Protein Genişletici

Giriş

Protein largen, dolaşımdaki plazma seviyeleri yaygın genetik varyasyonlardan önemli ölçüde etkilenen bir protein sınıfını ifade eder. Bu proteinler genellikle, biyolojik sıvılardaki bolluklarının bir bireyin genetik yapısından etkilenen ölçülebilir bir özellik olduğunu yansıtan protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) olarak sınıflandırılır.^[1]Protein seviyelerinin genetik belirleyicilerini anlamak, biyolojik yollar ve potansiyel hastalık mekanizmaları hakkında içgörüler sağlar.^[1]

Biyolojik Temel

protein largen’in biyolojik temeli, insan vücudundaki protein ekspresyonunun, modifikasyonunun ve yıkımının karmaşık düzenlemesiyle ilişkilidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) protein düzeyleri üzerinde güçlü etkiler gösterebildiğini, sıklıklacis (proteini kodlayan gene yakın) veya bazen trans (uzak bir genomik konumda) etki göstererek bunu yaptığını ortaya koymuştur.^[1] Bu genetik varyasyonlar, protein fonksiyonunu veya miktarını etkileyebilir; bu da sırasıyla çok çeşitli fizyolojik süreçleri etkileyebilir. Örneğin, genetik varyasyonların karaciğer enzimleri, inflamatuar sitokinler, kemokinler, adipokinler ve lipid metabolizmasında rol oynayan proteinlerin düzeylerini etkilediği gösterilmiştir.^[1]

Klinik Önemi

protein largen’ın klinik önemi oldukça büyüktür, zira protein düzeylerindeki varyasyonlar sıklıkla çok sayıda hastalığın riski ve ilerlemesiyle ilişkilidir. Örneğin, karaciğer enzimlerinin plazma düzeyleri, karaciğer hastalıkları ve ilaç tedavisi yanıtları için rutin tanı ve izleme araçlarıdır.^[2]Benzer şekilde, HDL, LDL ve trigliserit konsantrasyonlarını etkileyenler gibi lipit metabolizmasında rol oynayan proteinler, koroner arter hastalığı ve dislipidemi riskiyle doğrudan ilişkilidir.^[3] C-reaktif protein (CRP) ve Monosit Kemotaktik Protein-1 (MCP1) gibi enflamatuar proteinler, enflamasyon ve kardiyovasküler risk için biyobelirteçlerdir.^[4] Adipokinler ve kemokinler, HIV ilerlemesi de dahil olmak üzere metabolik durumlar ve immün yanıtlarla ilişkilidir.^[1]Bu protein düzeylerini etkileyen genetik faktörlerin belirlenmesi, hastalık duyarlılığını değerlendirmede, ilaç yanıtlarını tahmin etmede ve tedavi stratejilerini kişiselleştirmede yardımcı olabilir.^[2]

Sosyal Önem

protein largen çalışmasının sosyal önemi, insan biyolojisi ve hastalıkları hakkında daha derin bir anlayış yoluyla halk sağlığını ilerletme potansiyelinde yatmaktadır. Genetik varyantların protein seviyelerini nasıl etkilediğini açıklayarak araştırmacılar, yeni terapötik hedefler belirleyebilir, daha doğru tanı araçları geliştirebilir ve koruyucu hekimlik çabalarına katkıda bulunabilir. Bu bilgi, tedavilerin bireyin genetik profiline ve öngörülen protein yanıtlarına göre uyarlandığı kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesini kolaylaştırabilir. Nihayetinde, pQTL’ler ve protein largenüzerine yapılan araştırmalar, kardiyovasküler hastalıklar, metabolik bozukluklar ve inflamatuar hastalıklar gibi yaygın durumların teşhisini, tedavisini ve önlenmesini iyileştirmeyi, böylece genel toplum sağlığını geliştirmeyi hedeflemektedir.^[1]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Protein largen’ı araştıran çalışmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek birkaç metodolojik ve istatistiksel kısıtlama ile karşılaştı. Bazı kohortlardaki orta düzeydeki örneklem büyüklükleri, istatistiksel gücü sınırlayarak yanlış negatif bulgulara duyarlılığı artırdı ve mütevazı etki büyüklüğüne sahip ilişkileri tespit etmeyi zorlaştırdı.^[5] Dahası, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)nın doğasındaki zorluk, çok sayıda ilişkiyi ayıklamayı içerir ve harici replikasyon olmadan, gerçekleştirilen çoklu istatistiksel testler nedeniyle yanlış pozitif bulguların raporlanması riski vardır.^[5] Bu durum, önceki GWAS platformlarında sınırlı SNP kapsamının kullanılmasıyla daha da karmaşık hale gelmektedir; bu da kapsamlı genomik kapsam eksikliği nedeniyle bazı gerçek genetik ilişkileri kaçırmış olabilir.^[6]Ayrıca, bazı analizler çalışma tasarım seçimleriyle kısıtlandı; örneğin, çoklu test yükünü yönetmek için yalnızca cinsiyet-havuzlu analizlerin yapılması, bu da protein largen ile ilgili tespit edilmemiş cinsiyete özgü ilişkilere yol açabilir.^[6] Bazı analizlerde additif genetik modele birincil güven, aynı zamanda diğer potansiyel olarak ilgili genetik modellerin araştırılmadığı ve potansiyel olarak karmaşık genetik etkilerin gözden kaçırıldığı anlamına gelir.^[1] Ek olarak, genom çapında taramalarda istatistiksel anlamlılık tanımı karmaşık kalmaktadır; a priori olasılıklar ve çalışma gücü için bir dereceye kadar tahmin içerir, bu da anlamlı ilişkileri ilan etmek için uygulanan eşikleri etkileyebilir.^[7]

