Promotilin

Promotilin, düzenlenmesi ve işlevi bir bireyin genetik yapısı tarafından önemli ölçüde etkilenen kavramsal bir biyolojik faktör veya ilişkili yolların bir bütünü olarak anlaşılabilir. Genetik varyasyonların bu tür faktörler üzerindeki etkilerini incelemek, insan sağlığını ve hastalıklara yatkınlığı anlamanın temel taşlarından biridir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli fizyolojik özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik lokus ortaya çıkarmış ve temel biyolojik mekanizmalar hakkında içgörüler sağlamıştır.

Biyolojik Temel

Promotilinin etkisinin biyolojik temeli, gen ifadesini, protein yapısını veya hücresel yolları etkileyebilen tek nükleotid polimorfizmlerinden (SNP’ler) ve diğer genetik varyasyonlardan kaynaklanır. Bu genetik farklılıklar, kritik vücut fonksiyonlarında yer alan anahtar moleküllerin aktivitesini değiştirebilir. Örneğin, araştırmalar, metabolik süreçleri etkileyenGCKR(Glukokinaz Regülatörü) veLEPR(Leptin Reseptörü) gibi genlerde varyantlar ve enflamatuar yanıtlarla ilişkiliIL6R (İnterlökin-6 Reseptörü) genindeki varyantları tespit etmiştir.^[1] Benzer şekilde, F7 (Pıhtılaşma Faktörü VII), F10 (Pıhtılaşma Faktörü X) ve PROZ (Protein Z) gibi genler hemostatik faktörlerle ilişkilidir.^[2] Bu tür genlerin yakınındaki veya içindeki varyasyonlar, lipit seviyelerini, C-reaktif protein konsantrasyonlarını veya karaciğer enzimlerinin fonksiyonunu modüle edebilir; bu da metabolik ve fizyolojik homeostazi üzerinde geniş bir etki olduğunu düşündürmektedir.^[3]

Klinik Önemi

Promotilini veya temsil ettiği genetik etkileri anlamanın klinik önemi, yaygın sağlık durumlarını öngörmek ve yönetmek açısından büyük önem taşımaktadır. Genetik varyantlar, bireyleri düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve trigliseritlerin anormal seviyeleri ile karakterize edilen dislipidemiye yatkın hale getirebilir.^[4]Bu lipid dengesizlikleri, koroner kalp hastalığı için iyi bilinen risk faktörleridir.^[4] Ek olarak, C-reaktif protein seviyelerinin genetik belirleyicileri, çok sayıda hastalıkta rol oynayan bir faktör olan kronik inflamasyon ile bağlantılara işaret etmektedir.^[1] Karaciğer enzimlerini etkileyen varyasyonlar da önemlidir, çünkü anormal seviyeler karaciğer hasarını veya diğer metabolik bozuklukları gösterebilir.^[5] Bu genetik bağlantıları anlamak, bu durumların karmaşık etiyolojisini aydınlatmaya yardımcı olur.

