Proliferatif Diyabetik Retinopati
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Proliferatif diyabetik retinopati (PDR), hem tip 1 hem de tip 2 diabetes mellitusun şiddetli ve potansiyel olarak körlüğe neden olabilen bir komplikasyonudur.[1]Retinadaki çok sayıda vasküler ve nöral hücre tipini etkileyen bir hastalık olan diyabetik retinopatinin (DR) ileri evresini temsil eder.[1] PDR, çalışan yaştaki yetişkinlerde yeni körlük vakalarının önde gelen nedeni olarak geniş çapta kabul edilmektedir.[1] DR’nin bu ileri formu, özellikle neovaskülarizasyon, yani retinada yeni kan damarlarının anormal büyümesi ile karakterizedir.[1] Diyabetin daha uzun sürmesi ve kötü glisemik kontrol ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”PDR’e ilerleme, retinal vaskülatürde hasar ile başlar ve başlangıçta mikroanevrizmalar, lipid ve protein birikintileri ve pamuk yünü lekeleri gibi özelliklerle erken non-proliferatif diyabetik retinopati (NPDR) evrelerinde kendini gösterir.[1] PDR’de retina, yetersiz kan akışını telafi etmek için yeni, kırılgan kan damarları oluşturarak bunu gidermeye çalışır. Bu yeni damarlar kanamaya eğilimlidir, bu da vitreus hemorajisine yol açabilir ve ayrıca traksiyonel retina dekolmanına neden olabilir, her ikisi de görmeyi ciddi şekilde bozar. Genetik faktörler, bir bireyin PDR’e yatkınlığında önemli bir rol oynar ve çalışmalar kalıtılabilirliğinin %52’ye kadar yüksek olduğunu tahmin etmektedir.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), PDR ile ilişkili belirli genetik varyantları belirlemek için çeşitli popülasyonlarda yapılmıştır. Örneğin, NADPH Oxidase 4 (NOX4) geni, özellikle rs3913535 SNP’si, tip 2 diyabet hastalarında PDR dahil olmak üzere şiddetli DR ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür.[4] Diğer lokuslar, örneğin WDR72, HLA-B, GAP43/RP11-326J18.1 ve AL713866.1, Afrika popülasyonlarında tanımlanmıştır.[2] Japon popülasyonlarında, RP1-90L14.1, DR ve PDR ile ilişkiler göstermiştir.[5]PDR’nin genetik yapısı karmaşıktır ve diyabetik makula ödemi (DME) gibi farklı retinopati alt tiplerine sahip hasta kohortlarında önemli ölçüde örtüşme vardır ve bu da katkıda bulunan spesifik genlerin aranmasını zorlaştırmaktadır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”PDR, görme için kritik bir tehdit oluşturur ve zamanında tedavi edilmediği takdirde sıklıkla geri dönüşü olmayan körlüğe yol açar. Vitreus hemorajisi ve retina dekolmanı gibi komplikasyonlar acil tıbbi müdahale gerektirir. DR’yi teşhis etmek ve şiddetini yoktan non-proliferatif veya proliferatife kadar sınıflandırmak için düzenli ve kapsamlı oftalmolojik muayeneler şarttır.[5]Yoğun glukoz kontrolü diyabet yönetiminin temel taşı olsa da, bazı araştırmalar bunun retinopati oranlarının 5 yıllık insidansını önemli ölçüde etkilemeyebileceğini göstermektedir.[6] Bu, PDR’ye ilerlemeyi önlemek için glisemik kontrole ek olarak altta yatan biyolojik mekanizmaları ve genetik yatkınlıkları anlamanın önemini vurgulamaktadır.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Çalışma çağındaki yetişkinlerde körlüğün önde gelen nedenlerinden biri olarak, PDR önemli sosyal ve ekonomik sonuçlar taşımaktadır.[1] Görme kaybı, bir bireyin yaşam kalitesini, bağımsızlığını ve çalışma yeteneğini ciddi şekilde etkileyebilir ve bu da önemli sağlık hizmeti maliyetlerine ve üretkenlik kaybına yol açar.[4] Özellikle farklı popülasyonlarda PDR’in genetik yapısını anlamak, kişiselleştirilmiş risk değerlendirme araçları, erken tanı yöntemleri ve hedefe yönelik tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir. Afrikalılar gibi farklı popülasyonlardaki çalışmalar da dahil olmak üzere genetik araştırmalar, genetik ilişkilerin etnik gruplara göre değişebileceğini kabul ederek, PDR gibi karmaşık özelliklerin keşfini iyileştirmek için hayati öneme sahiptir.[2]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Proliferatif diyabetik retinopati üzerine yapılan araştırmalar, genellikle bulguların sağlamlığını ve yorumlanabilirliğini etkileyebilecek çalışma tasarımı ve istatistiksel sınırlamalarla kısıtlanmaktadır. Birçok çalışma, mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etmek için yetersiz olabilecek örneklem büyüklükleriyle mücadele etmekte ve bu da istatistiksel gücün azalmasına ve potansiyel olarak kaçırılan ilişkilere yol açmaktadır.[3] Ayrıca, özellikle kontrol örneklerinin sınırlı olduğu durumlarda, olgu-kontrol örneklem büyüklüklerindeki dengesizlikler, ilişkilendirme analizlerinin doğruluğunu olumsuz etkileyebilir.[7]Bu istatistiksel zorluklar, ilk bulguların bağımsız kohortlarda tutarlı bir şekilde yeniden ortaya çıkmadığı, proliferatif diyabetik retinopati için kesin genetik ilişkiler kurmayı zorlaştıran yüksek bir replikasyon başarısızlığı oranına katkıda bulunmaktadır.[8] Bir diğer önemli sınırlama ise çalışma yürütme ve veri toplamadaki tutarsızlıklardan kaynaklanmaktadır. Diyabet süresi ve glisemik kontrol gibi temel kovaryatların tutarlı bir şekilde hesaba katılmaması, genetik analizleri karıştırabilir ve gerçek ilişkileri gizleyebilir.[3] Ek olarak, hastanelerdeki oftalmologlar arasındaki tanı yaklaşımlarındaki farklılıklar, olgu-kontrol tanımlarının güvenilirliğini etkileyen küçük yanlış sınıflandırma yanlılığına neden olabilir.[7] Farklı genotipleme laboratuvarları veya DNA ekstraksiyon yöntemleri gibi teknik varyasyonlar bile, olgular ve kontroller arasında sistematik farklılıklar oluşturabilir ve bu da yanlış bulgulardan kaçınmak için dikkatli istatistiksel ayarlama gerektirir.[9]
Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları”Proliferatif diyabetik retinopatinin (PDR) karmaşık yapısı ve ilerlemesi, çalışmalar arasında fenotipik tanım ve tespitte önemli zorluklar yaratmaktadır. Diyabetik retinopati (DR) sınıflandırılmasındaki ve hasta alım kriterlerindeki değişkenlik, çalışma popülasyonlarında tutarsızlıklara yol açarak genetik bulguların karşılaştırılabilirliğini ve tekrarlanabilirliğini engelleyebilir.[6]Proliferatif DR’yi diyabetik makula ödemi (DME) veya non-proliferatif DR’yi (NPDR) PDR ile birleştirerek “şiddetli DR” veya “herhangi bir DR” kategorisinde toplamak gibi DR’nin farklı aşamalarını birleştirmek, PDR ilerlemesiyle ilişkili spesifik genetik sinyalleri zayıflatabilir.[7] Bu ayrıntılı fenotipleme eksikliği, özellikle hastalığın ileri evrelerine yatkınlığı olan varyantların tanımlanmasını engelleyebilir.
Fenotipik tespitin eksik veya tutarsız olduğu durumlarda yanlış sınıflandırma yanlılığı da bir endişe kaynağıdır. Örneğin, sınırlı alanlı fundus fotoğrafçılığına dayanan çalışmalar, DR’nin ince belirtilerini kaçırabilir ve bu da katılımcıların yanlış sınıflandırılmasına ve sonuçların potansiyel olarak sıfıra doğru eğilmesine neden olabilir.[3] Benzer şekilde, kontrol denekleri için minimum diyabet süresinin olmaması, kontrol olarak sınıflandırılan bazı bireylerin daha sonra DR geliştirebileceği anlamına gelir ve bu da gerçek genetik ilişkileri tespit etme gücünü daha da zayıflatır.[3] Ayrıca, pratik olmasına rağmen tek bir HbA1c ölçüsü kullanmak, yalnızca glisemik kontrolün bir anlık görüntüsünü sağlar ve DR gelişimi için kritik bir risk faktörü olan uzun süreli glisemik maruziyeti doğru bir şekilde yansıtmayabilir.[3]
Soy, Genellenebilirlik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Soy, Genellenebilirlik ve Çevresel Etkiler”Proliferatif diyabetik retinopati için genetik bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma kohortlarının soy kompozisyonu ve çevresel faktörlerle etkileşim tarafından sınırlanır. Belirlenen birçok genetik sinyal, farklı etnik gruplar arasında tutarlı bir replikasyon göstermemektedir, bu da yatkınlık lokuslarının trans-etnik olarak paylaşılmayabileceğini düşündürmektedir.[6] Bu durum, minör allel frekanslarındaki ve Çin ve Hispanik veya Afrika ve Afrikalı Amerikalı kohortlar arasında gözlemlenenler gibi çeşitli popülasyonlar arasındaki allelik etkilerin büyüklüğündeki farklılıklar nedeniyle daha da karmaşıklaşmaktadır.[6] Bu tür popülasyon heterojenliği, replikasyon eksikliğine yol açabilir ve evrensel olarak uygulanabilir genetik belirteçleri belirleme çabalarını zorlaştırır.
