğünü ortaya çıkarabilir ve metabolik sistemlerin hiyerarşik düzenlemesini ve ortaya çıkan özelliklerini gösterebilir.[5]Bu yollardaki düzensizlik önemli klinik etkiler taşır; örneğin, piroglutamin sentezi için merkezi olanQPCTgeni şizofreni ile ilişkilendirilmiştir ve Huntington hastalığı için potansiyel bir terapötik hedef olarak kabul edilmektedir.[1]Ek olarak, piroglutamin seviyeleri, kalp yetmezliği ile ilişkili metabolomik profillerin bileşenleri olarak tanımlanmıştır ve kardiyovasküler hastalıkta genetik etkilerin potansiyel aracıları olarak rollerini düşündürmektedir.[2]
Piroglutaminin Genetik Düzenlenmesi ve Metabolik Yolları
Section titled “Piroglutaminin Genetik Düzenlenmesi ve Metabolik Yolları”Glutaminin siklik bir türevi olan piroglutaminin, dolaşımdaki seviyelerinin belirli genetik varyantlardan etkilendiği gösterilmiştir ve bu durum metabolik düzenlemesine dair bir içgörü sağlamaktadır. Afrikalı Amerikalı popülasyonlarda, genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), piroglutamin seviyeleri ile 5q33 kromozomu üzerindekiSLC36A2 geni yakınında bulunan rs10463316 tek nükleotid polimorfizmi (SNP) arasında anlamlı bir ilişki tespit etmiştir.[2] SLC36A2geni, öncelikle küçük amino asitlerin, özellikle de glutaminin taşınmasında rol oynayan bir elektrojenik amino asit simporterini kodlar. Kesin olarak kanıtlanmamış olsa da,SLC36A2içindeki varyantların glutamin ile yapısal ilişkisi göz önüne alındığında, piroglutaminin taşınmasını etkileyebileceği olasıdır.[2]Finli erkeklerde yapılan daha ileri araştırmalar, piroglutamin seviyelerini, glutaminil-peptid siklotransferazı kodlayanQPCT geni içindeki Arg54Trp varyantı (rs2255991 ) ile ilişkilendirmiştir.[1]Bu enzim, N-terminal glutamin kalıntılarının siklizasyonunu doğrudan katalize ederek piroglutamin oluşumuna yol açar.[1]Bu genetik ilişkiler, bireyin piroglutamin seviyelerini belirleyen genetik yatkınlıklar ve metabolik yollar arasındaki karmaşık etkileşimin altını çizerek, endojen üretimi ve taşıma mekanizmalarına dair anlayışımızı geliştirmektedir.
Kardiyovasküler Risk Stratifikasyonu ve Prognostik Değer
Section titled “Kardiyovasküler Risk Stratifikasyonu ve Prognostik Değer”Piroglutamin, yeni başlayan kalp yetmezliği (KY) riskiyle ilişkili bir metabolit olarak tanımlanmıştır.[2]Piroglutamin seviyeleriyle bağlantılırs10463316 gibi bireysel genetik varyantlar, yeni başlayan KY ile bağımsız ilişkiler göstermemesine rağmen, piroglutamin dahil olmak üzere birden fazla KY ile ilişkili metabolitten türetilen kompozit bir genetik risk skoru (GRS), önemli prognostik değer göstermiştir.[2]Afrikalı Amerikalılar üzerinde yapılan bir çalışmada, bu GRS, geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri için ayarlama yapıldıktan sonra allel başına %11 daha yüksek KY riski ile ilişkiliydi.[2] Piroglutamini ölçmenin klinik faydası, risk stratifikasyonu için potansiyel bir ara biyobelirteç rolünde yatmaktadır. GRS ile yeni başlayan KY arasındaki gözlemlenen ilişki, metabolitlerin kendileri modele dahil edildiğinde istatistiksel olarak anlamlı olmaktan çıkmıştır; bu da bu metabolitlerin KY riski üzerindeki genetik etkileri aracılık ettiğini düşündürmektedir.[2]Bu, piroglutaminin kardiyovasküler hastalık için yüksek riskli bireyleri belirlemedeki potansiyelini vurgulamakta ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını bilgilendirebilir, potansiyel olarak önleme stratejilerine veya yüksek seviyelere sahip olanlar için daha yoğun izlemeye rehberlik edebilir.