Sosyal Önem

Promotiline ilişkin genetik etkileri çözmenin sosyal önemi, kişiselleştirilmiş tıp ve halk sağlığını ilerletme potansiyelinde yatmaktadır. Kardiyovasküler hastalık veya metabolik sendrom gibi durumlara yönelik daha yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesiyle, hedefe yönelik tarama ve erken müdahaleler geliştirilebilir. Bu bilgi, sağlık hizmeti sağlayıcılarını, herkese uyan tek beden yaklaşımının ötesine geçerek, önleyici stratejileri ve tedavileri bir bireyin benzersiz genetik profiline göre uyarlamaları konusunda güçlendirir. Ayrıca, insan biyolojik çeşitliliği ve hastalık mekanizmaları hakkında daha derin bir anlayışa katkıda bulunarak, yeni terapötik hedeflerin geliştirilmesini teşvik eder ve popülasyonlar genelinde genel sağlık sonuçlarını iyileştirir.^[6]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Promotilin gibi özellikleri araştıran çalışmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek istatistiksel kısıtlamalarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) güçlü olsa da, ince genetik etkileri tespit etme yetenekleri kohort büyüklüğü ile sınırlıdır; orta düzeydeki örneklem büyüklükleri, mütevazı etki büyüklüklerine sahip ilişkilendirmeleri belirlemek için gerekli istatistiksel güce sahip olmayabilir ve bu durum potansiyel olarak yanlış negatif sonuçlara yol açabilir.^[7] Tersine, bir GWAS’ta gerçekleştirilen kapsamlı istatistiksel test sayısı, yanlış pozitif bulgu riskini artırır ve Bonferroni veya permütasyon testi gibi titiz çoklu test düzeltmelerini gerektirir.^[7]Ayrıca, cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler gibi analitik seçimler, promotilin için aksi takdirde tespit edilebilir olacak cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri istenmeden gizleyebilir.^[2] Belirli genotipleme dizilerine güvenmek, tüm genetik varyantların yalnızca bir alt kümesinin doğrudan tahlil edildiği anlamına gelir ve bu durum, yetersiz kapsama nedeniyle önemli genlerin veya aday genlerin kapsamlı karakterizasyonunun potansiyel olarak kaçırılmasına yol açabilir.^[2] Genotiplenmemiş SNP’leri çıkarmak için empütasyon yöntemleri kullanılsa da, bunların doğruluğu referans panellerine ve kalite eşiklerine bağlıdır.^[5] Dahası, çalışma kohortlarında akraba bireylerin varlığı, bağlantı analizi için avantajlar sunsa da, genetik akrabalığı hesaba katmak için gelişmiş istatistiksel modeller gerektirir; bu tür ilişkilerin göz ardı edilmesi, şişirilmiş p-değerlerine ve artan yanlış pozitif oranına yol açabilir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi

Promotilinin genetik mimarisini anlamadaki önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlarda sınırlı genellenebilirliğidir. Replikas­yon çalışmaları da dahil olmak üzere birçok GWAS kohortu, ağırlıklı olarak Avrupa veya Kafkas kökenli bireylerden oluşmaktadır.^[3] Bu demografik yanlılık, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin Asyalı, Afrikalı veya Hispanik popülasyonlar gibi diğer etnik gruplarda doğrudan aktarılabilir olmayabileceği veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelmekte ve daha kapsayıcı araştırmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.^[3] Fenotip ölçümü ve analitik işlem de zorluklar barındırmaktadır. Promotilinin bileşenleri de dahil olmak üzere birçok biyolojik özellik, genellikle normal dağılım göstermez ve doğrusal modellerin varsayımlarını karşılamak için çeşitli istatistiksel dönüşümler (örn. logaritmik, Box-Cox, probit) gerektirmektedir.^[8] Özellik düzeylerinin saptanabilir sınırların altına düştüğü durumlarda, araştırmacılar klinik kesme noktalarına dayalı olarak sürekli değişkenleri dikotomize etme yoluna gidebilirler; bu da nicel bilgi kaybına ve istatistiksel gücün azalmasına yol açabilir.^[8] Yaş, cinsiyet, menopoz ve vücut kitle indeksi gibi kovaryatlara göre ayarlama yapmak genetik etkileri izole etmek için çok önemli olsa da, bulgular bu ayarlanmış modellere özgü kalmaktadır; bu da artık karıştırıcı faktörlerin hala mevcut olabileceğini ima etmektedir.^[2]

