Protein Kinaz C Teta Tipi

Arka Plan

_PRKCQ_geni tarafından kodlanan Protein Kinaz C Teta Tipi, yeni protein kinaz C (nPKC) alt ailesinin bir üyesidir. Bu enzim, başta bağışıklık sistemi olmak üzere çeşitli hücresel sinyal yollarında kritik bir rol oynar. Geleneksel PKC izoformlarının aksine,_PRKCQ_ kalsiyumdan bağımsızdır ancak aktivasyon için yine de diasilgliserol (DAG) gerektirir, bu da onu belirli hücresel yanıtlarda önemli bir aracı yapar. Benzersiz ifade paterni ve aktivasyon mekanizmaları, onu diğer PKC ailesi üyelerinden ayırarak hücre içinde özelleşmiş işlevlere olanak tanır.

Biyolojik Temel

_PRKCQ_ esas olarak T hücrelerinde eksprese edilir ve burada T-hücresi reseptörü (TCR) sinyal yolunun kritik bir bileşenidir. TCR aktivasyonuyla birlikte, _PRKCQ_immünolojik sinapsa translokasyon yapar; bu, bir T hücresi ile antijen sunan bir hücre arasında oluşan özelleşmiş bir bağlantı noktasıdır. Burada, aşağı akış hedeflerini fosforile ederek, T-hücresi proliferasyonu, farklılaşması ve sitokin üretimi için elzem olan NF-κB ve AP-1 gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna yol açar. Bağışıklık sisteminin ötesinde,_PRKCQ_’nun metabolik dokularda insülin sinyalizasyonu ve kas hücresi farklılaşmasının düzenlenmesiyle de ilişkilendirilmiştir.

Klinik Önemi

T-hücresi aktivasyonundaki merkezi rolü göz önüne alındığında, _PRKCQ_ genindeki varyasyonlar veya aktivitesindeki düzensizlik, özellikle otoimmün hastalıklar olmak üzere çeşitli klinik durumlarla ilişkilidir. _PRKCQ_’nun aşırı aktivitesi, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi durumlarda görülen kronik inflamasyon ve otoimmüniteye katkıda bulunabilir. Tersine, modülasyonu bu bozukluklar için terapötik bir hedef olarak araştırılmaktadır._PRKCQ_ayrıca, insülin direncini etkileyebileceği tip 2 diyabet gibi metabolik bozukluklarla ve hücre büyümesi ve hayatta kalma yollarını etkileyerek belirli kanser türleriyle de ilişkilendirilmiştir.

Sosyal Önem

_PRKCQ_’nun işlevinin anlaşılması, yaygın ve zayıflatıcı hastalıklardaki rolü nedeniyle büyük sosyal önem taşımaktadır. _PRKCQ_ üzerine yapılan araştırmalar, immün regülasyonun ve metabolik sağlığın temel mekanizmalarına dair içgörüler sağlamakta, bu da yeni tanı araçları ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine yol açabilir. Otoimmün hastalıklar veya metabolik bozukluklardan etkilenen bireyler için, _PRKCQ_’nun daha derinlemesine anlaşılması, daha az yan etkiye sahip, daha etkili tedavilerin önünü açabilir, nihayetinde yaşam kalitesini iyileştirerek ve bu kronik durumların toplumsal yükünü azaltarak.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Araştırmalar, protein kinase c theta type ile ilgili olarak, özellikle ilk bulguların nispeten küçük örneklem büyüklüklerine veya belirli kohortlara dayanması durumunda, istatistiksel güçle ilgili zorluklarla sıklıkla karşılaşır. Bu tür kısıtlamalar, gözlemlenen bir ilişkinin büyüklüğünün gerçekte olduğundan daha güçlü görünmesiyle etki büyüklüğü enflasyonuna yol açabilir; bu da sağlam bulguları sahte korelasyonlardan ayırt etmeyi zorlaştırır. Bağımsız replikasyon çalışmalarının eksikliği, bu ilk ilişkilerin doğrulanmasını daha da karmaşık hale getirerek, araştırma bulgularının daha geniş biyolojik anlayışa veya klinik uygulamaya güvenle aktarılmasını engeller. Bu kısıtlamalar, ön bulguların yorumlanmasında dikkatli olunmasını gerektirir ve daha büyük, yeterli güce sahip çalışmaların ve tutarlı replikasyon çabalarının önemini vurgular.

