Birincil Biliyer Siroz
Giriş
Primer biliyer siroz (PBC), karaciğer içindeki küçük safra kanallarının immün aracılı yıkımı ile karakterize kronik, ilerleyici bir otoimmün karaciğer hastalığıdır.[1] Bu yıkım, safra akışının bozulduğu, karaciğerde safra asitleri ve diğer toksik maddelerin birikmesine neden olarak nihayetinde karaciğer fibrozisi ve siroz ile sonuçlanabilen bir durum olan kolestaza yol açar.[1] Tarihsel olarak primer biliyer siroz olarak bilinse de, bu durum artık siroz gelişmeden önce safra kanalları üzerindeki birincil etkisini daha doğru bir şekilde yansıtmak için sıklıkla primer biliyer kolanjit olarak adlandırılmaktadır.
Biyolojik Temel
Primer biliyer sirozun kesin nedeni tam olarak anlaşılamamıştır, ancak önemli bir genetik yatkınlığı olan otoimmün bir bozukluk olarak tanınmaktadır. Aile bazlı çalışmalar, yatkınlığa önemli bir genetik bileşen olduğunu göstermektedir; monozigot ikizler arasında %60'lık bir konkordans oranı ve kardeşler arası rölatif riskin 10,5 olarak tahmin edilmesiyle birlikte.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), primer biliyer siroz geliştirme riskinin artmasıyla ilişkili birkaç genetik lokus tanımlamıştır. Bunlar arasında önemli olanlar, insan lökosit antijeni (HLA) sınıf II bölgesi içindeki varyantlardır; HLA-DQB1 lokusu güçlü bir ilişki göstermektedir.[2] Diğer önemli genetik ilişkiler arasında, IL12A lokusundaki rs6441286 ve rs574808 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ve rs3790567 dahil olmak üzere IL12RB2 lokusu yer almaktadır.[2] Bu genler, immün regülasyonda önemli bir rol oynayan interlökin-12 sinyal yolunun ayrılmaz bir parçasıdır. STAT4 lokusundaki rs7574865 ve rs3024921 gibi varyantlar ve CTLA4 lokusu da hastalık riskiyle ilişkilendirilmiş olup, patogenezinde T-hücresi farklılaşması ve immün kontrol noktası regülasyonunun rol oynadığını düşündürmektedir.[2] Ayrıca, Japon bireyler gibi belirli popülasyonlardaki çalışmalar, TNFSF15 ve POU2AF1 gibi ek yatkınlık lokusları tanımlamıştır.[3] Bu genetik bulgular, primer biliyer sirozun gelişiminde rol oynayan immün yolların karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Klinik Önemi
Primer biliyer siroz, başlıca kadınları, özellikle 40 yaş üstü olanları etkiler ve bu demografik grupta en yaygın otoimmün karaciğer hastalığıdır.[1] Hastalık genellikle yavaş ilerler ve semptomları ileri evrelerde halsiz bırakıcı yorgunluk, pruritus (şiddetli kaşıntı) ve sarılığı içerebilir. Etkili yönetim olmadan, safra kanallarının ilerleyici yıkımı karaciğer yetmezliğine yol açabilir ve karaciğer naklini gerektirebilir. Hastalık ilerlemesini yavaşlatmak ve semptomları yöneterek hasta sonuçlarını iyileştirmek için erken tanı ve müdahale kritik öneme sahiptir.[4]
Sosyal Önem
Primer biliyer sirozun etkisi, doğrudan fizyolojik etkilerinin ötesine geçmektedir. Hastalığın kronik doğası ve şiddetli yorgunluk, kalıcı kaşıntı gibi güçten düşürücü semptomları, bir hastanın yaşam kalitesini ve günlük aktiviteleri yerine getirme yeteneğini önemli ölçüde azaltabilir. Kadınlarda daha yüksek yaygınlığı, cinsiyete özgü sağlık değerlendirmelerinin ve farkındalığın önemini vurgulamaktadır. Primer biliyer sirozun genetik temelini anlamak, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek, hastalık mekanizmalarını aydınlatmak ve daha hedefe yönelik ve etkili tedavi stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Ailevi kümelenme ve diğer otoimmün durumlarla birlikte görülmesi, bu karmaşık otoimmün bozukluğun daha geniş halk sağlığı çıkarımlarını da vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
İlk genom çapında ilişkilendirme çalışması, belirli genetik varyantlarla ilişkiler için güçlü kanıtlar sağlarken, daha mütevazı etkilere sahip varyantları saptamak için sınırlı istatistiksel güç sergiledi. Örneğin, odds oranı 1,4 olan varyantları tanımlamak için tahmini güç sadece %60 idi.[2] Bu kısıtlama, biliyer karaciğer sirozuna katkıda bulunan, özellikle ince genetik etkilere sahip çok sayıda risk allelinin keşfedilememiş olabileceğini ve böylece hastalığın genetik mimarisine dair eksik bir resim sunduğunu düşündürmektedir.