Fenotip Tanımı ve Genellenebilirlik

Fenotip tanımı ve ölçümündeki zorluklar, protein largen üzerindeki çalışmalar için de sınırlamalar oluşturmuştur. Birçok protein seviyesi normal olmayan dağılımlar sergilemiş, normalliği yaklaştırmak için çeşitli karmaşık istatistiksel dönüşümleri gerektirmiştir; bu durum istatistiksel modelleri ve yorumlamayı etkileyebilir.^[1] Bazı proteinler için, bireylerin önemli bir yüzdesinde seviyeler tespit edilebilir limitlerin altında kalmıştır; bu durum fenotiplerin ikili hale getirilmesini gerektirmiş, potansiyel olarak kantitatif bilgi kaybına ve istatistiksel gücün azalmasına yol açmıştır.^[1] LipoproteinA söz konusu olduğunda, dönüşüm yoluyla normal dağılım elde edilemediğinde, fenotipi ikili hale getirmek için standart bir klinik eşik kullanılmıştır.^[1] Bulguların genellenebilirliği başka bir anahtar endişe kaynağıdır, çünkü birçok birincil çalışma ağırlıklı olarak Framingham Kalp Çalışması kohortu ve replikasyon kohortları gibi beyaz Avrupalı kökenli popülasyonlarda yürütülmüştür.^[1] Bazı analizlerde popülasyon tabakalanmasını düzeltmek için çabalar gösterilmiş olsa da, ağırlıklı olarak homojen köken bu bulguların farklı etnik gruplara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.^[8]Lipit düşürücü tedaviler gibi karıştırıcı faktörler de dikkatlice değerlendirilmesi gerekiyordu; bazı çalışmalar bu tür ilaçları kullanan bireyleri dışarıda bırakarak, çevresel veya tedavi etkilerinin gözlemlenen protein largen seviyelerini etkileme potansiyelini vurgulamıştır.^[9]

Translasyonel Boşluklar ve Açıklanamayan Varyasyon

Çok sayıda genetik ilişkilendirme tanımlanmasına rağmen, protein largen için önemli translasyonel boşluklar ve eksik bilgiler devam etmektedir. Genetik bulguların nihai doğrulanması, sorumlu spesifik fonksiyonel varyantları belirlemek ve bunların biyolojik mekanizmalarını açıklamak için bağımsız kohortlarda replikasyon ve sonraki fonksiyonel çalışmalar gerektirir.^[5]Bu tür takip çalışmaları olmadan, bildirilen ilişkilendirmelerin gerçek pozitif genetik etkileri temsil edip etmediğini kesin olarak belirlemek veya daha fazla araştırma için spesifik tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’leri) önceliklendirmek zor olmaya devam etmektedir.^[5] Ayrıca, çalışmalar sağlam genetik ilişkilendirmelerin bile belirli özellikler için fenotipik varyansın yalnızca bir kısmını açıkladığını göstermektedir; bu da genellikle “eksik kalıtım derecesi” olarak adlandırılan kalıtım derecesinin önemli bir bölümünün açıklanamadığını ima etmektedir.^[10] Bu açıklanamayan varyasyon; daha nadir varyantlar, mevcut modeller tarafından tam olarak yakalanamayan karmaşık gen-gen veya gen-çevre etkileşimleri ya da diğer ölçülmemiş çevresel karıştırıcı faktörler de dahil olmak üzere birçok faktöre bağlanabilir.^[5] Sıklıkla en güçlü olarak cis-etkili etkilerin tanımlanması, trans-etkili etkilerin potansiyel olarak önemli olmakla birlikte, daha fazla özel araştırma gerektirdiğini düşündürmektedir.^[1]