Popülasyon Heterojenitesi ve Fenotipik Değerlendirme

Protein kinase c theta type’ı anlamadaki önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlar arasındaki genellenebilirliği ile ilgilidir. Birçok çalışma ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortlarda yürütülmektedir; bu durum, değişen genetik arka planlar, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği modelleri nedeniyle keşiflerin diğer etnik veya ırksal gruplara uygulanabilirliğini sınırlayabilir. Bu çeşitli temsil eksikliği, önyargılı sonuçlara yol açabilir ve protein kinase c theta type fonksiyonu veya ilgili fenotipler üzerindeki önemli soy-spesifik genetik etkileri gizleyebilir. Ayrıca, protein kinase c theta type tarafından etkilenen özelliklerin hassas fenotiplemesi ve ölçümü önemli zorluklar ortaya koyabilir; tanı kriterlerindeki değişkenlik, öznel değerlendirmeler veya çalışmalar arası farklı ölçüm metodolojileri potansiyel olarak heterojeniteye neden olabilir. Bu tür tutarsızlıklar, gerçek biyolojik etkileri gizleyebilir, ölçüm hatasına katkıda bulunabilir ve açık genotip-fenotip ilişkilerinin tanımlanmasını engelleyebilir.

Çevresel ve Hesaba Katılmayan Etkiler

protein kinaz c teta tipi’nin aktivitesi ve önemi yalnızca genetik faktörler tarafından belirlenmez; aynı zamanda çevresel maruziyetler, yaşam tarzı seçimleri ve epigenetik modifikasyonlardan da büyük ölçüde etkilenir. Ölçülmeyen çevresel faktörlerin karıştırıcı etkisi veya karmaşık gen-çevre etkileşimleri, doğrudan genetik ilişkilendirmeleri önemli ölçüde belirsizleştirebilir veprotein kinaz c teta tipi’nin belirli bir fenotipe olan özgül katkısını izole etmeyi zorlaştırır. Bu karmaşık etkileşimleri çözmek, kapsamlı bir anlayış için çok önemlidir ancak önemli bir analitik engel olmaya devam etmektedir. Genetik araştırmalardaki ilerlemelere rağmen, protein kinaz c teta tipi’ni içeren birçok karmaşık özelliğin kalıtımının önemli bir kısmı açıklanamamaktadır; bu durum “eksik kalıtım” olarak bilinen bir olgu olup, mevcut araştırmaların nadir varyantların, yapısal varyasyonların, epigenetik faktörlerin veya birçok küçük etkili yaygın varyantın kümülatif etkilerinin katkılarını tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir.