Eksik Genetik ve Çevresel Manzara

Mevcut GWAS, değerli bilgiler sunsa da, promotilini etkileyen tam genetik ve çevresel belirleyicilerin eksik bir resmini sunmaktadır. Keşif kohortlarından elde edilen bulgular, istatistiksel olarak anlamlı olsa da, biyolojik mekanizmalarını doğrulamak için farklı popülasyonlarda bağımsız tekrarlama ve sonrasında işlevsel doğrulama gerektiren keşfedici ilişkilendirmeleri temsil etmektedir.^[7] Bu tür bir doğrulama olmaksızın, gerçek biyolojik sinyalleri tesadüfi bulgulardan ayırmak temel bir zorluk olmaya devam etmektedir.^[7] Ayrıca, promotilinin genetik mimarisi, çevresel faktörler ve diğer genlerle karmaşık etkileşimler içerir; ki standart GWAS tasarımları bunları genellikle tam olarak yakalayamaz. Bazı çalışmalar, genetik lokuslar ve doğum BMI’ı veya erken büyüme gibi sürekli kovaryatlar arasındaki etkileşimi değerlendirerek gen-çevre etkileşimlerini (GxE) keşfetmeye başlasa da, bu karmaşık etkileşim ağı “eksik kalıtım”a katkıda bulunur ve önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.^[6] Genotipleme platformlarının doğasında bulunan sınırlamalar (dizide temsil edilmeyen bilinen genetik varyantları, örn., SNP olmayan varyantları, kaçırabilme potansiyeli), aynı zamanda bildirilen ilişkilendirmelerin promotiline katkıda bulunan toplam genetik varyasyonun yalnızca bir kısmını yansıttığı anlamına gelir.^[2]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, promotilin fonksiyonunu ve ilgili fizyolojik özellikleri modüle edebilenler de dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçleri etkilemede kritik bir rol oynar. Metabolik düzenleme, hücresel sinyalizasyon ve nükleer organizasyonda yer alan genlerin içinde veya yakınında çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) bulunur ve bu da sağlık üzerindeki potansiyel etkilerini düşündürür. Örneğin, glikoz ve lipid metabolizmasını etkileyen varyantlar poligenik dislipidemiye katkıda bulunabilir.^[3] ve bu genetik etkileri anlamak, karmaşık özellik ilişkilendirmelerini aydınlatmak için anahtardır.