Varyantlar

rs144516014 ve rs10754199 genetik varyantları, hücre regülasyonu, protein homeostazı ve bağışıklık sistemi fonksiyonunda temel roller oynayan genlerin içinde veya yakınında yer almaktadır. Bunların etkilerini anlamak, rs144516014 için ilgili genleri olan LIN54 ve COPS4’ün, rs10754199 için ise CFH’nin işlevlerini incelemeyi gerektirir. Bu genler, hücresel ortamı ve vücut genelindeki çok çeşitli proteinlerin aktivitesini geniş ölçüde etkileyen süreçlerin ayrılmaz bir parçasıdır ve nihayetinde genel protein fonksiyonunu ve bolluğunu etkiler; bu da biyolojik sistemlerin “protein büyüklüğü” veya karmaşıklığına katkıda bulunduğu şeklinde düşünülebilir.^[1] rs144516014 varyantı, LIN54 ve COPS4 genleriyle ilişkilidir. LIN54, hücre döngüsüne bağlı gen ifadesini, özellikle durgun (G0), G1 ve G2/M fazları için temel olanları hassas bir şekilde kontrol eden transkripsiyonel bir baskılayıcı olan DREAM kompleksinin bir bileşenidir. Bu kritik hücresel geçişler sırasında hangi genlerin açılıp kapandığını düzenleyerek, LIN54 çok sayıda proteinin üretimini doğrudan etkiler ve bu sayede hücre çoğalması ile farklılaşmasını da etkiler.^[5] Benzer şekilde, COPS4 ubikuitin-proteazom sisteminin anahtar bir düzenleyicisi olan COP9 sinyalzom (CSN) kompleksinin bir parçasıdır. CSN kompleksi, kulin-RING ubikuitin ligazlarını (CRL’ler) de-ubikuitinler, böylece substratlarını stabilize eder ve protein yıkım yollarını etkiler. rs144516014 gibi bu genlerin içinde veya yakınındaki varyasyonlar, onların düzenleyici kapasitelerini değiştirebilir, potansiyel olarak düzensiz protein ifadesine veya stabilitesine yol açarak, hücresel protein seviyelerini ve büyüme ve onarım gibi hücresel süreçleri etkileyebilir.

rs10754199 varyantı, Kompleman Faktör H’yi kodlayan CFH geniyle bağlantılıdır. Bu protein, doğal bağışıklığın hayati bir parçası olan kompleman sisteminin alternatif yolunun çok önemli bir çözünür düzenleyicisidir. CFH, C3 konvertaz enziminin hücre yüzeylerinde oluşumunu inhibe ederek ve parçalanmasını hızlandırarak konakçı hücreleri kompleman aracılı hasardan korur.^[4] Bu, kompleman sisteminin sağlıklı dokuları korurken patojenleri etkili bir şekilde hedeflemesini sağlar. rs10754199 gibi CFH’deki polimorfizmler, bu düzenlemenin verimliliğini etkileyebilir, potansiyel olarak sapkın kompleman aktivasyonuna yol açarak, çeşitli inflamatuar ve otoimmün durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir. Bu tür değişiklikler, kompleman proteinlerinin dengesini değiştirebilir, bağışıklık tepkisini ve savunma mekanizmalarında yer alan genel protein yelpazesini etkileyebilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs144516014	LIN54 - COPS4	protein largen measurement
rs10754199	CFH	CD63 antigen measurement glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein measurement protein measurement stabilin-1 measurement serine palmitoyltransferase 2 measurement

