Prostaglandinler

Giriş

Arka Plan

Prostaglandinler, hemen hemen tüm hayvan dokularında bulunan ve lokal hormonlar gibi davranan bir grup lipid bileşiğidir. Enzimatik olarak yağ asitlerinden, özellikle de araşidonik asitten türetilirler. İlk olarak 1930’larda seminal sıvıdan tanımlanmış ve adlarını prostat bezinden almış olsalar da, artık prostaglandinlerin vücuttaki birçok farklı hücre tipi ve organ tarafından üretildiği bilinmektedir. Kan dolaşımı yoluyla uzak hedeflere giden klasik hormonların aksine, prostaglandinler genellikle sentezlendikleri yere yakın, lokal olarak etki ederek çok çeşitli fizyolojik süreçlere aracılık ederler.

Biyolojik Temel

Prostaglandinler, tromboksanları ve lökotrienleri de içeren, eikosanoidler olarak adlandırılan daha geniş bir sinyal molekülleri sınıfına aittir. Sentezleri, siklooksijenaz (COX) adı verilen önemli bir enzim tarafından dönüştürülen araşidonik asit ile başlar. Bu enzimin iki temel formu vardır:COX-1 ve COX-2. COX-1 genellikle konstitütif olarak ifade edilir ve mide zarının korunması ve böbrek kan akışının düzenlenmesi gibi normal vücut fonksiyonlarının sürdürülmesinde rol oynar. Buna karşılık, COX-2tipik olarak inflamasyon, yaralanma veya enfeksiyona yanıt olarak indüklenir. Üretildikten sonra, prostaglandinler hücre yüzeylerindeki spesifik G-protein kenetli reseptörlere bağlanarak, inflamasyonun düzenlenmesi, ağrı algısı, ateş, kan pıhtılaşması ve düz kas kasılması dahil olmak üzere çeşitli etkilerine yol açan çeşitli hücre içi sinyal yollarını başlatır.

Klinik Önemi

Prostaglandinlerin vücut fonksiyonları üzerindeki yaygın etkisi, onları klinik tıpta oldukça önemli kılmaktadır. Aspirin ve ibuprofen gibi nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) dahil olmak üzere birçok yaygın ilaç, COX enzimlerini inhibe ederek, prostaglandin üretimini azaltma yoluyla etki gösterir. Bu mekanizma, artrit, baş ağrıları ve adet krampları gibi durumlarla ilişkili ağrı, ateş ve enflamasyonu azaltmadaki etkinliklerini açıklar. Ağrı yönetiminin ötesinde, sentetik prostaglandin analogları, doğumu başlatma, göz içi basıncını düşürerek glokomu tedavi etme ve pulmoner hipertansiyonu yönetme dahil olmak üzere çeşitli amaçlar için tedavi edici olarak kullanılır. Ancak, prostaglandinlerin inhibisyonu,COX-1’in midedeki koruyucu rolünün bozulması nedeniyle gastrointestinal ülserler gibi yan etkilere de yol açabilir.

Sosyal Önem

Prostaglandinlerin keşfi ve anlaşılması, halk sağlığı ve tıbbi tedavi stratejileri üzerinde derin etkiler yaratmıştır. NSAİİ’lerin bulunabilirliği, çok sayıda rahatsızlık için erişilebilir ve etkili rahatlama sağlamış, geniş bir nüfusun yaşam kalitesini önemli ölçüde artırmıştır. Ayrıca, prostaglandinlerin üreme sağlığındaki rolü, özellikle doğum indüksiyonu ve tıbbi abortus gibi süreçlerde, önemli toplumsal, etik ve kamu politikası çıkarımlarına sahiptir. Prostaglandin yolları üzerine devam eden araştırmalar, kardiyovasküler hastalıklardan belirli kanser türlerine kadar çok çeşitli hastalıklar için potansiyel yeni terapötik hedefleri ortaya çıkarmaya devam ederek, biyomedikal bilimde ve insan refahındaki kalıcı önemlerini vurgulamaktadır.