CDKAL1 geni, rs67131976 ve rs9350271 gibi varyantlarla, başta pankreatik beta hücrelerinden insülin salgılanmasını etkileyerek, tip 2 diyabet duyarlılığı ile güçlü ilişkisi nedeniyle geniş çapta tanınmaktadır. Bu genetik değişiklikler, proteinin işlevini hafifçe değiştirebilir ve glikoz homeostazisinin kesin mekanizmalarını etkileyebilir. Benzer şekilde,rs9357165 , rs34929964 , rs147640352 ve rs2485287 gibi varyantlara sahip uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA’lar, LINC01016 ve LINC02334, genellikle gen ekspresyonu, kromatin yapısı ve hücresel farklılaşmanın önemli düzenleyicileri olarak işlev görür. Bu kodlayıcı olmayan bölgelerdeki varyasyonlar, komşu protein kodlayan genlerin ekspresyonunu dolaylı olarak etkileyebilir, böylece metabolik yolları, inflamatuar yanıtları ve hücre büyümesi ve onarımı ile ilgili süreçleri etkileyebilir; bunların hepsi genel metabolik sağlık ve potansiyel olarak promotilin aktivitesi ile ilgilidir. Ayrıca,rs5875463 , rs73412155 ve rs111803193 ile ilişkili MLN geni, diğer ilgili metabolik bozukluk çalışmalarında görüldüğü gibi, varyasyonları potansiyel olarak lipid konsantrasyonlarını etkileyebilen geniş hücresel ve metabolik fonksiyonlarda rol oynamaktadır.^[4] Diğer önemli varyantlar, karmaşık hücresel iletişim ve taşımada yer alan genlerde bulunur. Bir reseptör tirozin kinazı olan EPHA4, rs16862260 , rs12478119 ve rs3770176 varyantlarını içerir. Bu gen, hücreler arası iletişim, hücre göçü ve doku gelişimi için hayati öneme sahiptir ve düzgün işlevi, doku bütünlüğünü ve büyümesini sürdürmek için elzemdir; potansiyel olarak promotilin sinyal yolları ile etkileşime girebilir. Bir motor proteini kodlayanKIFC1 (rs114542428 ), hücre içi taşımada, özellikle hücre bölünmesi sırasında, hücresel bileşenlerin doğru dağılımını sağlayarak kritik bir rol oynar. KIFC1’deki varyasyonlar, bu taşıma sistemlerinin verimliliğini etkileyerek daha geniş hücresel disfonksiyona yol açabilir. Ek olarak, transkripsiyon faktörü ZBTB9 (rs112897710 , rs116261056 ), çok sayıda genin ekspresyonunu düzenler ve genetik dizisindeki değişiklikler transkripsiyonel programları derinden değiştirebilir, enerji metabolizması ve genel fizyolojik denge ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere geniş bir biyolojik süreci etkileyebilir.^[9] Bu tür varyantların etkisi, insülin direnci ve bel çevresi ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere karmaşık özelliklere kadar uzanır.^[10] Son olarak, nükleer mimariyi ve özelleşmiş duyusal fonksiyonları yöneten genlerdeki varyantlar da bireysel değişkenliğe katkıda bulunur. LEMD2 (rs73744674 , rs4713678 , rs6904716 ), kromatinin düzenlenmesi ve nükleer yapıyı modüle ederek gen ekspresyonunu etkilemesi açısından kritik olan nükleer zarın bir bileşenidir. LEMD2’deki değişiklikler, hücresel büyüme, farklılaşma ve metabolik adaptasyon sonuçlarıyla gen erişilebilirliğini ve düzenlemesini etkileyebilir. OTOR (rs2208150 , rs4814569 ) öncelikle iç kulağın ve işitmenin gelişimindeki ve işlevindeki rolüyle bilinse de, bu tür genlerdeki genetik varyantlar bazen pleiotropik etkiler göstererek görünüşte ilişkisiz birden fazla özelliği etkileyebilir. Bu tür geniş genetik etkiler, biyolojik sistemlerin birbirine bağlılığını vurgular; burada belirli bir gelişimsel yolu etkileyen bir varyant, genel fizyolojik düzenleme veya metabolik sağlık üzerinde de ince etkilere sahip olabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs9357165 rs34929964 rs147640352	MLN - LINC01016	promotilin measurement
rs16862260 rs12478119	MIR4268 - EPHA4	blood protein amount appetite-regulating hormone measurement promotilin measurement
rs73744674 rs4713678 rs6904716	LEMD2	promotilin measurement
rs67131976 rs9350271	CDKAL1	promotilin measurement body mass index blood glucose amount
rs114542428	KIFC1	amount of HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E (human) in blood promotilin measurement
rs2208150 rs4814569	OTOR - U3	promotilin measurement
rs5875463 rs73412155 rs111803193	MLN	promotilin measurement
rs3770176	EPHA4	cortical thickness promotilin measurement body mass index
rs112897710 rs116261056	ZBTB9 - RN7SL26P	promotilin measurement
rs2485287	LINC02334	promotilin measurement