Daha Geniş Klinik İlişkiler ve Terapötik Etkiler
Section titled “Daha Geniş Klinik İlişkiler ve Terapötik Etkiler”Kardiyovasküler sağlığın ötesinde, piroglutamin seviyelerinin genetik belirleyicileri daha geniş klinik ilişkiler olduğunu düşündürmektedir. Piroglutamin seviyelerini etkileyenQPCTgeni, şizofreni için yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında yer almıştır ve Huntington hastalığı için potansiyel bir ilaç hedefi olarak kabul edilmektedir.[1]Bu bağlantılar, piroglutamin metabolizmasındaki düzensizliğin veya glutaminil-peptid siklotransferaz gibi enzimlerin aktivitesinin, çeşitli nörolojik ve potansiyel olarak diğer kompleks durumların patofizyolojisinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
Piroglutamin gibi metabolitlerin ara biyobelirteçler olarak tanımlanması, bir dizi hastalıkta hem risk tahmini hem de tedavi yanıtlarının izlenmesi için umut vaat etmektedir.[8]Piroglutamin seviyelerini doğrudan hedef alan spesifik terapötik müdahaleler ayrıntılı olarak belirtilmemekle birlikte, genetik ve metabolik temelini anlamak, yollarının ilişkili olduğu durumlar için yeni terapötik stratejilere yönelik gelecekteki araştırmalar için yollar sağlamaktadır.
Piroglutamin Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Piroglutamin Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak piroglutaminin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemin kalp rahatsızlığı geçmişi daha yüksek risk altında olduğum anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Ailemin kalp rahatsızlığı geçmişi daha yüksek risk altında olduğum anlamına mı geliyor?”Evet, genetik geçmişiniz kalp yetmezliği gibi durumlar için riskinizi etkileyebilir.SLC36A2gibi genlerin yakınındaki varyantlar piroglutamin seviyeleriyle ilişkilidir ve daha yüksek seviyeler kalp yetmezliği riskinin artmasıyla bağlantılıdır. Bu genetik bağlantıları anlamak, kişisel riskinizi değerlendirmeye yardımcı olur.
2. Yediklerim vücudumun kimyasını dengesizleştirebilir mi?
Section titled “2. Yediklerim vücudumun kimyasını dengesizleştirebilir mi?”Beslenmeniz ve metabolizmanız, vücudunuzun kimyasal dengesiyle yakından bağlantılıdır. Glutaminil-peptid siklotransferaz (QPCTtarafından kodlanan) gibi enzimlerden etkilenen piroglutamin seviyeleri yükselebilir ve piroglutamik asidemi gibi metabolik bozuklukları işaret edebilir.
3. Aile geçmişim sağlık risklerimi etkiler mi?
Section titled “3. Aile geçmişim sağlık risklerimi etkiler mi?”Evet, etnik kökeniniz rol oynayabilir. Araştırmalar, çeşitli durumlar için bir biyobelirteç olan piroglutamin seviyeleri ile ilgili spesifik genetik ilişkilerin, Afrikalı Amerikalılar da dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda tanımlandığını göstermektedir. Bu, genetiğin farklı gruplar arasında sağlığı nasıl farklı şekilde etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
4. Bazı insanların neden doğal olarak farklı vücut kimyaları vardır?
Section titled “4. Bazı insanların neden doğal olarak farklı vücut kimyaları vardır?”Piroglutamin seviyeleri de dahil olmak üzere, bireysel vücut kimyanız kısmen genlerinizden etkilenir.QPCTgeninden glutaminil-peptit siklotransferaz gibi enzimler, diğer bileşikleri piroglutamine dönüştürebilir ve bu da insanlar arasında seviyelerde doğal varyasyonlara yol açar.
5. Genlerim ve beyin sağlığım arasında bir bağlantı var mı?
Section titled “5. Genlerim ve beyin sağlığım arasında bir bağlantı var mı?”Evet, bir bağlantı olabilir. QPCTgibi piroglutamin metabolizmasında rol oynayan genler, şizofreni gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir ve hatta Huntington hastalığı gibi hastalıkların tedavisi için potansiyel hedefler olarak araştırılmaktadır.