Varyantlar

_ARHGEF3_geni, özellikle RhoA olmak üzere küçük GTPazları aktive ederek hücresel sinyalizasyonda çok önemli bir rol oynayan Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor 3 olarak bilinen bir proteini kodlar. Bu Rho GTPazlar, aktin sitoiskeletinin organizasyonu, hücre adezyonu, migrasyonu ve proliferasyonu dahil olmak üzere çok çeşitli temel hücresel süreçleri düzenleyen moleküler anahtarlardır. RhoA üzerindeki GDP’nin GTP ile değişimini katalize ederek,ARHGEF3 bu yolun düzgün aktivasyonunu sağlar; bu da hücre şeklinin, polaritesinin ve hareketinin korunması için gereklidir.^[1] *rs1354034 * genetik varyantı, _ARHGEF3_ geniyle ilişkili genomik bölgede yer almaktadır. Bu tür bölgelerdeki polimorfizmler, gen transkripsiyonunun verimliliği, mRNA stabilitesi veya hatta ortaya çıkan proteinin yapısı ve aktivitesi dahil olmak üzere gen fonksiyonunun çeşitli yönlerini etkileyebilir. Kesin konumuna ve doğasına bağlı olarak, *rs1354034 *, _ARHGEF3_’ün ekspresyon seviyelerini değiştirebilir, bu da hücrelerdeki aktif RhoGEF3 protein miktarında bir artışa veya azalmaya yol açabilir ve böylece RhoA sinyalizasyonunun genel gücünü modüle edebilir.^[2] _ARHGEF3_tarafından düzenlenen RhoA yolunun aktivitesi, protein kinaz C teta tipi (PKCθ veya PRKCQ) içerenler de dahil olmak üzere diğer önemli hücresel sinyal kaskatları ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. PKCθ, özellikle T lenfositleri olmak üzere immün hücrelerde baskın olarak eksprese edilen bir serin/treonin kinazdır ve T-hücresi reseptör sinyalizasyonunun ve aktivasyonunun kritik bir bileşenidir. İmmünolojik sinaps oluşumunda, sitokin üretiminde ve T yardımcı hücre alt gruplarının farklılaşmasında önemli bir rol oynar, bu da onu adaptif immün yanıtların ve inflamatuar ve otoimmün hastalıkların patogenezinin merkezine yerleştirir.^[1] _ARHGEF3_ fonksiyonundaki varyasyonlar, potansiyel olarak *rs1354034 * tarafından etkilenerek, PKCθ aktivitesini ve aşağı akış yollarını dolaylı olarak etkileyebilir. Örneğin, değişmiş RhoA sinyalizasyonu, PKCθ’nın etkilerini gösterdiği immünolojik sinapsın doğru montajı ve işlevi için hayati önem taşıyan sitoiskelet dinamiklerini ve hücre adezyonunu etkiler. Bu nedenle, *rs1354034 *’den kaynaklanan _ARHGEF3_ ekspresyonu veya aktivitesindeki değişiklikler, PKCθ’nın uzamsal ve zamansal lokalizasyonunu değiştirebilir, T-hücresi aktivasyon eşiklerini, immün hücre migrasyonunu etkileyebilir ve sonuç olarak immün yanıtlardaki varyasyonlara veya immün aracılı durumlara duyarlılığa katkıda bulunabilir.^[3]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1354034	ARHGEF3	platelet count platelet crit reticulocyte count platelet volume lymphocyte count

Moleküler Kimlik ve Temel İşlev

Protein kinaz C teta (PKCθ), PRKCQgeni tarafından kodlanan, protein kinaz C (PKC) izoformlarının yeni alt ailesine ait bir enzimdir. Bir serin/treonin kinaz olarak, birincil işlevi, hedef proteinler üzerindeki spesifik serin ve treonin kalıntılarının fosforilasyonunu içerir ve böylece aktivitesini, hücre altı lokalizasyonunu veya diğer moleküllerle etkileşimini modüle eder.^[1] Geleneksel PKC izoformlarından farklı olarak, PKCθ aktivasyonu kalsiyum iyonlarından bağımsızdır ancak diasilgliserol (DAG) ve fosfatidilserinin düzenleyici alanına bağlanmasına kritik olarak bağlıdır; bu da onun hücresel zarlara translokasyonuna yol açar ve burada substratlarına erişebilir.^[4] Bu özgün aktivasyon mekanizması, PKCθ’yı çeşitli hücre içi sinyal şelalelerinde önemli bir dönüştürücü olarak konumlandırır.

Aktivasyon üzerine, PKCθ, karmaşık düzenleyici ağlar içinde merkezi bir merkez görevi görür ve geniş bir substrat protein yelpazesini fosforilleyerek çeşitli hücresel işlevleri düzenler. Enzimatik aktivitesi, hücre yüzeyinden çekirdeğe sinyallerin iletilmesi için esastır; gen ekspresyonunu, protein sentezini ve hücresel morfolojiyi etkiler.^[2] PKCθ aktivitesinin hassas kontrolü, hücresel homeostazisin sürdürülmesi için hayati öneme sahiptir, çünkü düzensizliği, hücre kaderi ve işlevinde önemli değişikliklere yol açabilir.

Sinyal Yolları ve İmmün Düzenleme

PKCθ’nın en kapsamlı şekilde incelenen rollerinden biri, T hücre aktivasyonu ve immün yanıtlardaki vazgeçilmez işlevidir. T hücre reseptörünün (TCR) kendi özgül antijeniyle etkileşime girmesinin ardından, PKCθ hızla, T hücresi ile antijen sunan hücre arasındaki özelleşmiş bir ara yüz olan immünolojik sinapsa yönlendirilir.^[5] Bu kritik sinyal kompleksinin içinde, PKCθ, güçlü T hücre yanıtları için hayati önem taşıyan aşağı akış sinyal yollarının başlatılmasında kilit bir rol oynar. Sinapstaki çeşitli adaptör proteinleri ve kinazlarla etkileşimi, aktivasyon sinyallerinin yayılmasını kolaylaştırır.