Lipid ve Lipoprotein Metabolizmasının Düzenlenmesi

Lipid ve lipoprotein metabolizmasının düzenlenmesi, enerji dengesini sağlayan ve kardiyovasküler sağlığı belirleyen genetik faktörler ile moleküler yolların karmaşık bir etkileşimini içerir. Başlıca modülatörler arasında anjiopoietin benzeri proteinler olanANGPTL3 ve ANGPTL4 yer alır; ANGPTL3’ün hayvan modellerinde lipid metabolizmasını düzenlediği gösterilmiştir.^[11] Ayrıca, ANGPTL4’teki varyasyonlar, azalmış plazma trigliseritleri ve artmış yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleri ile ilişkilidir; bu durum, trigliserit hidrolizinde merkezi bir enzim olan lipoprotein lipazı inhibe ederek hiperlipidemiye yol açan bir faktör olarak kritik rolünü göstermektedir.^[12] Benzer şekilde, insan APOC3’teki bir null mutasyonun, çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) kesirli katabolik hızını etkileyerek uygun bir plazma lipid profili ve önemli kardiyoproteksiyon kazandırdığı gözlemlenmiştir.^[13] Lipid metabolizmasının temel bir yönü olan kolesterol sentezi, mevalonat yolu tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir ve 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) hız sınırlayıcı enzim olarak görev yapar.^[14] HMGCR’deki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantlar, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerini etkileyebilir.^[15] Transkripsiyon faktörü SREBP-2, bu alanda kritik bir düzenleyici rol oynar, izoprenoid ve adenozilkobalamin metabolizmasını birbirine bağlayarak kolesterol ve yağ asidi biyosentezi üzerindeki daha geniş etkisini düşündürmektedir.^[16]Sentezin ötesinde, lipid katabolizması da karmaşık bir şekilde düzenlenir; örneğin, trigliseritleri parçalamak için gerekli olan lipoprotein lipaz, Sortilin/nörotensin reseptör-3 tarafından bağlanabilir ve degrade edilebilir.^[17]

Glukoz Homeostazı ve İnflamatuvar Yanıtlar

Glukoz metabolizma yolları, lipid regülasyonu ve inflamatuvar süreçlerle birbirine sıkıca bağlıdır ve topluca kardiyometabolik sağlığa katkıda bulunur. GCKR(glukokinaz regülatör proteini) genindeki genetik polimorfizmler, yüksek açlık serum triaçilgliserolü, azalmış açlık ve oral glukoz tolerans testi (OGTT) ilişkili insülinemi ve azalmış tip 2 diyabet riski ile özellikle ilişkilidir.^[1]Glukokinaz gen mutasyonlarının, genç yaşta başlayan erişkin tipi diyabete (MODY2) neden olanlar gibi, fonksiyonel analizleri; glukoz fosforilasyonunda anahtar bir enzim olan glukokinaz aktivitesini yöneten önemli regülatör mekanizmaları ortaya koymaktadır.^[18]Doğrudan glukoz regülasyonunun ötesinde, leptin reseptörü (LEPR), hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1A) ve interlökin 6 reseptörü (IL6R) gibi faktörler metabolik sendrom yollarına entegre olmuştur ve plazma C-reaktif protein (CRP) düzeyleri ile ilişkiler göstermektedir.^[1] HNF-1, insan C-reaktif protein promotorunu iki ayrı bölgeye bağlanarak aktif olarak trans-aktive eder ve inflamatuvar gen ekspresyonundaki rolünü vurgular.^[19] LEPR lokusundaki genetik varyabilite, ayrıca plazma fibrinojen seviyelerini belirleyerek, metabolik regülasyon, inflamasyon ve hemostaz arasındaki karmaşık etkileşimi daha da gösterir.^[20]