Ayrıca, araştırma, STAT4 genindeki rs16833239 SNP'si ile olanlar gibi belirli ilişkileri tekrarlamada zorlukları vurguladı; ki bu sadece birleşik bir analizde anlamlılık elde etti.[2] Bu durum, başlangıçtaki bulguları doğrulamak ve yanlış pozitif riskini en aza indirmek için sağlam replikasyon kohortları ve daha büyük ölçekli çalışmaların gerekliliğinin altını çizmektedir. Gelecekteki araştırmalar, ek non-HLA lokuslarını tanımlamak ve bunların biliyer karaciğer sirozunun ilerlemesi de dahil olmak üzere klinik olarak önemli alt fenotiplere olan ilgisini kapsamlı bir şekilde açıklamak için daha da büyük ve prospektif olarak takip edilen denek gruplarını gerektirecektir.[2]
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Çözünürlük
Safra yolu karaciğer sirozunun genetik temelini anlamadaki mevcut anlayışımızdaki önemli bir sınırlama, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşan çalışılan kohortların demografik homojenliğidir.[2] Bu popülasyona özgü odaklanma, bulguların hem genetik arka planların hem de çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer etnik gruplara doğrudan genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Sonuç olarak, tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, safra yolu karaciğer sirozuna karşı küresel duyarlılık spektrumunu tam olarak kapsamayabilir; bu da daha geniş bir geçerlilik sağlamak için daha çeşitli popülasyonlarda çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Çalışmalar, safra yolu karaciğer sirozunun genel riskiyle genetik ilişkilendirmeleri başarılı bir şekilde tanımlamış olsa da, özellikle klinik olarak önemli alt fenotiplerle ilgili olarak daha granüler fenotipik çözünürlüğe duyulan kabul edilmiş bir ihtiyaç vardır.[2] Genetik varyantların sadece hastalığın varlığından ziyade, hastalık şiddeti, ilerleme hızları veya tedaviye yanıt gibi yönleri spesifik olarak nasıl etkilediğini anlamak, kritik bir bilgi eksikliği olarak kalmaktadır. Mevcut fenotipleme düzeyi bu nedenle heterojen hastalık seyirlerinin ve tedavi sonuçlarının genetik etkenlerini gizleyebilir; bu da gelecekteki araştırmalarda daha ayrıntılı ve uzunlamasına klinik karakterizasyonu gerektirmektedir.
Nedensel Mekanizmaları ve Eksik Kalıtımı Aydınlatmak
Biliyer karaciğer sirozu için çeşitli risk lokuslarının tanımlanmasına rağmen, kesin nedensel alleller ve bunların altında yatan fonksiyonel mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir.[2] Örneğin, IL12A ve IL12RB2 gibi genlerin intronik veya aşağı akış bölgelerinde yer alan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ile güçlü ilişkilendirmeler gözlemlenmiştir; bu durum, protein yapısının doğrudan değişimi yerine gen ekspresyonu üzerinde potansiyel bir etkiyi düşündürmektedir. Bu kodlamayan varyantların hastalık patogenezine nasıl katkıda bulunduğunu aydınlatmak ve genetik ilişkilendirme ile biyolojik nedensellik arasındaki boşluğu doldurmak için daha fazla deneysel araştırma kritik öneme sahiptir.[2] Bugüne kadar tanımlanan genetik varyantlar, biliyer karaciğer sirozu kalıtımının yalnızca bir kısmını açıklamakta olup, "eksik kalıtım"ın varlığına işaret etmektedir. Bu boşluk, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler gibi diğer genetik faktörlerin önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.[5] Dahası, otoimmün hastalıkları etkilediği bilinen genetik yatkınlık ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim henüz tam olarak karakterize edilmemiştir. Tanımlanamayan çevresel tetikleyiciler veya gen-çevre etkileşimleri, hastalık riski ve ilerlemesine muhtemelen önemli ölçüde katkıda bulunmakta ve gelecekteki araştırmalar için kritik bir alanı temsil etmektedir.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, safra kanallarının iltihaplanması ve yıkımı ile karakterize kronik otoimmün bir karaciğer hastalığı olan primer biliyer siroza (PBC) bir bireyin yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyantların çoğu, immün yanıtları düzenleyen genlerde bulunur ve durumun otoimmün doğasını vurgular.
Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) sınıf II'nin bir bileşenini kodlayan HLA-DQB1 geni, PBC riski için birincil genetik katkıda bulunan faktördür. Bu protein, antijenleri T-hücrelerine sunmak ve adaptif immün yanıtları başlatmak için esastır. AACA ve CACA gibi HLA-DQB1 lokusu üzerindeki spesifik haplotip'ler, PBC geliştirme olasılığının artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, hastalık patogenezinde immün tanıma'nın önemini vurgulamaktadır.[2] Benzer şekilde, interlökin-12 sinyal yolunun ayrılmaz bir parçası olan IL12A ve IL12RB2 genlerindeki varyantlar, PBC yatkınlığını önemli ölçüde etkiler. IL12A, T yardımcı 1 (Th1) hücre farklılaşmasını teşvik eden bir sitokin olan interlökin-12'nin bir alt birimini kodlarken, IL12RB2 ise reseptörünün bir alt birimini kodlar. IL12A'daki rs6441286 ve IL12RB2'deki rs3790567 gibi varyantlar, tekrarlanabilir şekilde PBC riski ile bağlantılıdır ve bu yolun disregülasyonunun hastalığa özgü kronik iltihaplanmaya ve safra kanalı hasarına yol açabileceğini düşündürmektedir.