Genetik arka planın ötesinde, popülasyonlardaki değişen karışım seviyeleri de dahil olmak üzere çevresel ve genomik bağlam farklılıkları, genetik analizleri önemli ölçüde karıştırabilir.[10]Bu faktörler, belirli genetik etkileri daha geniş popülasyona özgü etkilerden izole etmedeki zorlukları vurgulamaktadır. Önemli olarak, proliferatif diyabetik retinopati gelişimi, diyabet süresi ve glisemik kontrol, hipertansiyon ve dislipidemi gibi genetik olmayan faktörlerden güçlü bir şekilde etkilenir.[1] Bu güçlü çevresel kovariatlar genetik çalışmalarda yeterince yakalanıp modellenmezse, karıştırıcı etkileri altta yatan genetik yatkınlıkları gizleyebilir ve genetik ilişkilerin yorumlanmasını etkileyebilir.
Açıklanamayan Genetik Yapı ve Bilgi Boşlukları
Section titled “Açıklanamayan Genetik Yapı ve Bilgi Boşlukları”Genetik araştırmalardaki ilerlemelere rağmen, proliferatif diyabetik retinopatiye temel oluşturan genetik yapının önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır ve bu da önemli bir bilgi boşluğuna katkıda bulunmaktadır. Proliferatif diyabetik retinopati için kalıtılabilirlik tahminleri %52 kadar yüksek olabilirken, tanımlanan birçok genetik varyant bu kalıtsal riskin yalnızca küçük bir kısmını oluşturmaktadır ve bu da önemli ölçüde eksik kalıtılabilirliğe işaret etmektedir.[1] Bu durum, muhtemelen küçük bireysel etkilere veya nadir varyantlara sahip çok sayıda genetik faktörün henüz keşfedilmediğini göstermektedir. Aday gen çalışmalarından elde edilen bulguların tutarsızlığı ve önerilen birçok polimorfizm için sağlam replikasyonun olmaması, hastalığın genetik temeline ilişkin eksik bir anlayışın altını çizmektedir.[8]Proliferatif diyabetik retinopati gibi karmaşık hastalıklarda genetik varyantlarla tipik olarak ilişkili olan mütevazı etki büyüklükleri, yeni lokus keşfi için gereken istatistiksel gücü elde etmek amacıyla giderek daha büyük ve daha çeşitli uluslararası işbirliklerini gerektirmektedir.[3] Mevcut araştırma çabaları, büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında bile, her zaman genom çapında anlamlı bulgular vermemiştir ve bu da daha kapsamlı yaklaşımlara duyulan ihtiyaca işaret etmektedir.[3] Tüm genom sekanslama ve detaylı retinal değerlendirme için optik koherens tomografi dahil olmak üzere yüksek düzeyde hassas fenotipleme gibi gelişmiş teknikleri içeren gelecekteki çalışmaların, nadir varyantların ve hastalığın ilerlemesine yönelik daha spesifik genetik yatkınlıkların rolünü ortaya çıkarması beklenmektedir.[7]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Proliferatif diyabetik retinopatiye (PDR) genetik yatkınlık, kodlayıcı olmayan RNA düzenlemesinden bağışıklık yanıtlarına ve metabolik dengeye kadar çeşitli hücresel işlevlerde yer alan genleri etkileyen bir dizi tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tarafından etkilenir. Bu varyantlar, gen aktivitesini veya protein işlevini değiştirebilir ve PDR’in patolojik neovaskülarizasyon ve inflamasyon karakteristiğine katkıda bulunabilir.
Proliferatif diyabetik retinopati (PDR) ile ilişkili çeşitli varyantlar, kodlayıcı olmayan RNA genleri içinde veya yakınında bulunur ve bunların hastalık patogenezindeki artan önemini vurgular.rs149201869 varyantı, uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA (FN1-DT) olan LINC00607’de bulunur. LINC00607 gibi lncRNA’lar, gen ekspresyonunda önemli düzenleyici roller oynar ve hücre proliferasyonu, apoptoz ve anjiyogenez gibi süreçleri etkiler; bunların hepsi PDR’nin gelişimi ve ilerlemesinde kritiktir. Benzer şekilde, rs73347124 , LINC02672 (bir Y_RNA) ile ve rs74161190 da MIR378C (başka bir Y_RNA) ile ilişkilidir. YRNA’lar, RNA işlenmesi ve stres yanıtında yer aldığı bilinen bir kodlayıcı olmayan RNA sınıfıdır ve bunların düzensizliği, diyabetik komplikasyonlarda gözlemlenen hücresel işlev bozukluğuna katkıda bulunabilir. Bu düzenleyici kodlayıcı olmayan RNA’lardaki değişiklikler, retinadaki vasküler sağlık ve inflamatuar yanıtlarla ilgili mRNA’ların stabilitesini veya translasyonunu etkileyebilir ve böylece PDR’nin karakteristik özelliği olan şiddetli neovaskülarizasyona duyarlılığı artırabilir.[5]Genetik çalışmalar, hem protein kodlayan hem de kodlamayan bölgeler dahil olmak üzere, çeşitli genetik faktörlerin diyabetik retinopati geliştirme riski üzerindeki önemli etkisini tutarlı bir şekilde göstermiştir.[3] Diğer dikkat çekici varyantlar, hücresel homeostaz ve stres yanıtları için merkezi olan genleri etkiler; bu yollar diyabette sıklıkla bozulur. rs138683663 varyantı, proteinlerin endoplazmik retikuluma uygun şekilde işlenmesi ve taşınması için çok önemli olan sinyal peptidaz kompleksinin bir alt birimini kodlayan bir gen olan _SEC11C ile ilişkilidir. Bu temel süreçteki bozulmalar, protein yanlış katlanmasına ve endoplazmik retikulum stresine yol açarak kronik diyabetik koşullar altında retinadaki hücresel hasara katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, rs115523882 ve rs200295620 varyantları, proteinlerin salgılanması veya diğer organellere taşınması için modifiye edilmesinden, sıralanmasından ve paketlenmesinden sorumlu olan Golgi aygıtı işlevinde yer alan bir gen olan GOLIM4 (EGFEM1P) ile bağlantılıdır. Bozulmuş Golgi işlevi, yanlış işlenmiş proteinlerin birikmesine ve hücresel işlev bozukluğuna yol açarak PDR patolojisini şiddetlendirebilir.[1] Ek olarak, rs7604016 , bakır metabolizması ve inflamasyon ve hücre sağkalımının önemli bir arabulucusu olan NF-κB sinyal yolunun düzenlenmesinde rol oynayan bir gen olan COMMD1 içinde bulunur. Bu nedenle COMMD1’in düzensizliği, retinal mikrovaskülatürdeki inflamatuar süreçleri ve hücresel dayanıklılığı etkileyerek PDR ilerlemesini etkileyebilir.[11] PDR’nin genetik yapısı ayrıca, diyabette kronik inflamasyon ve oksidatif stres ile içsel olarak bağlantılı olan bağışıklık modülasyonunu ve hücresel redoks dengesini etkileyen varyantları da içerir. rs73228199 varyantı, bağışıklık yanıtlarını ve hücre adezyonunu modüle eden bağışıklık hücrelerinde eksprese edilen bir hücre yüzeyi reseptörü olan CD96 ile ilişkilidir. CD96 işlevindeki değişiklikler, retina içindeki inflamatuar ortamı etkileyerek bağışıklık hücresi infiltrasyonunu ve PDR’nin karakteristik özelliği olan anormal anjiyogenezi etkileyebilir. Bir diğer önemli varyant olan rs137949823 , NADPH transhidrojenazı kodlayan NNT (RNU6-381P) yakınında bulunur. NNT, antioksidan savunmaları için gerekli bir koenzim olan NADPH seviyelerini düzenleyerek hücresel redoks durumunun korunmasında kritik bir rol oynar.[4] İşlevsiz NNT, diyabetik retinopatide mikrovasküler hasara önemli bir katkıda bulunan artmış oksidatif strese yol açabilir. Ayrıca, rs71354195 , hücre büyümesi ve farklılaşmasında yer alan çeşitli genlerin ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörü olarak bilinen bir çinko parmak proteini olan ZFP82 ile bağlantılıdır. ZFP82 aktivitesindeki değişiklikler, retinal hücre sağlığı ve onarımı için çok önemli olan gen programlarını değiştirebilir. Son olarak, rs1414474 , kesin işlevi hala aydınlatılmakta olan ancak hücre sinyalleşmesine veya inflamatuar süreçlere katkıda bulunabilecek bir gen olan C1orf94 ile ilişkilidir.[2] Topluca, bu varyantlar, bağışıklık, metabolik ve düzenleyici yollarda karmaşık etkileşimleri içeren PDR’nin çok faktörlü genetik temelinin altını çizmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Proliferatif Diyabetik Retinopatinin Tanımı