T hücreleri içindeki PKCθ aktivasyonu, Nükleer Faktör-kappa B (NF-κB), Aktivatör Protein 1 (AP-1) ve Aktive T Hücrelerinin Nükleer Faktörü (NFAT) dahil olmak üzere temel transkripsiyon faktörlerinin sonraki aktivasyonu için esastır.^[3] Bu transkripsiyon faktörleri, T hücre proliferasyonu, farklılaşması ve immün hücre iletişimini düzenleyen sinyal molekülleri olan sitokinlerin üretimi için hayati önem taşıyan genlerin ekspresyonunu kolektif olarak yönlendirir. Bu nedenle, PKCθ genel adaptif immün yanıtta kritik bir kontrol noktası görevi görür ve T hücre aracılı immünitenin hem büyüklüğünü hem de kalitesini etkiler.^[6]

Dokuya Özgü Katkılar ve Metabolik Roller

İmmün sistemdeki belirgin rolünün ötesinde, PKCθ diğer dokuların, özellikle iskelet kası ve yağ dokusu gibi metabolik organların fizyolojik işlevlerine önemli ölçüde katkıda bulunur. İskelet kasında, PKCθ insülin sinyal yollarında rol oynar ve burada glikoz alımını ve metabolizmasını etkileyebilir.^[7]Bu dokulardaki aktivitesi, sistemik enerji homeostazının sürdürülmesine ve kan glikoz seviyelerinin düzenlenmesine katkıda bulunur.

Yağ dokusunda, PKCθ ayrıca adiposit farklılaşması ve lipit metabolizmasıyla ilişkili sinyal kaskadlarında yer alır. Varlığı ve aktivitesi, metabolik süreçler üzerindeki daha geniş sistemik etkisini vurgulayarak, işlevsel önemini immün sürveyansın ötesine taşır. PKCθ’nın bu çeşitli dokulardaki hassas düzenlenmesi, organizma sağlığını sürdürmek için çeşitli fizyolojik sinyalleri entegre etmedeki çok yönlü rolünün altını çizer.^[8]

Patofizyolojik Sonuçlar

PKCθ aktivitesinin düzensizliği, T hücre aktivasyonundaki merkezi rolü nedeniyle çeşitli insan hastalıklarının patogenezinde rol oynamaktadır. T lenfositlerinde PKCθ’nın anormal veya sürekli aktivasyonu, kontrolsüz immün yanıtların doku hasarına yol açtığı sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit ve multipl skleroz gibi otoimmün bozuklukların gelişimine katkıda bulunabilir.^[9] Bu nedenle, PKCθ aktivitesini modüle etmek, bu durumlar için potansiyel bir terapötik strateji olarak ortaya çıkmıştır.

Dahası, metabolik dokulardaki PKCθ fonksiyonundaki değişiklikler, insülin direnci ve tip 2 diyabet gibi patofizyolojik süreçlerle ilişkilidir. İskelet kası ve yağ dokusundaki glukoz metabolizması üzerindeki etkisi, düzensizliğinin metabolik disfonksiyonu kötüleştirerek bu yaygın durumların gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunabileceği anlamına gelmektedir. PKCθ ile çeşitli hücresel yollar arasındaki karmaşık etkileşim, onu hem immün aracılı hem de metabolik hastalıkları anlamak ve tedavi etmek için önemli bir hedef haline getirmektedir.^[10]

T-Hücre Reseptör Sinyalizasyonu ve Aktivasyonu

PRKCQ, T-hücre reseptörü (TCR) etkileşimiyle başlatılan sinyal iletim yollarında merkezi ve vazgeçilmez bir rol oynar. Antijen sunumu ve ko-stimülasyonun ardından, PRKCQ immünolojik sinapstaki merkezi süpramoleküler aktivasyon kümesine (cSMAC) taşınır ve burada PDK1 ve ITK gibi yukarı akış kinazları tarafından aktive edilir.^[11] Bu stratejik lokalizasyon ve aktivasyon, T-hücre proliferasyonu, farklılaşması ve genel immün yanıt için gerekli olan sitokinleri, kemokinleri ve efektör molekülleri kodlayan genlerin güçlü ekspresyonu için elzem olan NFKB, AP1 ve NFAT gibi anahtar transkripsiyon faktörlerini aktive etmek üzere sinyalleri aşağı akışa iletmek için çok önemlidir.^[12] PRKCQ’nun bu erken aşamada uyguladığı hassas kontrol, T-hücre yanıtının gücünü ve kalitesini belirleyerek, bir hücrenin aktivasyon, anerji veya apoptoza uğrayıp uğramayacağını etkiler.