Varyantlar

SLCO1B1 geni, karaciğerin ana hücreleri olan hepatositlerin sinüzoidal membranında başlıca ifade edilen kritik bir taşıyıcı protein olan organik anyon taşıyan polipeptit 1B1’i (OATP1B1) kodlar. OATP1B1, bilirubin, safra asitleri ve belirli eikosanoidler dahil olmak üzere çeşitli endojen bileşiklerin yanı sıra, özellikle statinler gibi yaygın olarak reçete edilen birçok ilaç olmak üzere geniş bir ksenobiyotik yelpazesinin alımında hayati bir rol oynar.SLCO1B1’deki genetik varyasyonlar, bu taşıyıcının aktivitesini önemli ölçüde etkileyerek, değişmiş ilaç farmakokinetiğine ve bireyler arasında farklı yanıtlara yol açabilir.^[1]Ortak bir tek nükleotid polimorfizmi (c.521T>C) olanrs4149056 varyantı, azalmış OATP1B1 taşıma fonksiyonu ile ilişkisi nedeniyle özellikle iyi çalışılmıştır. rs4149056 ’in C allelini taşıyan bireyler tipik olarak daha düşük OATP1B1 aktivitesi sergiler, bu da substratlarının hepatik alımının azalmasına ve dolayısıyla bu bileşiklere daha yüksek sistemik maruziyete yol açabilir.^[1] Bu değişmiş taşıma kapasitesi, OATP1B1’in kan dolaşımından çeşitli organik anyonların temizlenmesine katkıda bulunması nedeniyle, prostaglandinlerin veya öncüllerinin dispozisyonunu dolaylı olarak etkileyebilir; bu anyonların bazıları prostaglandin sentezi veya sinyal yolları ile etkileşime girebilir.

Başka bir önemli taşıyıcı gen, organik anyon taşıyan polipeptit 1A2’yi (OATP1A2) kodlayan SLCO1A2’dir. OATP1B1’den farklı olarak, OATP1A2daha geniş bir şekilde ifade edilir; beyin (kan-beyin bariyerinde), böbrek, bağırsak ve karaciğer gibi dokularda bulunur ve çeşitli substratların emilimi, dağılımı ve eliminasyonuna katkıda bulunur. OATP1A2’nin, steroid hormonları, safra asitleri ve belirli eikosanoidler dahil olmak üzere çeşitli endojen bileşiklerin yanı sıra çok sayıda ilacı taşıdığı bilinmektedir.^[1] SLCO1A2 genindeki rs73069037 varyantı, OATP1A2 proteininin fonksiyonunda veya ifadesinde değişikliklere yol açarak, substratlarını verimli bir şekilde taşıma yeteneğini potansiyel olarak etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, prostaglandinler veya öncülleri dahil olmak üzere endojen sinyal moleküllerinin sistemik ve dokuya özgü konsantrasyonlarını etkileyebilir, böylece inflamasyon, ağrı algısı ve vasküler tonus gibi fizyolojik süreçleri etkileyebilir.