Section titled “Proliferatif Diyabetik Retinopatinin Tanımı”Proliferatif diyabetik retinopati (PDR), diabetes mellitusun kronik, ilerleyici ve potansiyel olarak görmeyi tehdit eden bir komplikasyonu olan diyabetik retinopatinin (DR) ileri ve en şiddetli evresini temsil eder.[12] Kesin olarak, retina veya optik disk yüzeyinde anormal yeni kan damarlarının büyümesini içeren neovaskülarizasyonun varlığı ile karakterizedir.[12] Bu patolojik neovaskülarizasyon, PDR’yi DR’nin daha erken, daha az şiddetli formlarından ayıran kritik bir tanı kriteridir.[10] PDR, çalışan yaştaki yetişkinlerdeki yeni körlük vakalarının önde gelen nedeni olarak kabul edilir ve diyabetik hastalar arasında görme kaybına önemli ölçüde katkıda bulunur.[12]PDR’nin gelişimi, non-proliferatif diyabetik retinopati (NPDR)‘nin karakteristik özelliği olan mikroanevrizmaların, kanamaların ve eksüdaların ötesine geçerek retinal mikrovaskülatüre verilen yaygın hasarı ifade eder.[12]PDR’nin klinik önemi, bu kırılgan yeni damarlardan kaynaklanan vitreus hemorajisi, traksiyonel retina dekolmanı ve neovasküler glokom gibi komplikasyonlar nedeniyle ciddi görme bozukluğu riskinin yüksek olmasında yatmaktadır.[10] Kritik olarak, PDR geliştikten sonra, DR’nin olmadığı bir duruma gerileme genellikle mümkün değildir ve bu da geri dönüşü olmayan ve ileri doğasının altını çizer.[9]
Sınıflandırma ve Şiddet Derecelendirmesi
Section titled “Sınıflandırma ve Şiddet Derecelendirmesi”PDR dahil olmak üzere diyabetik retinopatinin sınıflandırılması, tanı, prognoz ve araştırma için çok önemli olan standart sistemleri takip eder. Uluslararası Klinik Diyabetik Retinopati Hastalığı Şiddet Ölçekleri, DR’yi yok, non-proliferatif diyabetik retinopati (NPDR) ve proliferatif diyabetik retinopati (PDR) gibi aşamalara ayıran yaygın olarak kabul gören bir çerçeve sağlar.[6] Bu çerçeve içinde, PDR özellikle bazı derecelendirme sistemlerinde R4 seviyesi olarak belirtilen, neovaskülarizasyon ve/veya retina dekolmanı varlığını ifade eden en ileri aşamalara karşılık gelir.[10]Erken Tedavi Diyabetik Retinopati Çalışması (ETDRS) ayrıca ayrıntılı bir şiddet ölçeği sağlar; burada PDR tipik olarak araştırma bağlamlarında 60 veya daha yüksek bir ETDRS skoru ile tanımlanır ve yüksek düzeyde hastalık aktivitesini gösterir.[3]Bazı klinik ve araştırma amaçları için, hem şiddetli zemin retinopatisi (genellikle R3 seviyesi) hem de PDR’yi (R4 seviyesi) kapsayabilen daha geniş bir “şiddetli diyabetik retinopati” kategorisi kullanılır.[9] Bu kavramsal gruplandırma, şiddetli NPDR’den PDR’ye hızlı ilerlemeyi kabul eder; şiddetli zemin retinopatisi genellikle nispeten kısa bir zaman dilimi içinde PDR’ye ilerleyecek bir öncü olarak kabul edilir.[9] Aksine, şiddetli DR çalışmalarındaki kontroller sıkı bir şekilde tanımlanır; genellikle tarama kayıtları sürekli olarak DR olmadığını veya sadece hafif zemin retinopatisi (R0 veya R1 seviyeleri) gösteren ve lazer fotokoagülasyon tedavisi öyküsü olmayan tip 2 diyabetli bireyler olarak tanımlanır.[9]Bu kategorik yaklaşım, etkili yönetim ve genetik çalışmalar için farklı hastalık durumlarını belirlemeye yardımcı olur.
Tanı Kriterleri ve Klinik Ölçüm
Section titled “Tanı Kriterleri ve Klinik Ölçüm”Proliferatif diyabetik retinopati tanısı öncelikle klinik muayeneye, özellikle de kurul onaylı bir göz doktoru tarafından yapılan kapsamlı bir fundus muayenesine dayanır.[6] PDR için kesin tanı kriteri, herhangi bir retinal alanda neovaskülarizasyonun doğrudan gözlemlenmesi veya proliferatif evrenin belirtileri olan retina dekolmanının varlığıdır.[10] Doğrudan görselleştirmeye ek olarak, PDR için yaygın bir müdahale olan lazer fotokoagülasyon tedavisi öyküsü de, önceki veya mevcut şiddetli hastalığın güçlü bir göstergesidir.[9]Bu klinik bulgular daha sonra Uluslararası Klinik Diyabetik Retinopati Hastalığı Şiddet Ölçekleri veya ayrıntılı ETDRS derecelendirme sistemi gibi yerleşik şiddet ölçeklerine göre yorumlanır.[3] Araştırma ortamlarında, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları için, vakaları kontrollerden ayırmak için kesin operasyonel tanımlar ve ölçüm kriterleri kritik öneme sahiptir. PDR vakaları, tutarlı bir şekilde neovaskülarizasyon ve/veya retina dekolmanının varlığı ile tanımlanır.[10]Bu çalışmaların gücünü ve hassasiyetini artırmak için, genellikle “süper kontroller” veya “ekstrem fenotip” kontrolleri seçilir; bunlar, yüksek glisemik seviyelere (örneğin, en az 169 mg/dL açlık kan şekeri veya HbA1c > %7,5) ve uzun süreli diyabete (örneğin, en az 10 yıl) sahip olan, ancak diyabetik retinopati belirtileri göstermeyen tip 2 diyabetli bireylerdir.[10] Bu titiz kontrol seçimi, daha sonra PDR geliştirebilecek bireyleri yanlış sınıflandırma riskini en aza indirerek daha net bir genetik sinyal sağlar.[10] Diyabet süresi ve HbA1c’nin DR ilerlemesi için bilinen epidemiyolojik risk faktörleri olmasına rağmen, PDR için doğrudan tanısal kesim noktaları olarak kullanımları, öncelikle bireysel klinik tanıdan ziyade araştırma kohortlarını tanımlamaktadır.[6]
Oküler Bulgular ve Tanısal Değerlendirme
Section titled “Oküler Bulgular ve Tanısal Değerlendirme”Proliferatif diyabetik retinopati (PDR), diyabetik retinopatinin (DR) geç bir evresi olup, öncelikle retina içinde neovaskülarizasyon gelişimi ile karakterizedir.[1] Herhangi bir retina alanında meydana gelebilen bu yeni damar oluşumu, PDR tanısı için kesin bir klinik işarettir.[2] Şiddetli vakalarda, PDR retinal dekolman ile de kendini gösterebilir.[2]PDR dahil DR şiddetinin teşhisi ve sınıflandırılması, tipik olarak kurul onaylı bir göz doktoru tarafından kapsamlı bir fundus muayenesi yoluyla, Uluslararası Klinik Diyabetik Retinopati Hastalığı Şiddeti Ölçeği gibi kriterlere uyularak gerçekleştirilir.[5]
Hastalık Progresyonu ve İlişkili Faktörler