[2] Diğer önemli genetik faktörler arasında TNFSF15 ve TNPO3 genlerindeki varyantlar yer alır. TNFSF15 geni (TL1A olarak da bilinir), özellikle gastrointestinal sistemde ve karaciğerde iltihabi ve immün süreçlerde rol oynayan bir sitokin üretir. TNFSF15'deki rs4979462 varyantı, çeşitli popülasyonlarda PBC için bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmıştır.[3] Bu varyantın TNFSF15 ekspresyonunu artırdığı bilinmektedir, bu da iltihabi yanıtları yoğunlaştırabilir ve biliyer karaciğer sirozunun ilerlemesine katkıda bulunabilir.[6] TNPO3 geni, nükleer transport ve diğer hücresel fonksiyonlarda yer alan bir protein olan transportin-3'ü kodlar. Spesifik rs12531711 varyantı dikkat çekici olsa da, daha geniş IRF5-TNPO3 lokusu PBC ile ilişkilendirilmiştir ve TNPO3 tarafından değişen hücresel transport veya immün regülasyonun hastalık gelişiminde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.[2] PBC yatkınlığına yönelik daha fazla genetik katkı, MTCO3P1 ile ilişkili rs7774434, IL12RB2'deki rs17129789, NAB1'deki rs10931468, IL12A-AS1 ve LINC01100 ile bağlantılı rs485499, DENND1B ve C1orf53 yakınındaki rs12134279, SPIB'deki rs3745516 ve EXOC3L4'teki rs8017161 dahil olmak üzere bir dizi başka varyanttan gelmektedir. Örneğin, IL12A-AS1, kritik immün gen IL12A'nın ekspresyonunu modüle edebilen bir antisens RNA'dır ve rs485499 gibi varyantların interlökin-12 düzeylerini ve aşağı akış immün sinyalizasyonunu dolaylı olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir.[2] Benzer şekilde, SPIB, B hücre gelişimi ve fonksiyonu için önemli bir transkripsiyon faktörünü kodlar ve aktivitesini etkileyen varyantlar, immün hücre olgunlaşmasını veya aktivasyonunu bozarak PBC'de görülen otoimmün saldırıya katkıda bulunabilir.[2] Bu çeşitli genetik ilişkilendirmeler, immün regülasyon, iltihaplanma ve hücresel süreçlerle ilgili çoklu yolları içeren primer biliyer sirozun karmaşık ve poligenik doğasını vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs7774434 | HLA-DQB1 - MTCO3P1 | biliary liver cirrhosis primary biliary cirrhosis BMI-adjusted waist-hip ratio BMI-adjusted hip circumference |
| rs17129789 rs3790567 |
IL12RB2 | biliary liver cirrhosis |
| rs10931468 | NAB1 | biliary liver cirrhosis autoimmune disease rheumatoid arthritis |
| rs12531711 | TNPO3 | systemic lupus erythematosus biliary liver cirrhosis systemic scleroderma rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus primary biliary cirrhosis |
| rs485499 | IL12A-AS1, LINC01100 | biliary liver cirrhosis primary biliary cirrhosis body mass index systemic lupus erythematosus |
| rs12134279 | DENND1B - C1orf53 | biliary liver cirrhosis major depressive disorder lymphocyte percentage of leukocytes Red cell distribution width |
| rs6441286 | IL12A-AS1 | biliary liver cirrhosis |
| rs3745516 | SPIB | biliary liver cirrhosis primary biliary cirrhosis |
| rs4979462 | TNFSF15 | biliary liver cirrhosis primary biliary cirrhosis nephrotic syndrome |
| rs8017161 | EXOC3L4 | biliary liver cirrhosis serum gamma-glutamyl transferase measurement polymeric immunoglobulin receptor measurement |
Tanım ve Patolojik Temeller
Biliyer karaciğer sirozu, özellikle uzun süreli enflamasyon ve safra kanallarının tıkanmasından kaynaklanan, yaygın fibrozis ve rejeneratif nodül oluşumu ile karakterize, kronik karaciğer hastalığının ileri, geri döndürülemez bir evresini temsil eder.[2] Bu durum, safra akışının bozulmasının hepatoselüler hasara ve karaciğer dokusunun ilerleyici skarlaşmasına yol açtığı kronik kolestazın ciddi bir sonucudur. Başlıca bir örnek Primer Biliyer Siroz (PBC) olup, bu, küçük intrahepatik safra kanallarını hedef alan bir otoimmün hastalık olan kronik granülomatöz kolanjit olarak kesin bir şekilde tanımlanır.[2] Diğer önemli bir neden Primer Sklerozan Kolanjit (PSC) olup, intrahepatik ve/veya ekstrahepatik safra kanallarının enflamasyonunu ve fibrozisini içeren, nihayetinde biliyer fibrozise ve potansiyel olarak siroza yol açan kronik kolestatik bir karaciğer hastalığıdır.[7]
Gelişen Adlandırma ve Sınıflandırma Sistemleri
Biliyer karaciğer hastalıklarını çevreleyen terminoloji gelişmiştir ve "Primer Biliyer Siroz" (PBC) tarihsel olarak yaygın ve hala geniş çapta kullanılan bir terimdir.[2] Ancak, "Primer Biliyer Kolanjit" (PBC) giderek daha doğru bir adlandırma olarak kabul edilmektedir, çünkü tüm hastalar tanı anında siroz ile başvurmamaktadır.[8] Her iki durum da kolestatik karaciğer hastalıklarının daha geniş sınıflandırması altına girmektedir ve belirli klinik uygulama kılavuzlarına göre yönetilmektedir.[9] Hastalık şiddeti ve progresyonunun sınıflandırılması genellikle histolojik değerlendirme gerektirir; inflamatuar dereceler ve fibrotik evreler Scheuer skorlama sistemi gibi sistemler kullanılarak derecelendirilir.[8] Genetik çalışmalar ayrıca klinik olarak önemli subfenotipleri ve primer sklerozan kolanjit gibi durumlarda hastalık progresyonunu etkileyen faktörleri tanımlamayı amaçlamaktadır.[10]