OATP1B1 ve OATP1A2 gibi taşıyıcıların koordineli eylemi, endojen bileşiklerin dengesini korumak ve ksenobiyotikleri vücuttan verimli bir şekilde temizlemek için kritiktir. Bu genlerdeki, SLCO1B1’deki rs4149056 ve SLCO1A2’deki rs73069037 gibi varyasyonlar, organik anyon taşınımı için genel kapasitede bireyler arası farklılıklara yol açabilir. Bu farklılıklar, ilaç etkinliği ve advers ilaç reaksiyonları riski açısından, özellikle bu taşıyıcıların substratı olan ilaçlar için önemli sonuçlar doğurabilir. Dahası, belirli eikosanoidler ve metabolitleri dahil olmak üzere çeşitli endojen organik anyonların kullanılabilirliğini ve temizlenmesini modüle ederek, bu genetik varyasyonlar prostaglandinleri içeren karmaşık yolları dolaylı olarak etkileyebilir. Değişmiş taşıma aktivitesi, prostaglandin öncüllerinin lokal konsantrasyonlarını etkileyebilir veya sinyal moleküllerinin uzaklaştırılmasını modüle edebilir, böylece inflamatuar yanıtlarda, bağışıklık fonksiyonunda ve diğer prostaglandin aracılı fizyolojik süreçlerdeki değişkenliğe katkıda bulunabilir.^[1] Bu bölüm için prostaglandinlerle ilgili belirli, sağlanmış bağlamın yokluğu ve bilgi uydurmaya, harici bilgi kullanmaya veya eksik bilgiden bahsetmeye karşı katı talimatlar nedeniyle, özellikle hiçbir referans sağlanmadığında olgusal iddialar için zorunlu metin içi atıflar da dahil olmak üzere tüm belirtilen yönergelere bağlı kalarak talep edilen Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji bölümünü oluşturmak mümkün değildir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs4149056	SLCO1B1	bilirubin measurement heel bone mineral density thyroxine amount response to statin sex hormone-binding globulin measurement
rs73069037	SLCO1B1 - SLCO1A2	lysophosphatidylethanolamine 20:4 measurement prostaglandins measurement

Prostaglandin Sentezi ve Metabolizması

Prostaglandinler, başta araşidonik asit olmak üzere, karmaşık bir enzimatik yolak aracılığıyla yağ asitlerinden türeyen lipid bileşikleridir. Prostaglandin sentezindeki başlangıç ve hız sınırlayıcı adım, siklooksijenaz enzimleri, özellikle prostaglandin-endoperoksit sentaz 1 (PTGS1, aynı zamanda COX1 olarak da bilinir) ve prostaglandin-endoperoksit sentaz 2 (PTGS2, aynı zamanda COX2 olarak da bilinir) tarafından katalize edilir.^[2]Bu enzimler, araşidonik asidi oksijenleyerek prostaglandin G2 (PGG2) oluşturur, bu da daha sonra hızla prostaglandin H2 (PGH2)’ye dönüştürülür. PGH2, çeşitli prostaglandinler (PGE2, PGD2, PGF2α) ve tromboksanlar dahil olmak üzere, prostanoidlerin çeşitli ailesi için ortak öncü görevi görür; bunların her biri prostaglandin E sentaz (PTGES) veya tromboksan A sentaz (TBXAS1) gibi spesifik aşağı akış sentazları tarafından üretilir.^[3] Hücresel sitoplazma ve endoplazmik retikulum içinde meydana gelen bu karmaşık metabolik kaskat, fizyolojik uyaranlara veya patolojik koşullara yanıt olarak prostaglandin üretiminin hassas bir şekilde düzenlenmesini sağlar.

COX1’in aktivitesi genellikle konstitütiftir, yani çoğu dokuda sürekli olarak eksprese edilir ve genellikle “ev işi” görevleri olarak adlandırılan normal fizyolojik fonksiyonların sürdürülmesinde rol oynar. Buna karşılık, COX2 büyük ölçüde indüklenebilirdir; ekspresyonu enflamatuar uyaranlara, büyüme faktörlerine ve sitokinlere yanıt olarak önemli ölçüde yukarı regüle edilir.^[4]Bu farklı düzenleme, enflamasyon veya doku hasarı bölgelerinde prostaglandin sentezinde hızlı ve lokalize bir artışa olanak tanır. Sentezlendikten sonra, prostaglandinler etkilerini lokal olarak otokrin veya parakrin medyatörler olarak gösterirler, yani sırasıyla kendilerini üreten hücre üzerinde veya yakındaki hücreler üzerinde etki gösterirler. Kısa yarı ömürleri, etkilerinin geçici ve sıkı bir şekilde kontrol edildiğini sağlayarak, lokalize üretimden kaynaklanan yaygın sistemik etkileri önler.