Section titled “Hastalık Progresyonu ve İlişkili Faktörler”PDR, non-proliferatif diyabetik retinopati (NPDR ) gibi DR’nin önceki aşamalarından bir ilerlemeyi temsil eder.[1] NPDR mikroanevrizmalar, lipid birikintileri ve pamuk yünü lekeleri ile karakterize edilirken, NPDR’li bireylerin yalnızca bir alt kümesi PDR’ye ilerleyecektir; örneğin, bir çalışma tip 2 diyabetli ve NPDR’li Meksikalı Amerikalıların %5,3’ünün PDR’ye ilerlediğini gözlemlemiştir.[6]Diyabet süresi ve glikozillenmiş hemoglobin (HbA1c) seviyeleri, DR progresyonunun önemli belirleyicileri olarak kabul edilirken, yoğun glukoz kontrolünün retinopati oranlarının 5 yıllık insidansı üzerindeki etkisi çalışmalar arasında değişkenlik göstermiştir.[6]HbA1c ve diyabet süresi dahil olmak üzere klinik ve laboratuvar verileri rutin olarak ölçülür ve hastalık evrimini anlamak için çok önemlidir.[6]
Klinik Fenotipler ve Tanısal Tabakalama
Section titled “Klinik Fenotipler ve Tanısal Tabakalama”PDR önemli fenotipik çeşitlilik gösterir ve hastalar eş zamanlı olarak diyabetik makula ödemi (DME) geliştirebilirler; bu durum makulada ve altında sıvı birikimini içerir ve merkezi görüşü etkiler.[1]Farklı retinopati alt tipleriyle başvuran hasta kohortlarında tanınmış bir örtüşme vardır ve bu da altta yatan biyolojik mekanizmaların çalışılmasını zorlaştırmaktadır.[1] Araştırmalarda, özellikle genetik çalışmalarda, PDR vakalarını kontrollerden ayırırken, cinsiyet, yaş, diyabet süresi ve HbA1c gibi klinik özelliklerde farklılıklar sıklıkla gözlemlenir, ancak vücut kitle indeksi (VKİ) önemli ölçüde farklılık göstermeyebilir.[4] Genetik analizlerde tanısal kesinliği ve gücü artırmak için, yanlış sınıflandırma yanlılığını en aza indirmek amacıyla bazen “süper kontroller” (örneğin, en az 10 yıl süreli tip 2 diyabeti ve yüksek glisemiye (örneğin, açlık kan şekeri ≥ 169 mg/dL veya HbA1c > %7,5) sahip ancak DR belirtisi olmayan bireyler) kullanılır.[2] Genetik faktörler de önemli bir rol oynamaktadır ve PDR %52’lik bir kalıtılabilirlik göstermektedir.[3]
Proliferatif Diyabetik Retinopatinin Nedenleri
Section titled “Proliferatif Diyabetik Retinopatinin Nedenleri”Proliferatif diyabetik retinopati (PDR), diabetes mellitus’un karmaşık bir mikrovasküler komplikasyonudur ve retinada yeni damar oluşumu ile karakterizedir. Gelişimi, genetik yatkınlıklar, uzun süreli metabolik disregülasyon ve çeşitli çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenir. PDR’in çok faktörlü etiyolojisi, varsayılmış olmakla birlikte, devam eden bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.[5]
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk”Proliferatif diyabetik retinopati, %52 olarak tahmin edilen önemli bir kalıtılabilirliğe sahiptir.[13] Bu durum, yatkınlığı etkileyen güçlü bir genetik bileşeni gösterir. Letonya, Afrika, Çin, Japonya ve Tayvan’dan olanlar da dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu durumla ilişkili çok sayıda genetik varyantın tanımlanmasında etkili olmuştur.[5] Bununla birlikte, genetik etkiler genellikle mütevazıdır ve çalışmalar arasında bulguların tutarlı bir şekilde tekrarlanması zor olmuştur. Karmaşık özelliklerin keşfini iyileştirmek için geniş örneklem büyüklükleri ve çoklu etnik köken analizleri gerekmektedir.[3]Spesifik genler ve tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) PDR patogenezinde rol oynamaktadır. Örneğin,NADPH Oxidase 4 (NOX4) genindeki rs3913535 gibi varyantlar, şiddetli diyabetik retinopati ile ilişkilendirilmiştir.[4] Diğer aday genler arasında ICAM1, PPARGC1A ve MTHFR.[4] ayrıca GRB2.[2] PLXDC2 ve ARHGAP22 bulunmaktadır; son iki gen endotelyal hücre anjiyogenezi ve kılcal geçirgenliğinde rol oynamaktadır.[14] COMMD6-UCHL3, LRP2-BBS5, ARL4C-SH3BP4, TBC1D4, CFH, CFB, VEGF, TGFB ve IFNG genlerindeki varyantlar gibi inflamasyon, siliyopati, serbest demir radikalleri ve lipid metabolizması ile ilgili genetik varyantların da retinal hücre hasarında ve PDR gelişiminde rol oynadığı öne sürülmüştür.[3]
Metabolik Düzensizlik ve Çevresel Modülatörler
Section titled “Metabolik Düzensizlik ve Çevresel Modülatörler”Diyabet süresi ve tipik olarak HbA1c ile ölçülen glisemik kontrol seviyesi, diyabetik retinopatinin gelişimi ve ilerlemesi için en önemli iki epidemiyolojik risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[3]Uzun süreli kötü glisemik kontrol, retinal vaskülatüre kronik hasara yol açarak, mikroanevrizmalar, kanamalar ve sonuç olarak PDR’nin karakteristik özelliği olan neovaskülarizasyon için zemin hazırlamaktadır. Bununla birlikte, bu faktörler tek başına bireyin duyarlılığını tam olarak açıklamamaktadır; glikozillenmiş hemoglobin ve diyabet süresinin retinopati riskinin yalnızca bir kısmını açıkladığını gösteren çalışmalar bunun kanıtıdır.[6]Araştırmalar, diyabet yönetiminin birincil rolünü vurgularken, çevresel faktörler de PDR’nin geliştiği geniş bağlama katkıda bulunmaktadır. PDR’nin genetik yapısı farklı popülasyonlarda değişiklik gösterebilir ve bu da çeşitli çevresel, yaşam tarzı ve sosyoekonomik faktörlerden kaynaklanan potansiyel etkileri düşündürmektedir, ancak bunlarla ilgili spesifik ayrıntılar bağlamda kapsamlı bir şekilde açıklanmamıştır.[4]İlginç bir şekilde, bazı çalışmalar yoğun glikoz kontrolünün retinopati oranlarının 5 yıllık insidansını her zaman etkilemeyebileceğini, bunun da bir eşik etkisine veya hastalığın ilerlemesinde henüz tam olarak anlaşılamayan ek mekanizmaların rolüne işaret ettiğini göstermektedir.[6]
Karmaşık Etkileşimler ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Karmaşık Etkileşimler ve Hastalık Progresyonu”PDR gelişimi yalnızca bireysel genetik varyantlar veya çevresel maruziyetler tarafından değil, bunların karmaşık etkileşimiyle belirlenir. Genetik yatkınlıklar, bir bireyin metabolik stres faktörlerine verdiği yanıtı değiştirerek retinopati olasılığını ve şiddetini etkileyebilir. Genetik çalışmalarda, diyabet süresi ve glisemik kontrol gibi güçlü kovaryatları hesaba katmak için yükümlülük eşiği modellemesi gibi gelişmiş analitik yaklaşımlar kullanılmakta, böylece gerçek genetik ilişkileri belirleme ve bu gen-çevre etkileşimlerini daha iyi anlama konusunda istatistiksel güç artırılmaktadır.[3]Doğrudan genetik ve metabolik faktörlerin ötesinde, diğer unsurlar da PDR’nin karmaşık seyrine katkıda bulunur. Yaş, diyabetik retinopati çalışmalarında sıklıkla dikkate alınan bir kovaryattır ve çeşitli kronik durumlar, özellikle mikrovasküler komplikasyonlar için genel bir risk faktörü olarak rolünü yansıtır.[4]Erken yaşam etkileri, DNA metilasyonu veya histon modifikasyonları gibi gelişimsel ve epigenetik faktörlere ilişkin PDR’ye doğrudan neden olan spesifik ayrıntılar bağlamda verilmemekle birlikte, bu mekanizmalar çevresel ipuçlarına yanıt olarak gen ekspresyonunu ve hastalık duyarlılığını modüle etmedeki rolleri nedeniyle giderek daha fazla kabul görmekte ve potansiyel olarak PDR’nin multifaktöriyel yapısına katkıda bulunmaktadır.