Protein Largen’in Tanımı ve Nicel Özellikleri

Protein largen, öncelikli olarak nicel bir özellik olarak tanımlanır; yani biyolojik örneklerdeki konsantrasyonu veya aktivite seviyeleri sürekli bir ölçekte ölçülebilir.^[1] Bu durum, sıklıkla altta yatan fizyolojik durumların veya genetik etkilerin göstergesi olan bireysel varyasyonların hassas bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanır.^[1] Kavramsal olarak, diğer proteinlere benzer şekilde, protein largen, genetik varyasyonları daha karmaşık metabolik veya kardiyovasküler sonuçlara bağlayan ölçülebilir bir biyobelirteç olarak “ara fenotip” işlevi görebilir.^[11] Operasyonel tanımı tipik olarak, serum veya plazmadaki seviyelerinin nicelleştirilmesini içerir; veriler, istatistiksel analizler için normallik sağlamak amacıyla sıklıkla küp kök dönüşümleri kullanılarak veya normal bir dağılımdaki yüzdelikleri temsil eden Z skorlarına dönüştürülerek işlenir.^[12]

Protein Largen Seviyelerinin Ölçüm Kriterleri ve Kategorizasyonu

Protein largen seviyelerinin ölçümü, doğası gereği hem alt hem de üst tespit limitlerine sahip belirli analiz metodolojilerine dayanır.^[1] Tespit edilebilir limitlerin altında kalan değerler genellikle sıfır olarak kodlanırken, üst limitleri aşanlar ise non-parametrik analizlerde sonuçları çarpıtmamasını sağlamak amacıyla uygun şekilde işlenir.^[1] Analitik amaçlar için, protein largen seviyeleri, “yüksek” ve “düşük” gibi kategorilere ayıran klinik kesme noktaları gibi tanısal ve ölçüm kriterleri kullanılarak sınıflandırılabilir.^[1] Bu kategorik yaklaşım, potansiyel risk altındaki bireyleri belirlemek veya genom çapında ilişkilendirme çalışmalarındaki karmaşık nicel verileri basitleştirmek için kullanışlıdır; bu genellikle özelliklerin medyan veya belirli klinik eşiklerde dikotomize edilmesiyle sağlanır.^[1] Ayrıca, gözlemlenen protein largen seviyelerinin karıştırıcı etkiler yerine içsel varyasyonları yansıttığından emin olmak için yaş, cinsiyet, BMI ve diğer faktörler gibi kovaryatlar için istatistiksel düzeltmeler analizler sırasında rutin olarak uygulanır.^[12]

Protein Largen’ın Terminolojisi ve Klinik Önemi

Protein largen’ın incelenmesi genellikle, protein düzeylerini etkileyen genetik varyantları araştıran “protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler)” çalışmalarında bir hedef olarak tanımlanması da dahil olmak üzere, belirli bir terminoloji kullanır.^[1] Swissprot gibi veri tabanlarından alınan erişim numaraları gibi proteinler için standartlaştırılmış isimlendirme, protein largen’ın çeşitli çalışmalarda tutarlı bir şekilde tanımlanmasını ve kataloglanmasını kolaylaştırır.^[1] Klinik ve bilimsel olarak, protein largendüzeylerini ve bunların genetik belirleyicilerini anlamak önemlidir, çünkü plazma protein konsantrasyonlarındaki varyasyonlar sıklıkla çeşitli metabolik ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilidir.^[4] Bu nedenle, protein largenönemli bir biyobelirteç görevi görür ve hassas tanımı, ölçümü ve sınıflandırılması, sağlık ve hastalık ilerlemesindeki rolünü çözmek için temeldir.

Protein Miktarının Genetik Düzenlenmesi

İnsan vücudundaki proteinlerin miktarı, büyük ölçüde bireyin genetik yapısı tarafından yönetilen temel bir biyolojik özelliktir. Merkezi dogma uyarınca, DNA dizileri RNA’ya kopyalanır ve bu da daha sonra proteinlere çevrilir; bu nedenle, DNA’daki varyasyonlar protein seviyelerini derinden etkileyebilir.^[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, belirli proteinlerin dolaşımdaki seviyelerindeki farklılıklarla ilişkili spesifik DNA varyantları olan protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL’ler) tanımlamıştır.^[1] Bu genetik etkiler önemli olabilir; bazı yaygın varyantlar, her allel başına protein seviyelerini 0,19 ila 0,69 standart sapma kadar etkileyerek, genotip ve proteom kompozisyonu arasında doğrudan bir bağlantıyı vurgulamaktadır.^[1] Bu varyasyonların altında yatan genetik mekanizmalar, GGT1 için gözlemlendiği gibi, gen transkripsiyonunun değişen oranlarını içerir; burada spesifik alleller ne kadar mRNA üretileceğini ve sonuç olarak ne kadar protein sentezleneceğini belirleyebilir.^[1] Ayrıca, CCL4’te görülenler gibi gen kopya sayısındaki varyasyonlar, transkripsiyon için gen şablonlarının sayısını artırarak veya azaltarak proteinin bulunabilirliğini doğrudan etkileyebilir.^[1] Transkripsiyon faktörleri, HNF1A gibi, gen promotorlarına bağlanarak ve aktivitelerini düzenleyerek kritik bir rol oynar, böylece C-reaktif protein gibi proteinlerin ifadesini sinerjistik trans-aktivasyon yoluyla etkiler.^[13] Ek olarak, GSTM1 ve GSTT1 ile örneklendiği gibi yaygın nul allellerin varlığı, ilgili protein ürünlerinin tamamen yokluğuna yol açabilir ve genetik varyasyonun protein manzaralarını şekillendirdiği farklı yolları göstermektedir.^[1]