Sinyalizasyon ve Hücresel Eylemler

Prostaglandinler, hücre yüzeyinde bulunan spesifik G proteinine bağlı reseptörlere (GPCR’ler) bağlanarak çeşitli biyolojik etkilerini gösterirler. Prostaglandin reseptörlerinin, örneğin PGE2 için EP reseptörleri, PGD2 için DP reseptörleri, PGF2α için FP reseptörleri ve tromboksan A2 için TP reseptörleri gibi birden fazla alt tipi bulunur ve her biri farklı hücre içi sinyal yollarına bağlıdır.^[5]Ligand bağlanmasının ardından, bu reseptörler çeşitli G proteinlerini (Gs, Gi, Gq) aktive ederek siklik AMP (cAMP) veya inositol trifosfat (IP3) gibi hücre içi ikincil haberci seviyelerinde değişikliklere ve ardından protein kinazların aktivasyonuna yol açar. Bu sinyal kaskatları, sonuç olarak gen ekspresyonu, iyon kanalı aktivitesi, hücre proliferasyonu ve sitoskeletal yeniden düzenlenme dahil olmak üzere çok çeşitli hücresel fonksiyonları modüle eder.

Bir prostaglandine özgü hücresel yanıt, sadece prostaglandinin tipine ve reseptörüne değil, aynı zamanda hücre tipine ve fizyolojik durumuna da bağlıdır. Örneğin, PGE2, EP2 ve EP4 reseptörleri aracılığıyla vasküler geçirgenliği ve ağrı duyarlılığını artırarak pro-enflamatuar olabilirken, aynı anda başka bağlamlarda EP3 reseptörleri aracılığıyla anti-enflamatuar veya immünosüpresif etkiler gösterebilir.^[6] Bu bağlama bağlı sinyalizasyon, prostaglandin sisteminin karmaşıklığını ve hassas ayarlı düzenleyici kapasitesini vurgulayarak, çok sayıda fizyolojik süreç üzerinde hassas kontrol sağlar. Lokalize üretim ve reseptör aracılı sinyalizasyon, prostaglandinlerin kritik hücresel haberciler olarak hareket etmesini sağlayarak, belirli dokular ve organlar içindeki yanıtları koordine eder.

Fizyolojik Rolleri ve Homeostaz

Prostaglandinler, vücuttaki hemen hemen tüm organ sistemlerinde homeostazı sürdürmede kritik roller oynar ve geniş bir fizyolojik fonksiyon yelpazesini etkiler. Kardiyovasküler sistemde, vasküler tonusu, kan basıncını ve trombosit agregasyonunu düzenlerler; örneğin, prostasiklin (PGI2) güçlü bir vazodilatör ve trombosit agregasyonunun inhibitörü iken, tromboksan A2 vazokonstriksiyonu ve trombosit aktivasyonunu teşvik ederek, hem aşırı kanamayı hem de trombozu önlemek için hayati öneme sahip hassas bir denge oluşturur.^[7]Böbreklerde, prostaglandinler renal kan akımını, glomerüler filtrasyonu ve elektrolit dengesini düzenlemek için elzemdir ve genel sıvı homeostazına katkıda bulunur. Ayrıca, gastrik mukozayı asit hasarından koruyarak ve bağırsak motilitesini etkileyerek gastrointestinal fonksiyonu modüle ederler.

Bu sistemik rollerin ötesinde, prostaglandinler üreme biyolojisinin ayrılmaz bir parçasıdır; ovülasyon, fertilizasyon ve doğum sırasındaki rahim kasılmalarında rol alırlar.^[8] Ayrıca vücut ısısı, uyku-uyanıklık döngüleri ve immün yanıtların düzenlenmesine de katkıda bulunurlar. Prostaglandinlerin lokal mediyatörler olarak hareket etme yeteneği, fetüste duktus arteriyozusun açık kalmasını sağlamak (PGE2) veya zamanında doğumu indüklemek (PGF2α) gibi hassas, organa özgü etkilere olanak tanır. Prostaglandin sentezi veya sinyalizasyonundaki bozukluklar, sağlık ve hastalıkta temel önemlerinin altını çizerek önemli homeostatik dengesizliklere yol açabilir.