Gen İfadesinin ve Sinyalleşme Kaskatlarının Moleküler Kontrolü

Hücresel düzeyde, gen ifadesinin ve hücre içi sinyalleşme kaskatlarının hassas kontrolü, metabolik ve inflamatuar sonuçları belirler. Transkripsiyonel regülasyon çok önemlidir; SREBP-2 gibi faktörler, izoprenoidleri içerenler de dahil olmak üzere metabolik yolları etkiler.^[16] Benzer şekilde, HNF-1, C-reaktif protein geninin promotörünü aktive ederek kritik bir transkripsiyon faktörü olarak görev yapar ve böylece inflamatuar yanıtları düzenler.^[19] Alternatif splaysing gibi mekanizmalar, HMGCR ekzon 13 için gözlemlendiği gibi, gen regülasyonu için ince ayar sağlayan bir katman oluşturur ve anahtar metabolik enzimlerin ifadesini etkiler.^[15] Hücre içi sinyal ağları, özellikle mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskatları, hücre dışı uyarıları metabolizma ve inflamasyonla ilişkili olanlar da dahil olmak üzere hücresel yanıtlara iletmek için temeldir. İnsan tribbles olarak bilinen bir protein ailesi, bu MAPK kaskatlarını kontrol etmede rol oynar ve çeşitli hücresel süreçlerin düzenlenmesinde rol aldıklarını düşündürmektedir.^[21]Bu kaskatlar ayrıca çeşitli post-translasyonel regülasyon biçimlerine tabidir ve glukokinaz aktivitesinin modülasyonuyla gösterildiği gibi protein aktivitesinin ve stabilitesinin dinamik kontrolüne katkıda bulunur.^[18]

Yollar Arası Çapraz Etkileşim ve Kardiyometabolik Disregülasyon

Biyolojik sistem, birbirine bağlı yolların karmaşık bir ağı üzerinden işler; metabolik ve sinyal yolları arasındaki çapraz etkileşimler ve ağ etkileşimleri, sağlık ve hastalığa özgü ortaya çıkan özellikleri meydana getirir. Anormal lipid profilleriyle karakterize edilen dislipidemi, sıklıkla lipid ve glikoz metabolizmasıyla ilgili çoklu etkileşimli lokuslar ve yollar boyunca karmaşık poligenik etkilerden ortaya çıkar.^[22] Örneğin, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKRgibi metabolik sendrom yollarında rol oynayan lokuslar, plazma C-reaktif proteini ile birlikte ilişkilendirilerek, lipid, glikoz ve inflamatuar sinyallerin sistemik bir entegrasyonunu ortaya koyar.^[1]Bu entegre ağlardaki disregülasyon, koroner arter hastalığı ve tip 2 diyabet gibi kompleks hastalıkların patogenezine önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.^[4] Çeşitli lipidler, karbonhidratlar ve amino asitler gibi ara fenotipleri etkileyen genetik varyantların karşılıklı etkileşimi, metabolomikler aracılığıyla kapsamlı bir şekilde değerlendirilebilir ve vücudun fizyolojik durumunun işlevsel bir çıktısını sunar.^[23]Dahası, ürat içinSLC2A9aracılığıyla işleyenler gibi spesifik taşıma mekanizmaları, sadece serum ürat konsantrasyonunu ve gut riskini etkilemekle kalmayıp, aynı zamanda dislipidemiyle ilişkili daha geniş metabolik profillere de entegre olarak, metabolik sağlık ve hastalığın sistemik yapısını vurgulamaktadır.^[24]

Kardiyovasküler Hastalık ve Dislipidemide Prognostik Değer

Promotilinile ilişkili varyantlar, koroner arter hastalığı (CAD) dahil olmak üzere kardiyovasküler sonuçları öngörmedeki prognostik değerleri ve lipid konsantrasyonlarını etkilemeleri nedeniyle klinik olarak önemlidir. Araştırmalar, genetik lokusların poligenik dislipidemiye katkıda bulunarak, iskemik kalp hastalığının kanıtlanmış belirteçleri olan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve trigliserit seviyelerini etkilediğini göstermektedir.^[4] Sonuç olarak, potansiyel olarak promotiliniçeren genetik profiller, dislipidemiyi öngörücü olabilir, böylece geleneksel klinik risk faktörlerinin ötesinde, ilişkili kardiyovasküler olaylar açısından risk altındaki bireyleri belirlemede ayrımcı doğruluğu artırır.^[25] Bu tür bilgiler, daha erken teşhis ve potansiyel önleyici stratejileri mümkün kılarak, bu genetik ilişkilerin hasta sağlığı üzerindeki uzun vadeli etkilerini vurgulamaktadır.