Retinal Hasarı ve Neovaskülarizasyonun Patofizyolojisi
Section titled “Retinal Hasarı ve Neovaskülarizasyonun Patofizyolojisi”Proliferatif diyabetik retinopati (PDR), diyabetin ciddi bir mikrovasküler komplikasyonudur, görme için önemli bir tehdit oluşturur ve çalışma çağındaki yetişkinler arasında önde gelen körlük nedenidir.[1], [5], [9]Hastalık, retinal mikroanevrizmaların, lipid ve protein birikintilerinin ve pamuk yünü lekelerinin oluşumu ile karakterize edilen, non-proliferatif diyabetik retinopati (NPDR) olarak bilinen daha önceki aşamalardan ilerler ve bunların tümü retinal vaskülatüre ilişkin ilk hasarı gösterir.[1]Diyabette birincil faktör olan kalıcı veya kötü kontrol edilen hiperglisemi, hassas retinal ortamdaki hücresel homeostazı bozarak diyabetik retinopati ilerlemesini etkileyen önemli bir belirleyicidir.[2], [6] PDR’nin en önemli özelliği, yeni, kırılgan kan damarlarının retinadan vitreus boşluğuna doğru çoğaldığı aberan retinal neovaskülarizasyonun gelişmesidir.[1], [10] Bu patolojik süreç, reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretiminden kaynaklanan ve retinanın antioksidan savunmasını baskılayan bir dengesizlik olan oksidatif stres tarafından önemli ölçüde yönlendirilir.[15] Spesifik olarak, NADPH Oxidase 4 (NOX4), bu zararlı ROS’lerin üretilmesinde yer alan önemli bir enzimdir ve aktivitesi aberan retinal neovaskülarizasyona katkıda bulunur.[15], [16] Çalışmalar, NOX4’ün silinmesinin oksidatif stresi ve ilişkili hasarı azaltabileceğini ve bunun PDR patogenezindeki kritik rolünü vurguladığını göstermiştir.[17]
Moleküler Sinyalleşme ve Hücresel Düzensizlik
Section titled “Moleküler Sinyalleşme ve Hücresel Düzensizlik”Oksidatif stresin ötesinde, proliferatif diyabetik retinopatinin ilerlemesi karmaşık moleküler sinyal yollarını ve yaygın hücresel düzensizliği içerir. Retinal neovaskülarizasyonun merkezi bir mediyatörü, yüksek glikoz koşullarında önemli ölçüde yukarı regüle edilen ve aktif olarak yeni kan damarlarının büyümesini teşvik eden Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) ‘dir.[15] Bu VEGF yukarı regülasyonu, çeşitli diyabetik mikrovasküler komplikasyonlarda rol oynayan kritik bir hücresel yanıt mekanizması olan JAK/STAT yolu gibi sinyal kaskadları yoluyla aracılık edilebilir.[18] Anti-VEGF tedavileri, PDR için yaygın bir tedavi stratejisidir ve proteinin merkezi rolünün altını çizmektedir.[19] Ayrıca, PDR, kan-retina bariyerinin bozulması ve kronik inflamatuar süreçlerle karakterizedir. Reaktif oksijen türlerinin inhibisyonunun, kan-retina bariyerinin bütünlüğünü iyileştirdiği gösterilmiştir ve bu da oksidatif hasara karşı savunmasızlığını vurgulamaktadır.[15] PDR’li hastalarda inflamatuar ortam, vitreus sıvısında Th2 ve Th17 hücreleriyle ilişkili sitokinlerin yüksek seviyeleri ve lenfositler üzerindeki L-selektin gibi hücre adezyon moleküllerinin değişen ekspresyonu ile kanıtlanmaktadır; bu da endotelyuma artan adezyonu teşvik eder ve vasküler hasarı şiddetlendirir.[20], [21] Wnt/β-kateninsinyal yolu da rol oynar ve aktivasyonu oksidatif stres tarafından desteklenir ve fenofibrat gibi ajanlar tarafından inhibisyonu diyabetik retinopati üzerinde faydalı etkiler gösterir.[16], [22]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar”Genetik faktörler, bireyin proliferatif diyabetik retinopati geliştirme yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunur ve çalışmalar PDR’nin kalıtılabilirliğinin yaklaşık %52 olduğunu tahmin etmektedir.[3], [13] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu ciddi durumla potansiyel olarak bağlantılı olan belirli genetik varyantları ve lokusları belirlemede etkili olmuştur. Örneğin, NADPH Oxidase 4 (NOX4) geni, tip 2 diyabette şiddetli diyabetik retinopati ile ilişkili bir aday gen olarak tanımlanmıştır ve hastalığın altında yatan oksidatif stres mekanizmalarındaki rolünü güçlendirmektedir.[9] NOX4’ün ötesinde, araştırmalar diğer genleri ve bunların polimorfizmlerini DR ve PDR ile ilişkileri açısından araştırmıştır. Bunlar arasında Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (VEGF), Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) ve İnterferon Gamma (IFN-γ) gibi genlerdeki varyasyonlar yer alır ve bunların tümü anjiyogenik ve immün düzenleyici yolların kritik bileşenleridir.[23] Ayrıca, WDR72 gibi genler mikrovaskülatürün proliferatif anjiyogenezinde rol oynarken, HLA-B*07:02 ve HLA-B*45:01 gibi belirli HLA-Ballelleri, bazı popülasyonlarda PDR ile ilişkiler göstermiştir ve bu da karmaşık genetik yapıyı ve hastalık yatkınlığında potansiyel etnik değişkenliği vurgulamaktadır.[10] DR’nin çok faktörlü etiyolojisi ayrıca, retinal sağlık için çok önemli olan gen ekspresyon modellerini modüle edebilen uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA’lar (lncRNA’lar) dahil olmak üzere düzenleyici elementlerin katılımına işaret etmektedir.[5]
Sistemik Bağlam ve Organ Etkileşimleri
Section titled “Sistemik Bağlam ve Organ Etkileşimleri”Proliferatif diyabetik retinopati sadece lokalize bir oküler hastalık değil, yaygın metabolik ve fizyolojik bozuklukları yansıtan daha geniş sistemik diyabetik komplikasyonların ayrılmaz bir parçasıdır. Retinopatinin varlığının, diğer diyabetik komplikasyonlar için bir öngörücü görevi gördüğü ve çeşitli mikrovasküler yataklarda ortak altta yatan patofizyolojik mekanizmalar olduğunu düşündürdüğü yaygın olarak kabul edilmektedir.[24]Diyabetik makula ödemi (DME) gibi farklı retinopati alt tiplerini yaşayan hasta popülasyonlarında da önemli bir örtüşme vardır; bu durum, retinal hasarın ortak yollarını gösterir ve oldukça spesifik genetik belirleyicilerin arayışını zorlaştırır.[1] Diyabetin sistemik doğası, genel glisemik maruziyet ve kan basıncı gibi faktörlerin DR’nin ilerleyişi ve potansiyel remisyonu üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğu anlamına gelir.[2] Bu, oküler komplikasyonların riskini ve şiddetini azaltmada sistemik metabolik kontrolün kritik rolünü vurgulamaktadır. Ayrıca, HLA-B ve GAP43 gibi önemli biyomoleküller ve genetik bileşenler hem retinada hem de pankreasta ifade edilir ve bu da birden fazla organda diyabetik komplikasyonların ortaya çıkmasına katkıda bulunan potansiyel sistemik etkileşimleri veya ortak moleküler sinyalleri düşündürmektedir.[10] RAGE(İleri Glikasyon Son Ürünleri Reseptörü) genindeki gibi gen polimorfizmlerinin hem diyabetik retinopati hem de nefropati ile ilişkisi, sistemik faktörlerin ve genetik yatkınlıkların diyabetli bireylerde çoklu organ hasarına nasıl katkıda bulunduğunu daha da örneklendirmektedir.[25]
Anjiyogenik ve Vasküler Disregülasyon
Section titled “Anjiyogenik ve Vasküler Disregülasyon”Proliferatif diyabetik retinopati (PDR) temel olarak, anjiyogenezi teşvik eden ve vasküler bütünlüğü bozan sinyalizasyon yollarının karmaşık etkileşimiyle yönlendirilen anormal vasküler büyüme ile karakterizedir. Bu süreçte merkezi bir oyuncu, ifadesi patolojik koşullar altında yukarı regüle olan ve sızıntıya ve hemorajiye eğilimli kırılgan yeni kan damarlarının oluşmasına yol açan Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) ‘dür.[19] Bu VEGF-aracılı neovaskülarizasyon, reaktif oksijen türlerinin (ROS) inhibisyonu VEGF ekspresyonunu aşağı regüle edebildiği ve kan-retina bariyer fonksiyonunu iyileştirebildiği için oksidatif stres ile daha da şiddetlenir.[15] Fibroblast Büyüme Faktörü 5 (FGF5) gibi diğer büyüme faktörleri de koroidal neovaskülarizasyona katkıda bulunur ve ekspresyonu retinal patolojilerin ilerlemesinde rol oynar.[26] NADPH Oxidase 4 (NOX4) enzimi retinada önemli bir ROS kaynağıdır ve aşırı ekspresyonu hem oksidatif stresi hem de anormal retinal neovaskülarizasyonu teşvik eder, kısmen Wnt yolu gibi yolları aktive ederek ve insülinle uyarılan anjiyogenezi artırarak.[15] Bu büyüme faktörlerinin ve oksidatif stresin aşağısında, özellikle artan Akt-3 uyarımı gibi Akt yolu gibi hücre içi sinyal kaskadları, vasküler hücrelerin hücre sağkalımında ve proliferasyonunda önemli bir rol oynar ve PDR’de gözlemlenen patolojik vasküler yeniden şekillenmeye daha fazla katkıda bulunur.[27]Dahası, yüksek glikoz koşullarındaVEGF yukarı regülasyonunu baskılamak için inhibe edilebilen JAK/STAT sinyal yolu, hücre proliferasyonunu ve inflamasyonu düzenlemek için çeşitli sitokinlerden ve büyüme faktörlerinden gelen sinyalleri bütünleştirir ve hastalığın ilerlemesindeki önemini vurgular.[18] Nöropeptit Y (NPY) ayrıca iskemik anjiyogenez için yeni bir mekanizma olarak tanımlanmıştır ve proliferatif sürece nörovasküler bir bileşen olduğunu göstermektedir.[28]
Enflamatuvar ve İmmün Yanıtlar
Section titled “Enflamatuvar ve İmmün Yanıtlar”Kronik inflamasyon ve düzensizleşmiş immün yanıtlar, vasküler hasara ve proliferatif kaskada katkıda bulunarak PDR patogenezinde kritik öneme sahiptir. Özellikle Th2 ve Th17 hücreleriyle ilişkili çeşitli sitokinlerin yüksek seviyeleri, PDR hastalarının vitreus sıvısında bulunur ve aktif bir inflamatuvar ortamı işaret eder.[20]Bu inflamatuvar ortam, Tümör Nekroz Faktörü (TNF) gibi önemli mediyatörleri içerir; burada sistemik çözünür TNF reseptörleri, diyabetik retinopatinin şiddetiyle ilişkilidir ve TNF-alfa sinyalinin hastalık progresyonunda rol oynadığını düşündürmektedir.[29] Doğuştan gelen bağışıklığın ayrılmaz bir parçası olan kompleman sistemi de işin içindedir; CFH ve CFBgibi genlerdeki polimorfizmler retinopati ile ilişkilidir ve kompleman aktivasyonunun düzensizliğinin retinal hasara katkıda bulunduğunu gösterir.[30] Ayrıca, hücresel adezyon molekülleri, inflamatuvar hücre infiltrasyonunu ve vasküler hasarı aracılık etmede önemli bir rol oynar. Lenfositlerdeki değişmiş L-selektin ekspresyonu ve PDR hastalarında endotelyuma artan adezyon, retinal vaskülatüre artmış lökosit alımını ifade eder.[21] Benzer şekilde, ICAM1 (Hücrelerarası Adezyon Molekülü 1) genindeki varyantlar, diyabetik retinopatinin farklı fenotipleri ile ilişkilidir ve lökosit adezyonu ve endotel disfonksiyonunu hastalığa daha da bağlar.[31] Bu entegre inflamatuvar sinyaller, kan-retina bariyerinin yıkımına katkıda bulunur ve neovaskülarizasyon için izin verilebilir bir ortam yaratır.
