Pro Fmrfamid İlişkili Nöropeptit Ff
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Sıklıkla pro-NPFF olarak adlandırılan Pro FMRFamid ilişkili nöropeptit FF, nöropeptit FF (NPFF) peptitleri olarak bilinen bir nöropeptit ailesini ortaya çıkaran bir öncü proteindir. Bu peptitler, yumuşakçalarda ilk keşfedilen FMRFamid’e benzer bir C-terminal Arg-Phe-NH2 dizisi ile karakterizedir. Pro-NPFF öncüsü, NPFF ve nöropeptit AF (NPAF) dahil olmak üzere çeşitli biyolojik olarak aktif peptitlerin salınımını sağlamak için enzimatik bölünmeye uğrar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Nöropeptit FF sistemi, merkezi ve periferik sinir sistemleri boyunca yaygın olarak dağılmış olup, çeşitli fizyolojik roller üstlenmektedir. NPFF peptitlerinin temel bir işlevi, özellikle opioid sistemleriyle etkileşim yoluyla ağrı modülasyonunda yer almalarıdır. Anti-opioid etkilere sahip oldukları, başka bir deyişle, opioid ilaçlarının analjezik etkilerini tersine çevirebildikleri ve aynı zamanda opioid toleransı ve bağımlılığının gelişiminde de rol oynayabilecekleri bilinmektedir. Ağrı dışında, NPFF peptitleri; beslenme davranışı, ruh hali, stres yanıtları ve nöroendokrin regülasyon dahil olmak üzere çeşitli başka işlevlerin düzenlenmesinde, spesifik G-protein kenetli reseptörler aracılığıyla etki göstererek rol oynamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Benzer genomik yaklaşımları kullanan çalışmalar, özellikle mütevazı genetik etkileri saptamaya çalışırken veya genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına (GWAS) özgü olan çoklu karşılaştırmalar için katı düzeltmeler uygularken, istatistiksel güçte sınırlamalarla karşılaşmaktadır.[1] Örneğin, çok sayıda genetik varyant ve özellik ile genom çapında anlamlılığa ulaşmak, genellikle son derece düşük p-değerleri gerektirmekte, bu da bireysel ilişkilendirmelerin bu eşikleri karşılamasını zorlaştırmaktadır.[2] Bu durum, genom boyunca gerçekleştirilen kapsamlı karşılaştırma sayısı için bazı bildirilen p-değerlerinin düzeltilmemiş olması nedeniyle, potansiyel olarak gerçek genetik etkilerin tespit edilemeyebileceği anlamına gelmektedir.[3] Bu çalışma tasarımlarının karmaşıklığı nedeniyle, kesin istatistiksel anlamlılıkların ve tahmini etki büyüklüklerinin yorumlanması dikkatli bir değerlendirme gerektirmektedir.[3]Gözlemlenen bazı genetik ilişkilendirmeler, nedensel varyantların kendileri olmak yerine, bağlantı dengesizliği nedeniyle gerçek nedensel varyantlar için vekil görevi gören tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’leri) içerebilir.[2] Ayrıca, bazı bireylerdeki aşırı biyobelirteç konsantrasyonlarının bağlantı dengesizliği (LOD) skorlarını şişirebileceği, bu da bulguların sağlamlığını sağlamak için Winsorize edilmiş rezidüler gibi yöntemler kullanılarak yeniden analiz yapılmasını gerektirdiği bilinen bir endişedir.[2] Ek olarak, sadece örneklemin bir alt kümesinden tahmin edilen etki büyüklükleri, bunların genellenebilirliğini etkileyebilir.[4]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Birçok genetik ilişkilendirme çalışmasındaki önemli bir sınırlama, katılımcı kohortlarının beyaz Avrupa kökeni gibi belirli soylara mensup bireylerle kısıtlanmasıdır.[5] Bu homojenlik, popülasyon yapısından kaynaklanan karıştırıcı faktörleri azaltabilirken, doğası gereği herhangi bir bulgunun diğer çeşitli popülasyonlara ve soylara genellenebilirliğini sınırlar. Bu nedenle, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin daha geniş küresel popülasyonlara uygulanabilirliğinin, çeşitli etnik gruplarda yapılacak ileri araştırmalarla tam olarak aydınlatılması gerekmektedir.