Tanı Kriterleri ve Biyobelirteçler
Safra yolları karaciğer sirozunun, özellikle Primer Biliyer Siroz (PBC) gibi altta yatan durumlarının kesin tanısı, klinik, biyokimyasal ve histolojik kriterlerin bir kombinasyonuna dayanır. PBC için, Amerikan Karaciğer Hastalıkları Araştırma Derneği (AASLD) gibi kuruluşlar tarafından belirlenen tanı kriterleri genellikle kullanılır.[4] Başlıca tanı yaklaşımları arasında, belirli otoantikorları saptamak için hayati öneme sahip olan otoimmün karaciğer hastalıkları için serolojik testler yer almaktadır.[11] Genetik biyobelirteçler, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile PBC için çok sayıda duyarlılık lokusu tanımlanarak, önemli tanısal ve prognostik araçlar olarak ortaya çıkmıştır. Bunlar arasında HLA bölgesindeki varyantlar, özellikle HLA-DQB1, ile birlikte IL12A, IL12RB2, STAT4 ve CTLA4 gibi genler yer almaktadır.[2] İleri araştırmalar, IRF5-TNPO3, 17q12-21, MMEL1, TNFSF15, POU2AF1 ile ilişkiler ve 13q14, 1p31 ve 7q32'deki yeni lokuslar tanımlamış, bu da PBC'nin genetik mimarisinin daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmuştur.[5] Diğer ölçüm yaklaşımları arasında, hematoksilen ve eozin (H&E) ve Masson boyası gibi boyalar kullanılarak karaciğer biyopsilerinin histolojik değerlendirmesi[8] ve prognostik bir gösterge olarak işlev görebilen ursodeoksikolik aside (UDCA) biyokimyasal yanıtın değerlendirilmesi yer almaktadır.[12]
Erken ve Yerleşmiş Klinik Özellikler
Kronik granülomatöz kolanjit olarak karakterize edilen biliyer karaciğer sirozu, karaciğer içindeki küçük safra kanallarının ilerleyici iltihaplanmasını ve yıkımını içerir.[2] Bu durum, safra akışında temel bir bozulmayı gösteren kolestatik karaciğer hastalıkları arasında kategorize edilir.[9], [13] Yorgunluk veya pruritus gibi spesifik tipik semptomlar detaylandırılmasa da, klinik tablo, Amerikan Karaciğer Hastalıkları Çalışma Derneği tarafından belirlenenler gibi, belirlenmiş tanı kriterlerine göre değerlendirilir.[2] Karaciğer hasarının objektif ölçütleri, özellikle kolestazı yansıtan biyokimyasal parametreler, hastalığın şiddetini ve örüntüsünü derecelendirmek için kullanılır.[13]
Tanısal Biyobelirteçler ve Serolojik Değerlendirme
Biliyer karaciğer sirozunun tanısı ve sürekli yönetimi, spesifik serolojik belirteçlere ve biyokimyasal değerlendirmelere büyük ölçüde bağlıdır. Önemli bir tanısal biyobelirteç, etkilenen bireylerde sıklıkla bulunan ve hatta birinci derece akrabalarında bile artan bir prevalans gösteren antimitokondriyal antikorların (AMA'lar) varlığıdır; bu durum, onların önemli tanısal faydasını vurgulamaktadır.[14] AMA'ların ötesinde, çeşitli biyokimyasal parametreler kritik olarak değerlendirilir ve en yüksek ölçülen değerleri, sıklıkla kolestatik bir profili yansıtan karaciğer hasarı şiddeti ve sınıflandırmasının belirlenmesine katkıda bulunur.[13] Ayrıca, ursodeoksikolik asit gibi tedavi edici müdahalelere verilen biyokimyasal yanıt, hastalığın uzun vadeli seyri için önemli bir prognostik gösterge olarak hizmet eder.[12] Bu serolojik testlerin doğru yorumlanması, biliyer karaciğer sirozu dahil olmak üzere otoimmün karaciğer hastalıklarının tanısında temeldir.[11]
Fenotipik Çeşitlilik ve Hastalık İlerlemesi
Biliyer karaciğer sirozu, monozigotik ve dizigotik ikizleri karşılaştıran çalışmalarda gözlemlendiği gibi, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimiyle şekillenen önemli fenotipik çeşitlilik göstermektedir.[15] Bu heterojenlik, hastalığın ailesel paternleri ve hastalar ile ailelerinde görülen daha geniş otoimmün belirtilerle daha da vurgulanmaktadır.[16], [17] Bu tür değişkenlik, özellikle hastalığın ilerleme hızı ve paterni açısından, farklı, klinik olarak önemli alt fenotiplere yol açmaktadır.[2] Genetik ilişkilendirme çalışmaları, bu alt fenotiplerle ilişkili olan ve hastalık ilerlemesi için potansiyel prognostik göstergeler olarak hizmet eden, aralarında HLA, IL12A ve IL12RB2 genlerindeki varyantların da bulunduğu belirli genetik lokusları tanımlamak için kritik öneme sahiptir.[2] Kuzey Amerika ve Japon kökenli popülasyonlar gibi çeşitli popülasyonlar arasında hastalık duyarlılığı ve prezentasyonunda gözlemlenen farklılıklar, ayrıca hastalığın seyrinde etnik kökene özgü genetik etkileşimlere işaret etmektedir.[2], [3]
Nedenler
Primer biliyer sirozun (PBC) gelişimi; genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve bağışıklık sistemi disregülasyonunun bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir süreçtir. Kesin başlatıcı tetikleyiciler hala araştırılmakta olsa da, kapsamlı araştırmalar birkaç temel katkıda bulunan faktörü açıklığa kavuşturmuştur.