Protein Düzeylerinin Hücresel ve Moleküler Belirleyicileri

Transkripsiyonel düzenlemenin ötesinde, bir proteinin nihai konsantrasyonu, transkripsiyon sonrası ve translasyon sonrası modifikasyonlar dahil olmak üzere bir dizi hücresel ve moleküler süreç tarafından titizlikle kontrol edilir. Örneğin, belirli proteinlerin düzeyleri, çözünür IL6R reseptöründe gözlemlendiği gibi, parçalanma hızları tarafından modüle edilir; burada genetik varyantlar, bağlı formunun salınımını etkileyebilir.^[1] Benzer şekilde, hücrelerden kan dolaşımına protein salgılama verimliliği – dolaşımdaki protein düzeyleri için kritik bir belirleyici – genetik olarak etkilenebilir; bu durum, farklı boyutlardaki LPA proteinlerinin değişen salgılama hızları ile gösterilmiştir.^[1] Bu mekanizmalar, proteinin mevcudiyetinin dinamik bir düzenlemesini sağlayarak, dokularda ve dolaşımdaki işlevsel kapasitelerini etkiler.

Translasyon sonrası modifikasyonlar, özellikle glikozilasyon, protein işlevi ve stabilitesinde önemli bir düzenleyici rol oynar. GALNT2 tarafından kodlanan polipeptit N-asetilgalaktozaminiltransferaz 2 gibi enzimler, proteinlere N-asetilgalaktozamin ekleyerek O-bağlı glikozilasyon için kritik öneme sahiptir ve bu durum proteinlerin aktivitesini veya yarı ömrünü değiştirebilir.^[9] Siyalile edilmiş kompleks tip N-glikanlar gibi belirli glikan yapılarının varlığı, çözünür ICAM-1 gibi proteinlerin sinyal yeteneklerini artırabilir ve bu modifikasyonların hücresel iletişim ve işlevdeki önemini daha da vurgular.^[8]Alfa 2-makroglobulin ve von Willebrand faktör gibi plazma proteinleri, kovalent olarak bağlıABO(H) histo-kan grubu antijenlerini de taşıyabilir, bu da genetik faktörler ile biyokimyasal ortam arasında karmaşık bir etkileşime işaret eder.^[8] Yağ asidi delta-5 desatüraz (FADS1) ve lipoprotein lipaz (LPL) gibi enzimler, belirli enzimlerin metabolik yollarda ne kadar merkezi bir rol oynadığını, yağ asitlerinin ve lipid taşıyan partiküllerin profillerini etkileyerek, diğer proteinlerin sentezini veya modifikasyonunu nasıl etkileyebileceğini daha da göstermektedir.^[14]