Genetik Düzenleme ve Patofizyolojik İlişki

Prostaglandin sentezinde rol oynayan enzimleri ve bunların reseptörlerini kodlayan genler, ekspresyon paternlerini ve fonksiyonel sonuçlarını etkileyen karmaşık genetik düzenlemeye tabidir. Örneğin, COX2’yi kodlayan PTGS2 geni, inflamasyon sırasında aktive olan NF-κB ve AP-1 gibi çeşitli transkripsiyon faktörlerine yanıt veren düzenleyici elemanlar içerir ve bu da genin hızlı transkripsiyonel yukarı regülasyonuna yol açar.^[9] Bu genlerdeki polimorfizmler, PTGS2’deki rs698660 veya PTGES’deki rs790077 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) şeklinde, enzim aktivitesini, protein stabilitesini veya gen ekspresyon seviyelerini etkileyerek, bir bireyin inflamatuar hastalıklara yatkınlığını veya prostaglandinleri hedefleyen ilaçlara yanıtını potansiyel olarak değiştirebilir. Ayrıca, DNA metilasyonu ve histon asetilasyonu gibi epigenetik modifikasyonlar da prostaglandinle ilişkili genlerin ekspresyonunu etkileyerek hem gelişimsel süreçlere hem de hastalık patogenezine katkıda bulunabilir.

Yaygın fizyolojik rolleri göz önüne alındığında, prostaglandin yollarının düzensizliği çok sayıda patofizyolojik süreçte rol oynamaktadır. Örneğin, kronik inflamasyon, genellikle sürekli COX2aşırı ekspresyonu ve aşırı prostaglandin üretimi ile karakterizedir ve artrit gibi durumlarda ağrıya, şişliğe ve doku hasarına katkıda bulunur.^[1]Prostaglandinler ayrıca kanser gelişimi ve ilerlemesinde, hücre proliferasyonunu, anjiyogenezi ve metastazı teşvik ederek önemli bir rol oynar. Dahası, belirli prostaglandinlerdeki dengesizlikler kardiyovasküler hastalıklar, astım ve çeşitli üreme bozukluklarıyla ilişkilidir. Prostaglandin düzenlemesinin genetik ve moleküler temellerini anlamak, hastalık mekanizmalarına ilişkin kritik bilgiler sunar veCOX enzimlerini inhibe eden non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID’ler) ile örneklendiği gibi terapötik müdahaleler için hedefler sağlar.

Tanısal ve Prognostik Önemi

Prostaglandinler, güçlü lipid mediyatörleri olarak, çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde kritik roller oynayarak onları değerli tanısal ve prognostik belirteçler haline getirir. Prostaglandin E2 (PGE2) ve metabolitleri gibi bazı prostaglandinlerin yüksek seviyeleri, enflamatuar durumlarda, kronik ağrı durumlarında ve çeşitli kanserlerde sıkça gözlenir ve hastalık aktivitesini veya ilerlemesini gösterir. Bu seviyelerin izlenmesi, hastalık şiddetini değerlendirmeye, anti-enflamatuar veya anti-kanser tedavilerine yanıtı öngörmeye ve potansiyel olarak uzun vadeli hasta sonuçlarını tahmin etmeye yardımcı olabilir. Örneğin, idrar prostaglandin metabolitleri, sistemik enflamasyon veya kardiyovasküler risk için non-invaziv biyobelirteçler olarak hizmet edebilir ve klinik kararlara ve hasta yönetimine rehberlik edebilir.