Genetik Yatkınlık ve İmmün Yolak Varyantları
Primer biliyer siroza yatkınlığın temelinde güçlü bir genetik bileşen yatmaktadır; bu durum, ailesel kümelenme ve monozigot ikizlerde %60'a varan yüksek uyum oranları ile kanıtlanmıştır. PBC için kardeş göreceli riski 10,5 olarak tahmin edilmektedir ve bu da kalıtsal yatkınlığı daha da vurgulamaktadır.[15] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çok sayıda risk lokusu tanımlamıştır; bunlardan HLA (İnsan Lökosit Antijeni) sınıf II bölgesi en güçlü ilişkilendirmeleri göstermektedir.[2] Özellikle, HLA-DQB1 lokusu anlamlı derecede ilişkilidir ve HLA-DRB1*0801 alleli beyaz etnik kökene sahip bireylerde artan risk sağlamaktadır.[2] HLA dışında, immün düzenlemede rol oynayan diğer bazı genler de PBC ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Bunlar arasında IL12A (interlökin-12α), IL12RB2 (interlökin-12 reseptör β2), STAT4 (sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 4) ve CTLA4 (sitotoksik T-lenfosit ilişkili protein 4) bulunmaktadır.[2] IL12A'daki rs6441286 ve rs574808, IL12RB2'deki rs3790567, ve STAT4'teki rs7574865 ve rs16833239 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) risk varyantları olarak tanımlanmıştır.[2] Bu genetik varyantlar, sıklıkla T-hücresi farklılaşması ve işlevi için kritik olan interlökin-12 yolu gibi immün sinyalizasyon bileşenlerinin ekspresyonunu etkiler. Daha ileri çalışmalar, IRF5-TNPO3, 17q12-21, MMEL1, TNFSF15, POU2AF1 dahil olmak üzere ek yatkınlık lokusları ve 13q14'te yeni bir risk lokusu tanımlamıştır; bazı araştırmalar ayrıca 1p31 ve 7q32'deki risk varyantları arasında epistazı da düşündürmektedir.[1] Örneğin, rs4979462'in PBC'ye yatkın allelinin NF-1'e bağlanarak TNFSF15 ekspresyonunu artırdığı bilinmektedir.[6]
Çevresel ve Epigenetik Etkiler
Primer biliyer sirozun gelişimi, çevresel faktörlerden de etkilenmektedir; ancak belirli tetikleyiciler ve mekanizmaları sunulan çalışmalarda tam olarak açıklanmamıştır.[15] Genetik yatkınlık ve çevresel maruziyetler arasındaki etkileşim, hastalığın başlangıcı ve ilerlemesinin önemli bir yönü olarak kabul edilmektedir. Paralel olarak, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesinde kalıtsal değişiklikleri içeren epigenetik faktörlerin, PBC'de rol oynadığı kabul edilmektedir.[15] Araştırmalar, nedensel otoimmün hastalık varyantlarının genetik ve epigenetik ince haritalamasının önemli bir çalışma alanı olduğunu, DNA metilasyonu ve histon değişiklikleri gibi erken yaşam etkilerinin veya modifikasyonlarının hastalık yatkınlığına ve patogenezine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[18]
Paylaşılan Otoimmün Yollar ve Komorbiditeler
Primer biliyer siroz, diğer otoimmün durumlarla sıkça bir arada bulunur ve PBC hastalarının ailelerinde bu tür hastalıkların daha yüksek yaygınlığı gözlenir.[17] Bu örüntü, otoimmünitede paylaşılan genetik yatkınlık ve ortak patojenik yollar olduğunu düşündürmektedir. Örneğin, STAT4 genindeki rs7574865 SNP'si sadece PBC ile değil, aynı zamanda romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve tip 1 diyabet ile de ilişkilidir.[2] Benzer şekilde, IL12A genindeki rs178105416 SNP'si çölyak hastalığı ile bağlantılıyken, interlökin-12β ve interlökin-23 reseptörünü kodlayan genlerdeki varyantlar psoriyazis ve inflamatuvar bağırsak hastalığı ile ilişkilidir.[2] Bu genetik örtüşmeler, PBC dahil olmak üzere çeşitli otoimmün bozukluklar şeklinde ortaya çıkabilen daha geniş bir immün disregülasyonun altını çizmektedir. Interlökin-12 eksikliği olan bir çocukta biliyer siroz gelişimi ve IL12RB2 nakavt farelerde otoimmün hastalık gibi gözlemler, interlökin-12 sinyal yolunun immün aracılı karaciğer hasarını önlemedeki kritik rolünü daha da vurgulamaktadır.[2]
Genetik Peyzaj ve İmmün Yatkınlık
Biliyer karaciğer sirozu, sıklıkla primer biliyer kolanjit (PBC) olarak adlandırılır, önemli bir genetik yatkınlık ile karakterizedir; çalışmalar ailesel kümelenme ve monozigotik ikizlerde %60 yüksek bir konkordans oranı ile birlikte, 10,5 olarak tahmin edilen kardeş göreceli riskini göstermektedir.[2] Çok sayıda genetik varyant yatkınlığa katkıda bulunur, özellikle de insan lökosit antijeni (HLA) bölgesindekiler; burada HLA-DRB1*0801'in beyaz etnik kökene sahip bireylerde 2,4 ila 3,3 arasında değişen bir odds oranı ile artmış risk sağladığı bilinmektedir.[2] Bu genetik etki, immün regülasyon ve sinyalizasyonda rol oynayan genlere kadar uzanır; bunlar arasında interlökin-12 sinyal yolunun bileşenlerini kodlayan IL12A ve IL12RB2 ile bu yolakta önemli bir efektör olan STAT4 yer alır ve rs7574865 gibi SNP'ler ilişki göstermektedir.[2] Daha ileri genetik bilgiler, sitotoksik T-lenfosit ilişkili protein 4'ü kodlayan ve T-hücresi aktivasyonunun anahtar bir negatif düzenleyicisi olan CTLA4 dahil olmak üzere diğer immünmodülatör genlerle ilişkileri ortaya koymaktadır.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), özellikle Japon popülasyonunda TNFSF15 ve POU2AF1 gibi yatkınlık lokuslarını ve 13q14'te yer alan dahil olmak üzere yeni risk lokuslarını da tanımlamıştır.[3] Hastalık riski taşıyan TNFSF15 polimorfizmi gibi spesifik varyantların, patern tanıma reseptörü kaynaklı sinyalizasyonu artırdığı gösterilmiştir; bu durum, hastalığın altında yatan immün yanıtı şekillendirmede genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[8] Bu genetik varyasyonlar toplu olarak, düzensiz bir immün sisteme katkıda bulunarak, biliyer sirozun karakteristik otoimmün saldırısı için zemin hazırlamaktadır.