Metabolizma ve Homeostazi Üzerindeki Sistemik Etki

Proteinlerin toplam bolluğu, vücut boyunca etkisini yayarak sistemik metabolizmayı kritik düzeyde etkilemekte ve çeşitli doku ve organlarda fizyolojik homeostaziyi korumaktadır. LCAT (lesitin-kolesterol açiltransferaz) gibi proteinler, lipid metabolizmasında merkezi bir rol oynayarak hücresel bütünlük ve enerji depolama için hayati öneme sahip olan kolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarını etkiler.^[3] Benzer şekilde, MLXIPL geni plazma trigliserit düzeyleri ile ilişkilidir ve lipid regülasyonu ile enerji dengesindeki rolünü vurgulamaktadır.^[9] FADS1 ve LIPCgibi enzimler, uzun zincirli yağ asitlerinin metabolizmasında önemli rol oynayarak, hücre zarı yapısı ve sinyal yolları için vazgeçilmez olan araşidonik asit ve diğer çoklu doymamış yağ asitleri gibi kritik biyomoleküllerin sentezini etkilerler.^[14] Ayrıca, belirli proteinler organa özgü etkiler gösterir veya sistemik regülasyona katkıda bulunur. Örneğin, Akp2 (alkalin fosfataz 2), karaciğerdeki enzim aktivitesinin düzenlenmesinde rol alarak bu hayati organdaki metabolik fonksiyonları etkiler.^[2] SLC2A9, ürik asit konsantrasyonlarını etkilemede önemli bir rol oynar ve kayda değer cinsiyete özgü etkiler göstererek protein fonksiyonunun biyolojik cinsiyetler arasında nasıl farklılık gösterebileceğini ve atık ürün atılımını nasıl etkileyebileceğini ortaya koyar.^[15] Bir proteoglikan olan NCAN (nörokan), sinir sistemine özgüdür ve burada nöronal patern oluşumunda, ağ yeniden şekillenmesinde ve sinaptik plastisitede rol alarak proteinlerin karmaşık biyolojik sistemler içindeki çeşitli fonksiyonel rollerini örneklendirir.^[3] Bu proteinlerin karşılıklı etkileşimi genel sağlığa katkıda bulunur ve bu etkileşimdeki bozukluklar homeostatik dengesizliklere yol açar.

Patofizyoloji ve Hastalıklarda Protein Varyasyonu

Protein seviyelerindeki varyasyonlar, genellikle pQTL’lerden etkilenerek, patofizyolojik süreçler ve çok sayıda hastalığa yatkınlık ile yakından ilişkilidir. Örneğin, iyi bilinen bir inflamatuar belirteç olan C-reaktif protein (CRP) kan seviyeleri, çeşitli metabolik ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilidir veHNF1A, IL6R ve GCKR yakınındaki genetik varyantlar, bu proteinin plazma konsantrasyonunu etkileyebilir.^[4] Benzer şekilde, IL18 ve IL1RN gibi proteinler bağışıklık sisteminin bileşenleridir ve genetik faktörlerden etkilenen değişmiş seviyeleri, inflamatuar yanıtları etkileyebilir.^[1]Bu genetik belirleyicileri anlamak, hastalık yatkınlığı ve ilerlemesi hakkında bilgi sağlar.

İnflamatuar yanıtların ötesinde, protein profillerindeki değişiklikler metabolik ve gelişimsel bozukluklarda rol oynamaktadır. LPL(lipoprotein lipaz) yağ taşınması ve yıkımında kritik bir rol oynar ve kütlesi, insülin duyarlılığı ve adiponektin seviyeleriyle önemli ölçüde ilişkilidir, bu da protein bolluğunu metabolik sendrom riskine bağlar.^[12] Lipid metabolizması için temel bir protein olan LCAT’deki nadir genetik varyantların, lipid konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilediği ve dislipidemilere katkıda bulunduğu bilinmektedir.^[3]Dahası, nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı gibi durumlar, aktivitesinin hastalık patolojisinde rol oynadığıGlycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d (GPI-PLD) gibi proteinleri içerir.^[2]Bu kritik biyomoleküller için pQTL’leri belirlemek, hastalık mekanizmaları hakkındaki anlayışımızı geliştirmek ve potansiyel olarak tedavi stratejilerine bilgi sağlamak için güçlü bir tamamlayıcı yöntem sunar.^[1]

Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Kontrol

Sinyal yolları, reseptör aktivasyonu ve karmaşık hücre içi kaskadlar aracılığıyla hücresel yanıtları düzenler. Örneğin, melanokortin 4 reseptörü (MC4R) enerji dengesinde rol oynar ve bu reseptörün yakınındaki yaygın genetik varyasyonlar bel çevresini ve insülin direncini etkiler.^[16]Benzer şekilde, leptin reseptörü (LEPR) metabolik düzenlemede rol oynar, zira loküsündeki genetik varyabilite plazma fibrinojen seviyelerini etkiler.^[17] Reseptör aktivasyonu, çözünür interlökin-6 reseptörünü (IL6R) içerenler gibi aşağı akım sinyal olaylarına yol açabilir; burada genetik varyasyonlar, onun yarılma oranlarını ve dolaşımdaki seviyelerini etkileyerek metabolik sendrom yollarına katkıda bulunur.^[1] Transkripsiyonel düzenleme kritik bir husustur; hepatik nükleer faktör 1 (HNF-1) gibi transkripsiyon faktörleri, insan C-reaktif proteinininkiler gibi promotörleri sinerjistik olarak aktive eder.^[18] Ayrıca, bazı proteinler, tiroid hormonunun varlığına veya yokluğuna bağlı olan tiroid hormonu reseptörü ile etkileşimler sergileyerek dinamik düzenleyici mekanizmalara işaret eder.^[19]