Çarpık özellik dağılımlarını normalleştirmek için istatistiksel dönüşümlerin kullanımını da içeren fenotipik değerlendirme yaklaşımı, biyolojik özellikleri doğru bir şekilde ölçmenin karmaşıklığını vurgulamaktadır.[5] Dahası, genellikle çoklu test yükünü yönetmek için yapılan, yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapma uygulaması, cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırma riskini taşır. Fenotipleri ağırlıklı olarak tek bir cinste etkileyebilecek bu tür ilişkilendirmeler, bu tür çalışma tasarımları altında tespit edilemez kalacaktır.[6] Özelliklerin kapsamlı karakterizasyonu, cis veya trans etkili düzenleyici elementler tarafından açıklanan varyasyon oranını tam olarak açıklığa kavuşturmak için daha geniş bir biyobelirteç fenotip ve genetik varyant yelpazesini de gerektirebilir.[2]
Açıklanamayan Genetik Karmaşıklık ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
Section titled “Açıklanamayan Genetik Karmaşıklık ve Kalan Bilgi Eksiklikleri”Genetik çalışmalar genellikle bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yalnızca bir alt kümesini kapsayan dizilimler kullanır ve bu da eksik genomik kapsama yol açar.[6] Bu sınırlama, bazı genlerin veya gerçek nedensel varyantların, doğrudan genotiplenmedikleri veya güçlü bağlantı dengesizliğindeki markörler tarafından yeterince etiketlenmedikleri takdirde gözden kaçırılabileceği anlamına gelir. Sonuç olarak, bu yaklaşım bir özellik üzerindeki tüm genetik etkileri kapsamlı bir şekilde yakalayamayabilir ve özellikle katı istatistiksel anlamlılık eşiklerini karşılamayan tüm ilgili cis veya trans etkilerini tespit edemeyebilir.[5] Genetik ilişkilendirme bulgularını yorumlamada temel bir zorluk, tanımlanan ilişkilendirmeleri önceliklendirme ve doğrulama sürecidir; bu da bağımsız kohortlarda replikasyon için kritik ihtiyacın altını çizmektedir.[2] Genetik bulguların nihai doğrulanması, yalnızca istatistiksel replikasyon değil, aynı zamanda nedenselliği doğrulamak ve altta yatan mekanistik yolları ortaya çıkarmak için kapsamlı fonksiyonel çalışmalar da gerektirir.[2] Poligenik etkilerin karmaşık etkileşimini ve varyantların birden fazla proteini etkilediği multi-trans etkilerinin potansiyelini anlamak, bazı araştırmaların ikincisi için henüz kesin kanıt bulamamasıyla birlikte, devam eden bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”pro-FMRFamide ile ilişkili nöropeptit FF (NpFF) tarafından modüle edilenler de dahil olmak üzere fizyolojik süreçleri etkileyen genetik ortam, genellikle nöromodülasyonu dolaylı olarak etkileyebilen çeşitli birincil işlevlere sahip genleri içerir. Bunlar arasında, NLRP12, VTN, SARM1 ve SKIV2L (SKIC2) gibi genlerdeki varyantlar, sırasıyla inflamasyon, nöronal bütünlük ve RNA regülasyonundaki rolleri aracılığıyla işlev görebilir. Bu genetik varyasyonların, NpFF’in aktif olduğu temel alanlar olan ağrı modülasyonu ve nöroendokrin fonksiyonu da dahil olmak üzere daha geniş fizyolojik bağlamlara nasıl katkıda bulunduğunu anlamak, karmaşık özelliklerin kapsamlı bir görünümü için esastır.