6. Basit bir test gelecekteki sağlığım hakkında bana bilgi verebilir mi?
Section titled “6. Basit bir test gelecekteki sağlığım hakkında bana bilgi verebilir mi?”Potansiyel olarak, evet. Bir metabolomik biyobelirteç görevi gören piroglutamin seviyelerini ölçmek, metabolik bireyselliğiniz ve kalp yetmezliği gibi potansiyel hastalık riskleriniz hakkında fikir verebilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş önleyici stratejileri uyarlamaya yardımcı olabilir.
7. Genetik bir test benim özel geçmişim için doğru olacak mı?
Section titled “7. Genetik bir test benim özel geçmişim için doğru olacak mı?”Bu, atalarınıza bağlıdır. Piroglutamin genetiği üzerine yapılan birçok çalışma öncelikle Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmaktadır, bu da bulguların diğer çeşitli gruplardaki genetik etkileri tam olarak yakalayamayabileceği anlamına gelir. Bu, kişisel içgörülerinizin eksiksizliğini veya uygulanabilirliğini etkileyebilir.
8. Bir test bir gen bağlantısı gösterirse, bu kesin neden midir?
Section titled “8. Bir test bir gen bağlantısı gösterirse, bu kesin neden midir?”Her zaman doğrudan bir neden değildir. SLC36A2 yakınındaki rs10463316 gibi bir genetik varyant, piroglutamin seviyeleriyle bağlantılı olabilse de, daha derinlemesine fonksiyonel çalışmalar olmadan hangi spesifik genin veya yolun doğrudan sorumlu olduğu her zaman açık değildir. Kesin mekanizma karmaşık olabilir.
9. Vücudumdaki kimya bazen neden kendimi iyi hissetmediğimi açıklayabilir mi?
Section titled “9. Vücudumdaki kimya bazen neden kendimi iyi hissetmediğimi açıklayabilir mi?”Evet, bu mümkün. Yüksek piroglutamin seviyeleri, kendinizi iyi hissetmemenize katkıda bulunabilecek piroglutamik asidemi gibi metabolik bozuklukların işareti olabilir. Bu seviyeler, enzimlerden ve genetik faktörlerden etkilenir.
10. Günlük alışkanlıklarım genetik sağlık risklerimi etkileyebilir mi?
Section titled “10. Günlük alışkanlıklarım genetik sağlık risklerimi etkileyebilir mi?”Kesinlikle. Genleriniz bir plan sağlarken, yaşam tarzı seçimleriniz onlarla önemli ölçüde etkileşime girer. Piroglutamin seviyelerini etkileyen genetik varyantlar taşıyor olsanız bile, sağlıklı alışkanlıklar metabolik sağlığınızı yönetmenize ve potansiyel olarak ilişkili riskleri azaltmanıza yardımcı olabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Yin, X. et al. “Genome-wide association studies of metabolites in Finnish men identify disease-relevant loci.”Nat Commun, 2022.
[2] Yu, B. et al. “Genome-wide association study of a heart failure related metabolomic profile among African Americans in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study.”Genet Epidemiol, 2013.
[3] Shin, S. Y. et al. “An atlas of genetic influences on human blood metabolites.” Nat Genet, vol. 46, no. 6, 2014, pp. 543-550.
[4] Hysi, P. G. et al. “Metabolome Genome-Wide Association Study Identifies 74 Novel Genomic Regions Influencing Plasma Metabolites Levels.” Metabolites, vol. 12, no. 1, 2022, p. 61.
[5] Feofanova, E. V. et al. “Whole-Genome Sequencing Analysis of Human Metabolome in Multi-Ethnic Populations.” Nat Commun, 2023.
[6] Surendran, P. et al. “Rare and common genetic determinants of metabolic individuality and their effects on human health.” Nat Med, vol. 28, no. 11, 2022, pp. 2423-2436.
[7] Zeleznik, O. A. et al. “Metabolomic analysis of 92 pulmonary embolism patients from a nested case-control study identifies metabolites associated with adverse clinical outcomes.”Blood, vol. 126, 2015, pp. 1595–1600.
[8] Schlosser, P. et al. “Genetic studies of paired metabolomes reveal enzymatic and transport processes at the interface of plasma and urine.” Nat Genet, 2023.