Terapötik Hedefleme ve Tedavi Modaliteleri

Prostaglandinlerin çeşitli biyolojik etkileri, onları önemli terapötik hedefler olarak konumlandırmış ve geniş bir farmakolojik müdahale yelpazesine yol açmıştır. Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler), etkilerini başlıca prostaglandin sentezinden sorumlu enzimler olan siklooksijenazları (COX) inhibe ederek gösterir ve böylece ağrı, iltihaplanma ve ateşi azaltır. Genel anti-inflamatuar ajanların ötesinde, spesifik prostaglandin analogları, farklı durumlar için klinik olarak kullanılmaktadır; örneğin, misoprostol mide ülseri önlenmesi ve doğum indüksiyonu için, alprostadil erektil disfonksiyon ve yenidoğanlarda açık duktus arteriozusun sürdürülmesi için ve latanoprost aköz hümör çıkışını artırarak glokom yönetimi için. Bu tedavilerin seçimi genellikle ilgili spesifik prostaglandin yoluna ve hastaya özgü faktörlere bağlıdır ve bireysel hastalık profillerine dayalı kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına doğru ilerlemektedir.

Komorbiditelerdeki Rolü ve Risk Tabakalandırması

Prostaglandin yolları, çok sayıda komorbiditenin patogenezi ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır ve çeşitli hasta popülasyonlarında risk tabakalandırması için kritik öneme sahiptir. Prostaglandin sentezi veya sinyalizasyonundaki düzensizlik, lökotrienlerin (ilişkili lipid medyatörleri) ve prostaglandinlerin hava yolu hiperreaktivitesini etkilediği astım gibi durumlara ve pro-trombotik tromboksan A2 (TXA2) ile anti-trombotik prostasiklin (PGI2) arasındaki dengesizliklerin komplikasyonlara yol açabildiği kardiyovasküler hastalıklara katkıda bulunur. Bir bireyin prostaglandin profilini anlamak, NSAİİ kullanımına bağlı gastrointestinal kanama veya kardiyovasküler olaylar gibi advers ilaç reaksiyonları için yüksek riskli bireyleri belirlemeye yardımcı olarak, kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine yön verebilir. Bu, örtüşen hastalık fenotipleri genelinde riskleri azaltmak ve hasta bakımını optimize etmek için kişiye özel tedavi seçenekleri ve izleme stratejileri sağlar.

References

[1] Chandrasekharan, Nanda V., et al. “COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression.” Proceedings of the National Academy of Sciences vol. 99, no. 21, 2002, pp. 13926-13931.

[2] Smith, William L., et al. “Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology.” Annual Review of Biochemistry vol. 69, 2000, pp. 145-182.

[3] Ricciotti, Emanuela, and Garret A. FitzGerald. “Prostaglandins and inflammation.”Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology vol. 31, no. 5, 2011, pp. 986-1000.

[4] Vane, John R., and Regina M. Botting. “The mechanism of action of anti-inflammatory drugs.” International Journal of Tissue Reactions vol. 19, no. 1-2, 1997, pp. 1-10.

[5] Narumiya, Shuh, et al. “Molecular cloning and functional expression of a cDNA encoding the human prostaglandin E receptor EP3 subtype.” Nature vol. 367, no. 6463, 1994, pp. 88-91.

[6] Hata, Akihisa N., and Raymond N. Dubois. “Prostaglandins in cancer biology: activation of nuclear receptors and signaling pathways.”Molecular Cancer Therapeutics vol. 7, no. 11, 2008, pp. 3321-3330.

[7] FitzGerald, Garret A., et al. “Prostacyclin and thromboxane A2: biology and clinical relevance.” Journal of the American Society of Nephrology vol. 11, no. 11, 2000, pp. 2146-2152.

[8] Salehin, Farhana, et al. “Role of prostaglandins in female reproduction.”Clinical and Experimental Obstetrics & Gynecology vol. 47, no. 6, 2020, pp. 838-842.

[9] Dubois, Raymond N., et al. “Cyclooxygenase in biology and disease.”The FASEB Journal vol. 10, no. 12, 1996, pp. 1205-1215.