Oksidatif Stres ve Metabolik Düzensizlik
Section titled “Oksidatif Stres ve Metabolik Düzensizlik”Diyabete özgü metabolik anormallikler, özellikle kronik hiperglisemi, derin oksidatif strese ve PDR’nin gelişimi ve ilerlemesinde merkezi rol oynayan çeşitli metabolik yolların düzensizliğine yol açar. Reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimi, büyük ölçüde NADPH Oxidase 4 (NOX4) gibi enzimler tarafından yönlendirilir ve retina hücrelerine ve vaskülatürüne zarar veren önemli bir mekanizmadır.[15]Bu oksidatif stres, polimorfizmleri diyabetik retinopati ile ilişkili olan ve hiperglisemik koşullar altında oluşan ileri glikasyon son ürünlerinden kaynaklanan hücresel hasara aracılık eden İleri Glikasyon Son Ürünleri Reseptörü’nün (RAGE) aktivasyonu ile iç içedir.[25] Mitokondriyal defektler ayrıca dejeneratif retina hastalıklarının temel itici güçleri olarak kabul edilmektedir ve hücresel enerji metabolizmasını etkileyerek ROS üretiminin artmasına katkıda bulunmaktadır.[32] Temel metabolik düzenleyici PPARGC1A (Peroksizom Proliferatör-Aktive Reseptör Gama Koaktivatör 1-alfa), diyabetik retinopatinin farklı fenotipleri ile ilişkili genetik varyantlara sahiptir ve retina hücrelerinde mitokondriyal biyogenez ve metabolik adaptasyondaki rolünü vurgulamaktadır.[31]Ayrıca, homosistein metabolizması önemli bir faktördür; yüksek seviyeler, tip 2 diyabette hem nefropati hem de retinopati için bir risk faktörü olarak hizmet eder ve folat metabolizması ile endotel disfonksiyonunu hastalığın ilerlemesine dahil eder.[33]Serum alfa-karoten konsantrasyonları ile ilişkili olanCAPN2/CAPN8 lokusundaki varyantlar, antioksidan durumu ile retina sağlığı arasında bir bağlantı olduğunu göstermektedir; burada koruyucu metabolik yollardaki eksiklikler oksidatif hasarı şiddetlendirebilir.[34]
Hücresel Homeostazi ve Düzenleyici Yollar
Section titled “Hücresel Homeostazi ve Düzenleyici Yollar”Retinada hücresel homeostazinin korunması kritik öneme sahiptir ve çeşitli düzenleyici mekanizmalar yoluyla bozulması, PDR’ye katkıda bulunur. AAA-ATPaz NVL2gibi telomeraz bileşenleri, holoenzim montajı için gereklidir; bu da telomer bakımı ve hücresel yaşlanma yollarının, diyabetik stres altındaki retina hücrelerinin uzun ömürlülüğü ve fonksiyonunda rol oynayabileceğini düşündürmektedir.[35] EHD1 ve EHD3 gibi proteinler tarafından düzenlenen hücresel trafik ve vezikül oluşumu, sinyal reseptörlerinin uygun lokalizasyonu ve büyüme faktörlerinin salgılanması için önemlidir; bu da retina hücre iletişimini ve yaralanmaya yanıtı etkileyebilir.[36]Doğrudan sinyalleşmenin ötesinde, uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) tarafından etkilenenler de dahil olmak üzere gen düzenleme mekanizmaları, diyabetik retinopatinin karmaşık etiyolojisinde rol oynamaktadır; bu da epigenetik ve transkripsiyonel kontrolün hastalık yatkınlığı ve ilerlemesinde rol oynadığını göstermektedir.[5] Bu düzenleyici mekanizmaların etkileşimi, strese uygun hücresel yanıtı sağlar; ancak diyabette, bunların düzensizliği, bozulmuş nörovasküler onarım dahil olmak üzere PDR’nin patolojik özellikleriyle sonuçlanan bir olaylar zincirine yol açar.[37] Metabolik stresin karmaşık geri bildirim döngüleri ve yol etkileşimi yoluyla inflamatuar ve anjiyojenik sinyalleşmeye aktarıldığı bu yolların genel sistem düzeyindeki entegrasyonu, sonuç olarak hastalığın ortaya çıkan özelliklerini belirler ve potansiyel terapötik müdahale için birden fazla nokta sağlar.
Risk Sınıflandırması ve Prognostik Göstergeler
Section titled “Risk Sınıflandırması ve Prognostik Göstergeler”Proliferatif diyabetik retinopati (PDR), diyabetin ciddi, görmeyi tehdit eden bir komplikasyonudur ve %52 olarak tahmin edilen önemli bir kalıtılabilirliğe sahiptir.[3]PDR ilerlemesi için yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesi, kişiselleştirilmiş tıp ve önleme stratejileri için çok önemlidir. Temel prognostik göstergeler arasında diyabet süresi ve glisemik kontrol (HbA1c seviyeleri) yer almaktadır, ancak son çalışmalar yoğun glukoz kontrolünün retinopati insidansı üzerindeki doğrudan etkisi konusunda farklı sonuçlar göstermektedir.[6] Genetik faktörler de rol oynamaktadır ve çalışmalar, yaş, cinsiyet, diyabet süresi ve HbA1c gibi geleneksel risk faktörleri hesaba katıldıktan sonra bile, NOX4 (özellikle rs3913535 ), WDR72, HLA-B, GAP43/RP11-326J18.1 ve AL713866.1gibi belirli lokusları şiddetli diyabetik retinopati veya PDR için potansiyel yatkınlık belirteçleri olarak tanımlamıştır.[2]Genetik bilginin, diyabet süresi ve glisemik kontrol gibi klinik kovaryantlarla, potansiyel olarak yükümlülük eşiği modellemesi yoluyla entegrasyonu, risk değerlendirmesinin gücünü artırabilir ve hastalık ilerlemesinin ve tedavi yanıtının tahminini iyileştirebilir.[3] Çok sayıda aday gen ve genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) yapılmış olmasına rağmen, genetik varyantların mütevazı etki büyüklükleri ve geniş, iyi fenotiplendirilmiş kohortlara duyulan ihtiyaç, güçlü kovaryantların tutarlı bir şekilde hesaba katılmasıyla birlikte, replikasyon ve yaygın klinik uygulama için zorluklar oluşturmaktadır.[3] Bununla birlikte, bu genetik belirteçler üzerine devam eden araştırmalar, daha kesin risk sınıflandırması için umut vaat etmekte ve ileri PDR geliştirme olasılığı en yüksek olanlar için daha erken müdahale imkanı sağlamaktadır.