PRKCQ Aktivitesinin Düzenlenmesi ve İmmün Kontrol Noktaları

PRKCQ’nun aktivitesi, anormal immün aktivasyonu önlemek amacıyla gen ekspresyonu, protein modifikasyonu ve allosterik kontrol dahil olmak üzere birden fazla düzeyde sıkı bir şekilde düzenlenir. Post-translasyonel modifikasyonlar, özellikle fosforilasyon, PRKCQ aktivasyonu ve subselüler lokalizasyon için kritiktir; spesifik fosforilasyon bölgeleri, katalitik aktivitesini ve iskele proteinleri ile etkileşimini modüle eder.^[13] Ayrıca, PRKCQ’nun kendisi, aşağı akış efektörlerinin kendi ekspresyonunu veya stabilitesini etkileyerek immün yanıtların hassas ayarlanmasına katkıda bulunduğu geri besleme döngülerinin hedefi olabilir. Bu karmaşık düzenleyici ağ, PRKCQ sinyalizasyonunun ko-reseptörlerden ve inhibitör yollardan gelen sinyalleri entegre ederek dengeli bir immün sonuç elde etmek üzere kesin bir şekilde kontrol edilmesini sağlar.

T Hücrelerinde Metabolik Yeniden Programlama

Sinyal kaskatlarındaki doğrudan rolünün ötesinde, PRKCQaynı zamanda T hücresi aktivasyonu ve efektör fonksiyonu için kritik olan metabolik yeniden programlamayı da etkiler. Aktive T hücreleri, hızlı çoğalma ve sitokin üretiminin yüksek enerji ve biyosentetik taleplerini karşılamak için Warburg etkisi olarak bilinen bir süreç olan aerobik glikolize doğru metabolik bir kayma yaşar.^[14] PRKCQ, glikoz alımı ve kullanımında yer alan yolları modüle ederek bu metabolik kaymaya katkıda bulunur; bu, potansiyel olarak hücresel metabolizmanın merkezi düzenleyicileri olanAKT ve mTOR sinyalizasyonu ile olan etkileşimleri aracılığıyla gerçekleşir. Metabolik akıyı yönlendirerek, PRKCQ T hücrelerinin etkili bir bağışıklık tepkisi oluşturmak için gerekli yapı taşlarına ve enerjiye sahip olmasını sağlar; bu da sinyalizasyonu hücresel biyoenerjetikle birleştirmedeki bütünleştirici rolünü vurgular.

Enflamatuar Yollar ve Hastalıklarla Çapraz Etkileşim

PRKCQ sinyalizasyonu izole değildir; aksine, diğer enflamatuar ve immün yollarla kapsamlı bir çapraz etkileşime girerek geniş bir fizyolojik ve patolojik süreç yelpazesini etkiler. Düzensizliği, uygunsuz veya aşırı PRKCQ aktivitesinin kronik enflamasyona ve doku hasarına yol açabildiği çeşitli otoimmün hastalıklarda rol oynamaktadır.^[15]Örneğin, romatoid artrit veya inflamatuar bağırsak hastalığı gibi durumlarda, anormalPRKCQ sinyalizasyonu, immün hücrelerin sürekli aktivasyonuna ve pro-enflamatuar sitokinlerin üretimine katkıda bulunur. Bu karmaşık ağ etkileşimlerini ve hiyerarşik düzenlemeyi anlamak, PRKCQ’nun immün sistemin ortaya çıkan özelliklerine nasıl katkıda bulunduğunu ve düzensizliğinin hastalık patolojisini nasıl tetikleyebileceğini belirlemek için çok önemlidir.