NLRP12 geni, doğal bağışıklık sisteminde yer alan, NF-κB ve MAPK sinyal yollarını modüle ederek inflamatuar yanıtların önemli bir düzenleyicisi olarak işlev gören bir proteini kodlar.[2] Bu nedenle, NLRP12 patojenle ilişkili moleküler paternleri ve tehlike sinyallerini tanımada rol oynar, vücudun inflamatuar eşiklerini etkiler.[2] NLRP12içindeki tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs62143198 , ekspresyonunu veya kodlanan proteinin fonksiyonel verimliliğini etkileyerek, bir bireyin inflamatuar profilini potansiyel olarak değiştirebilir. Kronik inflamasyon ve bağışıklık aktivasyonunun nöronal sağlığı ve ağrı sinyallerinin işlenmesini önemli ölçüde etkileyebileceği göz önüne alındığında,NLRP12’deki varyasyonlar, ağrı modülasyonu ve opioid ile ilişkili süreçlerde derinlemesine yer alan NpFF gibi nöropeptitlerin aktivitesini ve etkilerini dolaylı olarak etkileyebilir.
Başka bir kritik varyant olan rs704 , hem VTN (Vitronectin) hem de SARM1 (Sterile Alpha and Toll/Interleukin-1 Receptor Motif Containing 1) genleri ile ilişkilidir ve karmaşık bir düzenleyici bölgeyi veya bağlantı dengesizliğini yansıtır. VTN, hücre adezyonu, migrasyonu ve kompleman ve koagülasyon kaskadlarının düzenlenmesinde rol oynayan, doku onarımını ve nöronal mikroçevreyi etkileyen bir ekstraselüler matris glikoproteinidir.[2] Tersine, SARM1, programlanmış aksonal dejenerasyonun merkezi bir mediyatörüdür ve yaralanma veya stres sonrası aksonların parçalanmasına aktif olarak katkıda bulunan bir NAD+ hidrolaz olarak işlev görür.[2] rs704 gibi bir varyant, potansiyel olarak SARM1 aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyerek, nöronal sağkalımı ve NpFF sinyalizasyonunun meydana geldiği nöral devrelerin bütünlüğünü etkileyebilir. Aksonal sağlığın bozulması veya ekstraselüler matristeki değişiklikler, nöropeptit trafiğini, salınımını ve reseptör bulunabilirliğini değiştirebilir, böylece pro-FMRFamide ile ilişkili nöropeptit FF’nin nöromodülatör rollerindeki etkinliğini dolaylı olarak etkileyebilir.
Ayrıca, SKIC2 olarak da anılan SKIV2L geni, RNA kalite kontrolü ve degradasyonu için çok önemli bir makine olan RNA eksozom kompleksinin temel bir bileşeni olarak işlev gören bir RNA helikazdır.[2] Bu kompleks, hücrelerde uygun haberci RNA (mRNA) ve kodlamayan RNA seviyelerini sürdürmek için hayati öneme sahiptir, genel gen ekspresyonunu ve protein sentezini doğrudan etkiler. SKIV2L içindeki rs453821 varyantı, RNA işleme, stabilitesi veya degradasyonunun verimliliğini etkileyebilir ve değişmiş hücresel proteomlara yol açabilir.[2] pro-FMRFamide ile ilişkili nöropeptit FF için, uygun RNA işleme, prekürsör proteinlerinin sentezi, olgunlaşmasında yer alan enzimler ve spesifik reseptörlerinin ekspresyonu için temeldir. Bu nedenle, rs453821 tarafından getirilen herhangi bir fonksiyonel değişiklik, NpFF’in sinir ve endokrin sistemlerdeki üretimini, sinyalizasyonunu ve genel etkisini geniş ölçüde etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs62143198 | NLRP12 | protein measurement DNA-3-methyladenine glycosylase measurement DNA/RNA-binding protein KIN17 measurement double-stranded RNA-binding protein Staufen homolog 2 measurement poly(rC)-binding protein 1 measurement |
| rs704 | VTN, SARM1 | blood protein amount heel bone mineral density tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B amount low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement |
| rs453821 | SKIC2 | DNA-directed RNA polymerases I and III subunit RPAC1 measurement protein measurement pro-FMRFamide-related neuropeptide FF measurement o-acetyl-ADP-ribose deacetylase MACROD1 measurement kallikrein-6 measurement |
References
Section titled “References”[1] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007.
[2] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007.
[3] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 687-94.
[4] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[5] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[6] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007.