Tanısal Yarar ve Hastalık Yönetimi
Section titled “Tanısal Yarar ve Hastalık Yönetimi”PDR’nin tanısı ve devam eden yönetimi, standartlaştırılmış klinik değerlendirmelere ve izleme stratejilerine dayanır. PDR, retinada anormal yeni damarların (neovaskülarizasyon) varlığı ile karakterizedir.[1]ve genellikle Uluslararası Klinik Diyabetik Retinopati Hastalığı Şiddet Ölçeği kullanılarak sınıflandırılan kurul onaylı göz doktorları tarafından fundus muayenesi ile teşhis edilir.[6] Erken teşhis için düzenli retinal tarama programları hayati öneme sahiptir, çünkü bunların uygulanması, oftalmolojiye sevk edilmesi gereken hasta oranının daha düşük olmasıyla ilişkilendirilmiştir.[38]İzleme stratejileri, diyabetik hastaların yaklaşık %60’ında non-proliferatif diyabetik retinopati (NPDR) ve yaklaşık %20’sinde aktif veya gerilemiş PDR’nin bulunduğu rutin taramaları içerir.[4] Çalışma çağındaki yetişkinlerde PDR’nin önde gelen bir nedeni olan görme kaybını önlemek için uzmanlara zamanında sevk ve fotokoagülasyon gibi uygun tedavi seçimi kritik öneme sahiptir.[1]PDR ve diyabetik makula ödemi (DME) olan hasta kohortlarındaki örtüşme, DME’nin PDR ile bağımsız olarak veya eş zamanlı olarak ortaya çıkabilmesi nedeniyle kapsamlı bir oküler değerlendirme gerektirmektedir.[1]
Sistemik İlişkiler ve Komplikasyonlar
Section titled “Sistemik İlişkiler ve Komplikasyonlar”Proliferatif diyabetik retinopati sadece izole bir oküler durum değildir, aynı zamanda sıklıkla diyabetin daha geniş sistemik komplikasyonlarını yansıtır. Hem tip 1 hem de tip 2 diyabetin önemli bir komplikasyonudur ve diğer diyabetik komplikasyonların gelişimi ile birlikte görülebilir veya bunları öngörebilir.[24] Spesifik olarak, şiddetli proliferatif formu da dahil olmak üzere retinopatinin, diyabetli hastalarda insidental böbrek disfonksiyonunu ve diyabetik nefropatiyi öngördüğü gösterilmiştir.[39] Bu durum, farklı organ sistemlerinde ortak mikrovasküler patolojiyi vurgulamaktadır.
Doğrudan organ hasarının ötesinde, sistemik inflamatuvar belirteçler ve vasküler faktörler PDR şiddeti ile ilişkilidir. Örneğin, sistemik çözünür tümör nekroz faktör reseptörleri 1 ve 2’nin yüksek plazma seviyeleri ve P-selectinile ilgili genetik varyantlar, belirli etnik popülasyonlarda diyabetik retinopati şiddeti ile ilişkilendirilmiştir.[40]Retinopati ve nefropati arasında genel bir klinik ilişki kabul edilmekle birlikte, genetik çalışmalar popülasyona özgü nüansları göstermiştir. Örneğin, Tayvanlı hastalarda diyabetik retinopati için bazı genetik varyantların diyabetik nefropati ile ilişkili olmaması gibi.[41] Bu durum, çoklu organ diyabetik komplikasyonlarında genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Proliferatif Diyabetik Retinopati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Proliferatif Diyabetik Retinopati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak proliferatif diyabetik retinopatinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden diyabetli kardeşim göz sorunları yaşarken ben henüz yaşamadım?
Section titled “1. Neden diyabetli kardeşim göz sorunları yaşarken ben henüz yaşamadım?”İkinizin de diyabeti olsa bile, bireysel genetik yapınız büyük bir fark yaratabilir. Araştırmalar, PDR’ye yatkınlığın %52’ye kadar kalıtsal olabileceğini göstermektedir. Bu, NOX4 veya WDR72 gibi genlerdeki belirli genetik varyasyonlar gibi taşıdığınız spesifik genetik varyasyonların, kardeşinize kıyasla şiddetli göz komplikasyonları geliştirme olasılığınızı artırabileceği veya azaltabileceği anlamına gelir.
2. Kan şekerimi gerçekten çok iyi yönetiyorum, yine de PDR için endişelenmeli miyim?
Section titled “2. Kan şekerimi gerçekten çok iyi yönetiyorum, yine de PDR için endişelenmeli miyim?”Evet, yine de farkında olmalısınız. Mükemmel kan şekeri kontrolü diyabeti yönetmek için çok önemli olsa da, araştırmalar yoğun glikoz kontrolünün bile herkeste PDR’yi tamamen önleyemeyebileceğini göstermektedir. Genetik faktörler, bireysel yatkınlığınızda önemli bir rol oynar; bu da bazı kişilerin kalıtsal yatkınlıkları nedeniyle iyi kontrole rağmen daha yüksek bir riske sahip olduğu anlamına gelir.
3. Diyabetten kaynaklı görme kaybı riskimin yüksek olup olmadığını bir genetik test söyleyebilir mi?
Section titled “3. Diyabetten kaynaklı görme kaybı riskimin yüksek olup olmadığını bir genetik test söyleyebilir mi?”Potansiyel olarak, evet. Genetik yapınızı anlamak, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi için giderek daha önemli hale geliyor. Araştırmacılar, semptomlar ortaya çıkmadan önce bile, PDR gibi şiddetli diyabetik göz komplikasyonları için daha yüksek bireysel riski gösterebilecek NOX4 veya RP1-90L14.1 gibi genlerdeki spesifik genetik varyasyonları tanımlamaya çalışıyorlar.
4. Ailem Afrika’dan geliyor; bu göz problemine yakalanma riskimi değiştirir mi?
Section titled “4. Ailem Afrika’dan geliyor; bu göz problemine yakalanma riskimi değiştirir mi?”Evet, etnik kökeniniz genetik riskinizi etkileyebilir. Araştırmalar, PDR için spesifik genetik ilişkilendirmelerin farklı popülasyonlar arasında değişebileceğini göstermektedir. Örneğin, WDR72 veya HLA-B yakınında bulunanlar gibi belirli genetik belirteçler, Afrika popülasyonlarında tanımlanmıştır ve bu da kişisel riskinizi etkileyebilecek benzersiz genetik yatkınlıklar olduğunu düşündürmektedir.
5. Diyabetli bazı kişiler neden şiddetli göz hasarı alırken, diğerleri sadece hafif sorunlar yaşıyor?
Section titled “5. Diyabetli bazı kişiler neden şiddetli göz hasarı alırken, diğerleri sadece hafif sorunlar yaşıyor?”Bu farklılık genellikle bireysel genetik yatkınlığa bağlıdır. Benzer diyabet süresi ve kan şekeri kontrolüne rağmen, bazı kişilerin PDR gibi ciddi komplikasyonlar geliştirme olasılığını artıran genetik bir yatkınlığı vardır. Çalışmalar, genetik faktörlerin bu yatkınlığın %52’sine kadarını oluşturabileceğini ve retinanızın diyabetle ilişkili hasara nasıl tepki verdiğini etkileyebileceğini tahmin etmektedir.
6. PDR olursam, hala çalışıp bağımsız yaşayabilecek miyim?
Section titled “6. PDR olursam, hala çalışıp bağımsız yaşayabilecek miyim?”PDR, görme için kritik bir tehdit oluşturur ve zamanında tedavi edilmezse, geri dönüşü olmayan körlüğe yol açabilir. Bu görme kaybı, yaşam kalitenizi, bağımsızlığınızı ve çalışma yeteneğinizi ciddi şekilde etkileyebilir; bu nedenle erken teşhis ve vitreus kanaması veya retina dekolmanı gibi komplikasyonlar için acil tıbbi müdahale son derece önemlidir.
7. Genetik faktörlerin diyabet süremden daha önemli olduğu doğru mu?
Section titled “7. Genetik faktörlerin diyabet süremden daha önemli olduğu doğru mu?”Her ikisi de çok önemlidir, ancak genetik faktörler şaşırtıcı derecede büyük bir rol oynayabilir. Diyabet süresinin uzunluğu ve kötü glisemik kontrol PDR ile güçlü bir şekilde ilişkiliyken, genetik yapınız da riskinizi önemli ölçüde etkiler. Bazı bireyler için genetik faktörler, sıkı glikoz kontrolünün faydalarını bile geçersiz kılabilir ve diyabetlerini daha kısa bir süre yönetmelerine rağmen onları PDR’ye karşı daha duyarlı hale getirebilir.
8. Doktorum erken evre göz hasarım olduğunu söylerse, kötüleşmesini engelleyebilir miyim?
Section titled “8. Doktorum erken evre göz hasarım olduğunu söylerse, kötüleşmesini engelleyebilir miyim?”Düzenli takip ve bireysel riskinizi anlamak çok önemlidir. NPDR gibi diyabetik retinopatinin erken evreleri, kırılgan yeni kan damarlarıyla karakterize edilen PDR’e ilerleyebilir. Yoğun glikoz kontrolü önemli olmakla birlikte, genetik yatkınlıklarınızı tanımak, doktorunuzun önleme stratejilerini uyarlamasına yardımcı olabilir, çünkü genetik, vücudunuzun nasıl tepki vereceğini ve durumun kötüleşip kötüleşmeyeceğini etkiler.
9. Göz problemim için cevap bulmak araştırmacılar için neden bu kadar yavaş?
Section titled “9. Göz problemim için cevap bulmak araştırmacılar için neden bu kadar yavaş?”Araştırmacıların belirli göz problemlerinin kesin nedenlerini belirlemesi zor olabilir, çünkü çalışmalar genellikle farklı türdeki diyabetik göz rahatsızlıklarını birleştirir. PDR’yi daha az şiddetli formlarla veya diyabetik makula ödemi ile birleştirdiklerinde, bu durum PDR’ye özgü benzersiz genetik sinyalleri seyreltebilir. Bu karmaşıklık, belirli durumlara yol açan kesin genetik faktörleri tanımlamayı zorlaştırır.