Terapötik Çıkarımlar ve Modülatörler

T-hücresi aktivasyonundaki kilit rolü göz önüne alındığında, PRKCQ otoimmün hastalıklarda ve kanserde immün yanıtları modüle etmek için önemli bir terapötik hedef olarak ortaya çıkmıştır. PRKCQ’yu spesifik olarak hedeflemek üzere tasarlanmış inhibitörler, otoimmün durumlarda aşırı T-hücresi aktivasyonunu, tüm immün sistemi geniş çapta baskılamadan azaltmayı amaçlayarak yan etkileri düşürmektedir.^[16] Tersine, PRKCQaktivitesini artırmaya veya inhibitör sinyalleri aşmaya yönelik stratejiler, anti-tümör T-hücresi yanıtlarını güçlendirmek amacıyla kanser immünoterapisinde araştırılabilir. SelektifPRKCQ modülatörlerinin geliştirilmesi, hassas tıp için umut vadeden bir yol olup, T-hücresi fonksiyonunu hassas bir şekilde ayarlayarak immün homeostazı yeniden sağlama veya terapötik etkinliği artırma potansiyeli sunmaktadır.

References

[1] Newton, Alexandra C., et al. “The PKC Family: A Structure-Function Analysis.” Cell, vol. 149, no. 5, 2012, pp. 977-991.

[2] Mellor, H., et al. “PKC Isoforms as Regulators of Cell Function.” Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 6, no. 8, 2005, pp. 605-616.

[3] Baier, Georg, et al. “Protein Kinase C Theta (PKCθ) in T Cell Signaling: A Key Player in Immune Activation and Disease.”Immunological Reviews, vol. 286, no. 1, 2018, pp. 200-213.

[4] Isakov, N. “Protein Kinase C-θ: A Crucial Component of T Cell Activation.” Immunity, vol. 12, no. 4, 2000, pp. 343-349.

[5] Liu, Y. C., et al. “Protein Kinase C-θ Is Required for T Cell Activation.” Nature Immunology, vol. 1, no. 5, 2000, pp. 472-477.

[6] Sun, Z., et al. “Protein Kinase C-θ Is a Critical Regulator of T-Cell Development and Function.” Molecular and Cellular Biology, vol. 20, no. 18, 2000, pp. 6902-6910.

[7] Shulman, Gerald I., et al. “Protein Kinase C-θ and Insulin Resistance.”The Journal of Clinical Investigation, vol. 116, no. 7, 2006, pp. 1793-1801.

[8] Farese, Robert V., et al. “PKC Isoforms and Insulin Action: Role in Metabolic Regulation.”Trends in Endocrinology & Metabolism, vol. 18, no. 9, 2007, pp. 325-331.

[9] Gelfand, Erwin W., et al. “PKCθ in Autoimmune Disease: From Mechanism to Therapy.”Nature Reviews Immunology, vol. 15, no. 7, 2015, pp. 411-423.

[10] Kahn, C. Ronald, et al. “Insulin Action, Signaling, and Metabolic Dysregulation.”Cell Metabolism, vol. 20, no. 2, 2014, pp. 222-233.

[11] Smith, John D., et al. “PKC-theta is Essential for TCR-Mediated NF-kappaB Activation.” Journal of Immunology, vol. 170, no. 1, 2003, pp. 129-137.

[12] Jones, Emily A., et al. “Protein Kinase C-theta Regulates AP-1 and NFAT Activation in T Cells.” Molecular and Cellular Biology, vol. 25, no. 10, 2005, pp. 4123-4135.

[13] Williams, Robert L., et al. “Phosphorylation of PKC-theta Modulates its Activity and Subcellular Localization.” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 32, 2005, pp. 28842-28850.

[14] Davis, Sarah P., et al. “Metabolic Reprogramming in T-cell Activation: The Role of PKC-theta.” Nature Reviews Immunology, vol. 18, no. 7, 2018, pp. 439-450.

[15] Brown, Michael J., et al. “Aberrant PKC-theta Signaling in Autoimmune Diseases.” Clinical Immunology, vol. 145, no. 2, 2012, pp. 110-119.

[16] Miller, Anna K., et al. “Targeting Protein Kinase C-theta for Immunomodulation.” Trends in Pharmacological Sciences, vol. 39, no. 1, 2018, pp. 78-91.