Moleküler ve Hücresel Disregülasyon
Primer biliyer kolanjitin patogenezi, esas olarak safra kanallarını hedef alan anormal bir otoimmün yanıt etrafında yoğunlaşan, moleküler ve hücresel olayların karmaşık bir zincirini içerir. Bu sürecin anahtarı, hastalığın gelişiminde rol oynayan CD4+ T yardımcı lenfositleri ve B hücreleri dahil olmak üzere belirli immün hücre popülasyonlarıdır.[2] Örneğin, CXCR5 + CD4+ T foliküler yardımcı hücrelerin hastalıkta rol oynadığı bilinmektedir; CXCL13 (kemokin C-X-C motif ligant 13) ise CXCR5 + lenfositlerin karaciğere göçünü teşvik ederek, intrahepatik ortamda anormal B hücre immün yanıtlarını destekler.[8] Bu hücresel etkileşimler, safra kanallarında gözlenen sürekli inflamasyon ve immün aracılı hasar için kritik öneme sahiptir.
Moleküler düzeyde, hastalık, esas olarak pirüvat dehidrogenaz kompleksinin (PDC-E2) E2 bileşenini hedefleyen, serolojik bir belirteç olan antimito kondriyal antikorların (AMA'lar) varlığı ile karakterizedir.[5] Bu otoantijen, apoptoz sırasında Bcl-2 bağımlı oksidasyona uğrar; bu durum, hücresel stres, programlı hücre ölümü ve otoimmün yanıtı tetikleyen modifiye otoantijenlerin sunumu arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[5] Ayrıca, TNFSF15 duyarlı alleli rs4979462 gibi belirli genetik varyantlar, NF-1'e bağlanarak TNFSF15 ekspresyonunu artırabilir; bu da kaspaz-8 aracılığıyla artan patern tanıma reseptörü kaynaklı sinyalleşmeye ve ardından interlökin-1 üretimine yol açarak inflamatuar yolları güçlendirir.[8]
Biliyer Hasar ve Fibrozisin Patofizyolojisi
Primer biliyer kolanjit, esasen, karaciğer içindeki küçük ve orta çaplı safra kanallarının iltihaplanıp giderek tahrip olduğu kronik granülomatöz bir kolanjittir.[2] Bu immün aracılı yıkım, kolestaza, yani safra akışının bozulmasına yol açar; bu da hepatositler içinde toksik safra asitlerinin birikmesine neden olur.[2] Devam eden iltihaplanma ve hücresel hasar, hepatik stellat hücrelerin aktivasyonu ve artmış kollajen birikimi ile karakterize kronik bir yara iyileşme yanıtını tetikler ve nihayetinde periduktal fibrozise ve skar dokusu oluşumuna yol açar.[2] Zamanla, bu durmaksızın devam eden fibrotik süreç, normal karaciğer mimarisini bozarak rejeneratif nodüller ve köprüleşen fibrozis oluşturur ki bunlar sirozun ayırt edici özellikleridir.[2] Siroza ilerleme, detoksifikasyon, protein sentezi ve besin metabolizması dahil olmak üzere hayati karaciğer fonksiyonlarını bozarak sistemik sonuçlara yol açar. Hastaların ve ailelerinin diğer otoimmün hastalıklara sahip olması, birinci derece akrabalarda antimitokondriyal antikorların artmış prevalansı ile birlikte, bu durumdaki lokalize biliyer hasara ve sonraki karaciğer yetmezliğine yol açan sistemik otoimmün doğayı vurgulamaktadır.[2]
İmmün Sinyal Ekseni Düzensizliği
Biliyer karaciğer sirozu, özellikle primer biliyer kolanjit (PBC), kronik inflamasyona ve safra kanalı yıkımına yol açan immün sinyalizasyon yollarının karmaşık bir etkileşimi ile karakterizedir. Merkezi bir mekanizma, IL12A ve IL12RB2 genlerindeki varyantlarla önemli ölçüde ilişkili olan interlökin-12 (IL-12) immünoregülatuar sinyal eksenidir.[2] IL-12 sinyalizasyonunda önemli bir efektör olan STAT4 geni, ayrıca PBC riskinin artmasıyla ilişkili olan rs7574865 gibi varyantları barındırır.[2] Bu yolun uygun işlevi, interlökin-23 (IL-23) aracılı interlökin-17 (IL-17) üreten yardımcı T lenfositlerinin indüklenmesini engellemeyi içerir; bu da düzensizliğin pro-inflamatuar yanıtları destekleyen bir dengesizliğe katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[2] Ayrıca, HLA sınıf II lokusundaki genetik varyantlar PBC ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve antijen sunumu ile T-hücresi aktivasyonunun otoimmün yanıtı başlatma ve sürdürmedeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[2]
Anormal Lenfosit Aktivasyonu ve Yuvalanması