Promotilin’in Enflamatuar Belirteçler ve İlişkili Durumlar Üzerindeki Etkisi

promotilin’in klinik önemi, çeşitli sağlık sonuçlarının önemli bir öngörücüsü olan C-reaktif protein (CRP) gibi enflamatuar biyobelirteçlerle olan ilişkisine kadar uzanabilir. LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR gibi metabolik sendrom yolları üzerindeki lokuslar da dahil olmak üzere genetik lokuslar, plazma CRP seviyeleri ile ilişkili bulunmuştur.^[26]Yüksek CRP konsantrasyonları, yeni başlangıçlı inme, koroner kalp hastalığı ve tüm nedenlere bağlı mortalite riskinin artmasıyla ilişkilidir.^[7] Bu nedenle, eğer promotilin CRP’yi etkilerse, metabolik disfonksiyonun çakışan fenotiplerine ve artmış enflamatuar yüke sahip bireyleri potansiyel olarak belirleyerek, bu enflamasyon aracılı komorbiditeler ve komplikasyonlar için prognostik bir gösterge olarak hizmet edebilir.

Klinik Uygulamalar ve Kişiselleştirilmiş Tıp Yaklaşımları

_Promotilin_in genetik etkisinin anlaşılması, geliştirilmiş tanısal faydadan kişiselleştirilmiş tedavi ve izleme stratejilerine kadar önemli klinik uygulamalara sahip olabilir. Lipidle ilişkili lokusları içeren genetik risk skorları, dislipidemilerin ve ilişkili kardiyovasküler riskin erken teşhisini ve tedavisini iyileştirmede fayda sağlamıştır.^[25] Bu tür genetik bilgiler, yüksek riskli bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir ve böylece önleme ve müdahale stratejilerini kişiselleştiren kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına yol gösterebilir. Bu, statin tedavisi gibi tedavi seçimini yönlendirmeyi (burada başlangıç CRP ölçümleri, değişkenliğe rağmen önemli bilgi sağlar) veya belirli lipid profillerine veya inflamatuar yanıtlara genetik olarak yatkın bireyler için izleme stratejileri geliştirmeyi içerebilir.^[26]

References

[1] Ridker PM et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185–1192.

[2] Yang, Q et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet (2007).

[3] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008.

[4] Willer CJ et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008.

[5] Yuan X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.

[6] Sabatti, C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.” Nat Genet (2008).

[7] Benjamin EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007.

[8] Melzer, D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 4, 2008, p. e1000072.

[9] Saxena R, et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.” Science, 2007.

[10] Chambers, JC, et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.” Nat Genet, 2008.

[11] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, vol. 30, 2002, pp. 151–157.

[12] Romeo, S., et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat Genet, vol. 39, 2007, pp. 513–516.

[13] Pollin, T.I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, 2008, pp. 1702–1705.

[14] Goldstein, J.L., and M.S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.

[15] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2071–2077.

[16] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.

[17] Nielsen, M.S., et al. “Sortilin/neurotensin receptor-3 binds and mediates degradation of lipoprotein lipase.”J Biol Chem, vol. 274, 1999, pp. 8832–8836.

[18] Garcia-Herrero, C.M., et al. “Functional analysis of human glucokinase gene mutations causing MODY2: exploring the regulatory mechanisms of glucokinase activity.”Diabetologia, vol. 50, 2007, pp. 325–333.

[19] Toniatti, C., et al. “Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites.”EMBO J, vol. 9, 1990, pp. 4467–4475.

[20] Zhang, Y.Y., et al. “Genetic variability at the leptin receptor (LEPR) locus is a determinant of plasma fibrinogen.”Hum Mol Genet, vol. 16, 2007, pp. 1745–1756.

[21] Kiss-Toth, E., et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 42703–42708.

[22] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 56–65.

[23] Gieger, C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.” PLoS Genet (2008).

[24] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 432–437.

[25] Aulchenko YS et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008.

[26] Reiner AP et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185–1192.