Metabolik Akı ve Lipid Homeostazı

Hücresel fonksiyon için merkezi öneme sahip olan metabolik yollar, enerji metabolizması, biyosentez ve katabolizmayı yönetir. Lipid metabolizması özellikle iyi temsil edilmektedir; MLXIPL genindeki genetik varyantlar plazma trigliseritleri ile ilişkilidir.^[20] Kolesterol biyosentezi için kritik olan mevalonat yolu, HMGCR gibi enzimler tarafından düzenlenir; buradaki yaygın genetik varyasyonlar alternatif birleşmeyi etkileyebilir ve sonuç olarak LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.^[21] Poli doymamış yağ asitlerinin sentezi için yağ asidi desatüraz genleri (FADS kümesi) kritiktir ve varyasyonları bu asitlerin dolaşımdaki seviyeleriyle ilişkilidir.^[22]Lipid katabolizması, lipoprotein lipazı inhibe eden güçlü bir hiperlipidemi indükleyici ajan olan anjiyopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) gibi faktörlerden etkilenir.^[23]Glikoz metabolizmasında, glukokinaz düzenleyici protein (GCKR) glukokinaz aktivitesini modüle eder ve varyantları değişmiş açlık insülinemisi, triaçilgliserol seviyeleri ve tip 2 diyabet riski ile ilişkilidir.^[24]Ek olarak, kolaylaştırılmış glikoz taşıyıcısıSLC2A9 (GLUT9), böbrek ürat anyon değiştiricisi olarak işlev görür, kan ürat seviyelerini kritik olarak düzenler ve gut gibi durumları etkiler.^[25]

Protein Modifikasyonları ve Düzenleyici Mekanizmalar

Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, translasyon sonrası modifikasyonlar ve protein işleme, temel düzenleyici mekanizmalardır. Gen düzenlemesinin kendisi karmaşıktır; ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler), genetik varyasyonun gen ekspresyon düzeylerini küresel olarak nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.^[26] Protein düzeyinde, spesifik genetik varyantlar protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL’ler) tanımlar; bu varyantlar, IL6R gibi çözünür reseptörlerin parçalanma hızları, LPA gibi proteinlerin salgılanma hızları veya hatta CCL4 gibi kemokinler için gen kopya sayısı varyasyonları gibi yönleri etkiler.^[1] Protein modifikasyonları kritik bir rol oynar; fosforilasyon, Pleckstrin gibi proteinlerin membranlarla ilişki kurması ve yapısal değişiklikleri indüklemesi için esastır.^[27] Ubikuitinasyon, PJA1 ve Parkin gibi ubikuitin ligazlarını içeren bir süreç olup, proteinleri yıkım için hedefler veya işlevlerini değiştirir, böylece protein homeostazını kontrol eder.^[28] Dahası, HMGCR ekzon 13’teki varyasyonlarla örneklendirilen alternatif kırpılma, protein izoformlarını ve işlevlerini çeşitlendiren anahtar bir transkripsiyon sonrası düzenleyici mekanizmayı temsil eder.^[21]