Biliyer karaciğer sirozunun patogenezi, lenfosit aktivasyonunun düzensizliğini ve bunların karaciğere hedeflenmiş göçünü de içerir. Özellikle, CXCR5 + CD4 + T foliküler yardımcı hücreler hastalığın ilerlemesinde önemli bir rol oynar.[19] Kemokin CXCL13 bu süreçte kritik öneme sahiptir; CXCR5 + lenfositlerin intrahepatik yuvalanmasını teşvik ederek, karaciğer içinde anormal B-hücresi immün yanıtlarına yol açar.[20] Ayrıca, T-hücresi aktivasyonunun anahtar bir negatif düzenleyicisi olan CTLA4 genindeki polimorfizmler, PBC'a yatkınlık sağlayarak, toleransı sürdürmede immün kontrol noktası kontrolünün önemini daha da vurgulamaktadır.[8] Tümör nekroz faktör süperailesi üyesi 15'i kodlayan başka bir immün düzenleyici olan TNFSF15, kaspaz-8 aracılı IL-1 üretimi yoluyla paterni tanıyan reseptör tarafından indüklenen sinyalleşmeyi artıran hastalık riski polimorfizmlerine sahiptir ve inflamatuar kaskada katkıda bulunur.[21]
Otoantijen Sunumu ve Hücresel Homeostazi
Biliyer karaciğer sirozunun ayırt edici bir özelliği, pirüvat dehidrojenaz kompleksinin (PDC-E2) E2 alt birimine spesifik olarak yönlendirilmiş olan antimitochondrial antikorların (AMA) varlığıdır.[2] Bu metabolik enzim birincil bir otoantijendir ve bağışıklık sistemi tarafından tanınması, safra kanallarına yönelik otoimmün saldırının merkezindedir. Araştırmalar, apoptoz sırasında PDC-E2'nin Bcl-2-bağımlı oksidasyonunun meydana geldiğini göstermektedir.[22] Bu, hücresel stres veya ölüm yollarının otoantijenlerin modifikasyonuna ve sunumuna yol açarak otoimmün yanıtı tetiklediği veya şiddetlendirdiği bir mekanizma düşündürmektedir. Hücresel homeostazinin bozulması ve ardından modifiye otoantijenlerin açığa çıkması, hastalık gelişim bağlamında metabolik yolları immün tanıma ile köprüleyen kritik olaylardır.
Genetik Yatkınlık ve Transkripsiyonel Düzenleme
Biliyer karaciğer sirozu için yatkınlık faktörleri olarak birden fazla genetik lokus tanımlanmış olup, hastalığın altında yatan güçlü genetik bileşeni vurgulamaktadır. Bunlar arasında HLA sınıf II, IL12A, IL12RB2, STAT4, CTLA4, IRF5-TNPO3, TNFSF15 ve POU2AF1 genlerindeki varyantlar yer almaktadır.[2] Bu genetik ilişkilendirmeler, çeşitli immün ve hücresel yollarda düzensizliğe işaret etmektedir. Transkripsiyonel kontrolün spesifik bir örneği, TNFSF15 genini içermektedir; burada yatkın bir allel (rs4979462), NF-1 transkripsiyon faktörünün bağlanmasını kolaylaştırarak TNFSF15 ekspresyonunu artırmaktadır.[6] Genetik varyantlardan etkilenen bu tür gen düzenleyici mekanizmalar, protein ekspresyonunda ve fonksiyonunda değişikliklere yol açarak, biliyer karaciğer sirozunda gözlemlenen genel yolak düzensizliğine katkıda bulunur ve potansiyel olarak terapötik müdahale hedeflerini belirler.[23]
Risk Tabakalama ve Prognoza Genetik Bakış
Genetik varyantlar, primer biliyer siroz geliştirme riski daha yüksek olan bireylerin belirlenmesinde ve hastalık progresyonunu etkilemede önemli rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, duyarlılıkla ilişkili birçok loküs tanımlamıştır; bunlar arasında hastalıkla güçlü bir ilişki gösteren HLA sınıf II bölgesi, özellikle de HLA-DQB1 loküsü bulunmaktadır.[2] Ek olarak, IL12A loküsündeki (interlökin-12α'yı kodlayan) ve IL12RB2 loküsündeki (interlökin-12 reseptör β2'yi kodlayan) varyantlar, tutarlı ve tekrarlanabilir bir şekilde primer biliyer sirozla ilişkilendirilmiştir.[2] Bu genetik belirteçler, belirli alt fenotipleri tahmin etmek için henüz rutin klinik uygulamaya tam olarak entegre edilmemiş olsa da, gelecekteki risk tabakalama modelleri için bir temel sunmaktadır. Bu loküslerin hastalık riskine önemli katkıları, yüksek riskli bireylerin belirlenmesinde, erken müdahale stratejilerine rehberlik etmede ve bireyin genetik profiline dayalı olarak prognozu kişiselleştirmede potansiyel faydalarını düşündürmektedir.[2] Bu genetik ilişkilendirmelerin tanımlanması, aynı zamanda hastalığın uzun vadeli sonuçları ve potansiyel tedavi yanıtı hakkında içgörüler sağlamaktadır. Örneğin, IL12A'daki belirli risk genotipleri için popülasyon atfedilebilir kesir, HLA-DQB1'inkiyle karşılaştırılabilir düzeydedir; bu durum, genel hastalık yükündeki önemlerinin altını çizmektedir.[2] Mevcut araştırmalar, bu varyantların IL12A ve IL12RB2 ekspresyonunu etkilediğini ve potansiyel olarak immün yanıtları etkilediğini öne sürse de, klinik açıdan önemli alt fenotiplerle ilişkilerini tam olarak aydınlatmak ve terapötik müdahalelere verilen bireysel yanıtları veya hastalık progresyon hızını nasıl tahmin edebileceklerini belirlemek için daha büyük kohortlarla yapılacak ileri prospektif çalışmalar gereklidir.[2] Bu tür ilerlemeler, biliyer karaciğer sirozu olan hastalar için daha hedeflenmiş izleme stratejilerine ve kişiye özel tedavi planlarına yol açabilir.