10. Bazı insanlar neden gözlerinde bu kırılgan kan damarlarını geliştirirken, diğerleri geliştirmez?
Section titled “10. Bazı insanlar neden gözlerinde bu kırılgan kan damarlarını geliştirirken, diğerleri geliştirmez?”Bunun nedeni büyük ölçüde bireysel genetik yatkınlıktır. PDR’de, retina, yetersiz kan akışını yeni, kırılgan damarlar büyüterek telafi etmeye çalışır; bu sürece neovaskülarizasyon denir. %52’ye varan kalıtılabilirliğe sahip olan benzersiz genetik yapınız, vücudunuzun benzer diyabetle ilişkili stresle karşılaştığında bile bu anormal damar büyümesine ne kadar eğilimli olduğunu belirler.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Graham PS, et al. “Genome-wide association studies for diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy.”BMC Med Genet, vol. 19, 2018, p. 71.
[2] Liu Y, Wang M, Morris AD, Doney AS, Leese GP, Pearson ER & Palmer CN. (2013). Glycemic exposure and blood pressure influencing progression and remission of diabetic retinopathy: a longitudinal cohort study in GoDARTS.Diabetes Care, 36, 3979–3984.
[3] Pollack S, et al. “Multiethnic Genome-wide Association Study of Diabetic Retinopathy using Liability Threshold Modeling of Duration of Diabetes and Glycemic Control.”Diabetes, vol. 67, no. 12, 2018, pp. 2707-2717.
[4] Meng, D. et al. “NADPH oxidase 4 insulin-stimulated expression angiogenesis in vitro.” PLoS One, 2012.
[5] Awata T, et al. “A genome-wide association study for diabetic retinopathy in a Japanese population: potential association with a long intergenic non-coding RNA.”PLoS One, vol. 9, no. 11, 2014, p. e111715.
[6] Sheu WH, et al. “Genome-wide association study in a Chinese population with diabetic retinopathy.”Hum Mol Genet, vol. 22, no. 15, 2013, pp. 3165–3173.
[7] Imamura, M. et al. “Genome-Wide Association Studies Identify Two Novel Loci Conferring Susceptibility to Diabetic Retinopathy in Japanese Patients with Type 2 Diabetes.”Hum Mol Genet, vol. 30, no. 8, 2021, pp. 719-729.
[8] Hsieh, A. R. et al. “Lack of association of genetic variants for diabetic retinopathy in Taiwanese patients with diabetic nephropathy.”BMJ Open Diabetes Res Care, vol. 8, no. 1, 2020, e000965.
[9] Meng W, Butterworth J, Bradley DT, Hughes AE, Soler V, Calvas P & Malecaze F. (2018). A genome-wide association study suggests new evidence for an association of the NADPH Oxidase 4 (NOX4) gene with severe diabetic retinopathy in type 2 diabetes.Acta Ophthalmol, 96, e904-e910.
[10] Liu C, Chen G, Bentley AR, Doumatey A, Zhou J, Adeyemo A, et al. (2019). Genome-wide association study for proliferative diabetic retinopathy in Africans.NPJ Genom Med, 4, 20.
[11] Ustinova M, et al. “Novel susceptibility loci identified in a genome-wide association study of type 2 diabetes complications in population of Latvia.” BMC Med Genomics, vol. 14, 2021, p. 18.
[12] Graham, P.S., et al. “Genome-wide association studies for diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy.”BMC Medical Genetics, vol. 20, no. 1, 2019, p. 38.
[13] Hietala K, Forsblom C, Summanen P, Groop PH, FinnDiane Study Group. (2008). Heritability of proliferative diabetic retinopathy.Diabetes, 57(8), 2176–80.
[14] Huang, Y. C. et al. “Genome-wide association study of diabetic retinopathy in a Taiwanese population.”Ophthalmology, vol. 118, no. 4, 2011, pp. 642–8.
[15] Li J, Wang JJ, Yu Q, Chen K, Mahadev K & Zhang SX. (2010). Inhibition of reactive oxygen species by Lovastatin downregulates vascular endothelial growth factor expression and ameliorates blood-retinal barrier breakdown in db/db mice: role of NADPH oxidase 4. Diabetes, 59, 1528–1538.
[16] Li J, Wang JJ & Zhang X. (2014). NADPH Oxidase4-derived H2O2 promotes aberrant retinal neovascularization via activation of retinopathy.Ophthalmol Vis Sci, 55, E-Abstract 2955.
[17] Thallas-Bonke V, Jha JC, Gray SP et al. (2014). Nox-4 deletion reduces oxidative stress and injury by PKC-a-associated mech-anisms in diabetic nephropathy. Physiol Rep, 2, e12192.
[18] Marrero MB, Banes-Berceli AK, Stern DM, et al. (2006). Role of the JAK/STAT signaling pathway in diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol, 290, F762–8.
[19] Jardeleza MS, Miller JW. (2009). Review of anti-VEGF therapy in proliferative diabetic retinopathy.Semin Ophthalmol, 24(2), 87–92.
[20] Takeuchi M, Sato T, Tanaka A, et al. (2015). Elevated levels of cytokines associated with Th2 and Th17 cells in vitreous fluid of proliferative diabetic retinopathy patients.PLoS One, 10, e0137358.
[21] MacKinnon JR, Knott RM, Forrester JV. (2004). Altered L-selectin expression in lymphocytes and increased adhesion to endothelium in patients with diabetic retinopathy.Br J Ophthalmol, 88, 1137–1141.
[22] Liu Q, Li J, Liu Z & Ma J. (2014). Salutary effect of fenofibrate on diabetic retinopathy via inhibiting oxidative stress-mediated Wnt pathway activation.Invest Ophthalmol Vis Sci, 55, E-Abstract 1027.
[23] Paine SK, Basu A, Mondal LK, et al. (2012). Association of vascular endothelial growth factor, transforming growth factor beta, and interferon gamma gene polymorphisms with proliferative diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes.Mol Vis, 18, 2749–2757.
[24] El-Asrar AMA, Al-Rubeaan KA, Al-Amro SA, et al. (2001). Retinopathy as a predictor of other diabetic complications.Int Ophthalmol, 24, 1–11.
[25] Lindholm E, Bakhtadze E, Sjögren M, Cilio CM, Agardh E, Groop L & Agardh CD. (2006). The -374 T/A polymorphism in the gene encoding RAGE is associated with diabetic nephropathy and retinopathy in type 1 diabetic patients.Diabetologia, 49, 2745–2755.
[26] Kitaoka, T. et al. “Expression of FGF5 in choroidal neovascular membranes associated with ARMD.” Curr Eye Res, 1997.
[27] Sandirasegarane, L. et al. “Enhanced stimulation of Akt-3/protein kinase B-gamma in human aortic smooth muscle cells.” Biochem Biophys Res Commun, 2003.
[28] Zukowska, Z. et al. “Neuropeptide Y: a novel mechanism for ischemic angiogenesis.” Trends Cardiovasc Med, 2003.
[29] Chen, Y.D. “Systemic soluble tumor necrosis factor receptors 1 and 2 are associated with severity of diabetic retinopathy in Hispanics.” Ophthalmology, 2012.
[30] Wang, J. et al. “Association of CFH and CFB gene polymorphisms with retinopathy in type 2 diabetic patients.” Mediators Inflamm, 2013.
[31] Sim~oes, M.J. et al. “Genetic variants in ICAM1, PPARGC1A and MTHFR are potentially associated with different phenotypes of diabetic retinopathy.” Ophthalmologica, 2014.
[32] Ferrington, D.A. et al. “Mitochondrial defects drive degenerative retinal diseases.” Trends Mol Med, 2020.
[33] Brazionis, L. et al. “Homocysteine and diabetic retinopathy.” Diabetes Care, 2008.
[34] D’Adamo, C.R. et al. “The CAPN2/CAPN8 locus on chromosome 1q is associated with variation in serum alpha-carotene concentrations.” J Nutrigenet Nutrigenomics, 2016.
[35] Her, J. et al. “The AAA-ATPase NVL2 is a telomerase component essential for holoenzyme assembly.” Biochem Biophys Res Commun, 2012.
[36] Galperin, E. et al. “EHD3: a protein that resides in recycling tubular and vesicular membrane structures.” 2002.
[37] Ebenezer, G. J. et al. “Impaired neurovascular repair in subjects with diabetes following experimental intracutaneous axotomy.” Brain, 2011.
[38] Leese, G. P., et al. “Implementation of national diabetes retinal screening programme is associated with a lower proportion of patients referred to ophthalmology.” Diabetic Medicine, vol. 22, 2005, pp. 1112–1115.
[39] Benitez-Aguirre, P. Z., et al. “Retinal vascular geometry predicts incident renal dysfunction in young people with type 1 diabetes.” Diabetes Care, vol. 35, 2012, pp. 599–604.
[40] Kuo, J. Z., et al. “Systemic soluble tumor necrosis factor receptors 1 and 2 are associated with severity of diabetic retinopathy in Hispanics.”Ophthalmology, vol. 119, 2012, pp. 1041–1046.
[41] Hsieh, A. R., et al. “Lack of association of genetic variants for diabetic retinopathy in Taiwanese patients with diabetic nephropathy.”BMJ Open Diabetes Research & Care, vol. 7, 2019, e000889.