Yolaklar Arası Çapraz Konuşma ve Hastalık Bağlantıları

Biyolojik sistemler, ortaya çıkan ve genellikle hastalık patogeneziyle ilişkili olan özelliklere yol açan yolaklar ve ağ etkileşimleri arasında yoğun çapraz konuşma sergiler. Örneğin,LIPC’deki yaygın genetik varyantlar fosfatidiletanolamin seviyelerini etkiler ve tip 2 diyabet, bipolar bozukluk ve romatoid artrit gibi durumlarla daha zayıf ilişkiler göstererek, lipid metabolizması ile kompleks hastalıklar arasında karmaşık bağlantılar olduğunu düşündürmektedir.^[14] Metabolizma ve inflamasyon arasındaki etkileşim, metabolik sendrom yolakları ile ilişkili olan ve plazma C-reaktif protein seviyelerini etkileyen IL6R ve GCKR aracılığıyla belirgindir.^[13] CPN1-ERLIN1-CHUK ve PNPLA3-SAMM50gibi birden fazla gen lokusundaki varyasyonlar, alanin-aminotransferaz (ALT) gibi karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini topluca etkileyerek, karaciğer fonksiyonunu yöneten poligenik bir mimariyi vurgulamaktadır.^[2] Bu metabolik fenotipleri ara özellikler olarak anlamak, genetik varyasyonlar ile kompleks hastalıkların ortaya çıkışı arasındaki boşluğu kapatarak, potansiyel tedavi hedeflerini belirleyebilir ve kişiselleştirilmiş tıp stratejilerine rehberlik edebilir.^[14] Bu birbirine bağlı yolaklardaki düzensizlik, MLXIPL ve ANGPTL4 tarafından etkilenen dislipidemiden^[20], SLC2A9varyantlarıyla ilişkili gut hastalığına kadar birçok yaygın hastalığın temelini oluşturur.^[29]

References

[1] Melzer D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[2] Yuan X, Waterworth D, Perry JRB, et al. Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes. Am J Hum Genet. 2008;83(5):548-55.

[3] Willer CJ, Sanna S, Jackson AU, et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008;40(2):161-9.

[4] Reiner AP et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, 2008.

[5] Benjamin EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[6] Yang Q, Cupples LA, Dupuis J, et al. Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S9.

[7] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”The American Journal of Human Genetics, 2008. PMID: 18179892.

[8] Pare G, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, 2008. PMID: 18604267.

[9] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, 2008. PMID: 19060906.

[10] Benyamin B, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”The American Journal of Human Genetics, 2008. PMID: 19084217.

[11] Sabatti C, Service SK, Hartikainen AL, et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2008;40(12):1394-402.

[12] Ling H et al. “Genome-wide linkage and association analyses to identify genes influencing adiponectin levels: the GEMS Study.”Obesity (Silver Spring), 2009.

[13] Ridker, P. M., et al. “Loci Related to Metabolic-Syndrome Pathways Including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR Associate with Plasma C-Reactive Protein: The Women’s Genome Health Study.”American Journal of Human Genetics, 2008.

[14] Gieger C, Illig T, Prehn C, et al. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008;4(11):e1000282.

[15] Doring, A., et al. “SLC2A9 Influences Uric Acid Concentrations with Pronounced Sex-Specific Effects.”Nature Genetics, 2008.

[16] Chambers, J.C., et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat. Genet., vol. 40, 2008, pp. 716-718.

[17] Zhang, Y.Y., et al. “Genetic variability at the leptin receptor (LEPR) locus is a determinant of plasma fibrinogen.”Ridker et al. 2008, Am J Hum Genet., vol. 82, 2007, pp. 1185-92. (Referencing from Ridker et al. 2008)

[18] Toniatti, C., et al. “Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites.”EMBO J., vol. 9, 1990, pp. 4467-4475.

[19] Lee, J.W., et al. “Two classes of proteins dependent on either the presence or absence of thyroid hormone for interaction with the thyroid hormone receptor.”Mol. Endocrinol., vol. 9, 1995, pp. 243-254.

[20] Kooner, J.S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 149-51.

[21] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2072-8.

[22] Malerba, G., et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.”Lipids, vol. 43, 2008, pp. 289–299.

[23] Yoshida, K., et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770-1772.

[24] Garcia-Herrero, C.M., et al. “Functional analysis of human glucokinase gene mutations causing MODY2: exploring the regulatory mecha-nisms of glucokinase activity.”Diabetologia, vol. 50, 2007, pp. 325-333.

[25] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, 2007, p. e194.

[26] Dixon, A.L., et al. “A genome-wide association study of global gene expression.” Nat Genet, vol. 10, 2007, pp. 1202-1207.

[27] Ma, A.D., et al. “Pleckstrin associates with plasma membranes and induces the formation of membrane projections: requirements for phosphorylation and the NH2-terminal PH domain.” J Cell Biol, vol. 136, 1997, pp. 1071-1071.

[28] Yu, P., et al. “PJA1, encoding a RING-H2 finger ubiquitin ligase, is a novel human X chromosome gene abundantly expressed in brain.” Genomics, vol. 79, 2002, pp. 869-874.

[29] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 432-6.