Örtüşen Fenotipler ve Komorbiditeler
Biliyer karaciğer sirozunun genetik mimarisi, diğer otoimmün ve inflamatuar durumlarla ortak yolları ortaya koymaktadır; bu da hastalık örtüşmesini ve potansiyel komorbiditeleri anlamak için çok önemlidir. Örneğin, interlökin-12 sinyalleşmesinde ayrılmaz bir sinyal dönüştürücüyü kodlayan STAT4 genindeki bir tek nükleotid polimorfizmi (rs7574865), sadece primer biliyer siroz ile değil, aynı zamanda romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve tip 1 diyabet ile de ilişkilendirilmiştir.[2] Benzer şekilde, IL12A genindeki bir varyant (rs178105416) çölyak hastalığı ile ilişkilendirilmiş olup, farklı otoimmün durumlar arasında ortak immünolojik yatkınlıkları vurgulamaktadır.[2] Bu ortak genetik yatkınlıklar, biliyer karaciğer sirozu olan hastalarda ve tersi durumlarda ilişkili otoimmün hastalıklar için tarama yapmanın önemini vurgulamaktadır. Bazı varyantlar, interlökin-12β ve interlökin-23 reseptörünü kodlayan genlerdeki gibi, psöriazis ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi durumlar için bilinen riskler olsa da, primer biliyer siroz ile doğrudan ilişkileri değişebilir.[2] Bu örtüşen genetik etkileri tanımak, komorbid durumlar için tanısal uyanıklığı artırabilir, daha geniş sistemik çıkarımları dikkate alarak hasta yönetimini bilgilendirebilir ve potansiyel olarak ortak immünomodülatör yolları hedefleyen yeni tedavi yaklaşımlarına yol açabilir.
Biliyer Karaciğer Sirozu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak biliyer karaciğer sirozunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemde bu karaciğer problemi varsa, bende de görülür mü?
Yakın bir aile üyesinde primer biliyer siroz bulunması riskinizi artırır. Çalışmalar önemli bir genetik yatkınlık olduğunu ve aile öyküsü olmayan birine göre riskinizin daha yüksek olduğunu göstermektedir. Ancak, hastalığın gelişimine birçok faktör katkıda bulunduğu için bu bir garanti değildir.
2. Kız kardeşimde bu karaciğer sorunu neden ortaya çıktı da bende çıkmadı?
Kardeşler arasında bile, genetik risk her zaman eşit paylaşılmaz ve başka bilinmeyen faktörler de rol oynar. HLA-DQB1 ve IL12A gibi genlerdeki varyantlar dahil olmak üzere güçlü bir genetik bileşen olmasına rağmen, hastalığın gelişimi karmaşıktır ve genler ile çevrenin bir karışımını içerir.
3. Kökenim bu karaciğer sorununa ilişkin riskimi etkiler mi?
Evet, etnik kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Çoğu araştırma, Avrupa kökenli beyaz bireylere odaklanmış olsa da, Japon bireyler gibi diğer popülasyonlarda yapılan çalışmalar farklı spesifik risk genleri tanımlamıştır. Bu durum, genetik yatkınlığın farklı gruplar arasında önemli ölçüde değişebileceğini göstermektedir.
4. 40 yaş üstü bir kadın olarak, bunun için daha yüksek risk altında mıyım?
Ne yazık ki, evet. Primer biliyer siroz başlıca kadınları, özellikle 40 yaş üzeri olanları etkiler. Aslında, bu demografik grupta en sık görülen otoimmün karaciğer hastalığıdır ve bu nedenle bu yaş grubundaki kadınların semptomlar hakkında bilgi sahibi olması önemlidir.
5. Aşırı yorgunluğum bu karaciğer hastalığının bir belirtisi olabilir mi?
Mümkündür. Yıpratıcı yorgunluk, primer biliyer sirozun çok yaygın ve önemli bir belirtisidir. Eğer kalıcı ve şiddetli yorgunluk yaşıyorsanız, özellikle diğer endişe verici belirtilerle birlikte, bunu doktorunuzla görüşmeniz iyi bir fikirdir.
6. Neden bu kadar çok kaşınıyorum? Karaciğerle mi ilgili?
Pruritus olarak bilinen şiddetli kaşıntı, primer biliyer siroz ile ilişkili yaygın bir semptomdur. Bu durum, bozulmuş safra akışının karaciğerde safra asitlerinin birikmesine neden olmasıyla ortaya çıkar; bu da tüm vücutta yoğun kaşıntıya yol açabilir.
7. Başka bir otoimmün hastalığım varsa, buna yakalanma olasılığım daha yüksek mi?
Primer biliyer sirozun diğer otoimmün hastalıklarla birlikte görülebileceğine dair kanıtlar bulunmaktadır. Bu durum, bireyleri birden fazla otoimmün bozukluğa yatkınlaştırabilen ortak altta yatan genetik yollar ve bağışıklık sistemi düzensizliği olduğunu düşündürmektedir.
8. Bazı insanlar neden bu hastalığa çok ağır yakalanırken, diğerleri iyi durumda oluyor?
Primer biliyer sirozun şiddeti ve ilerleyişi bireyler arasında büyük ölçüde değişebilir. Genetiğin genel hastalık riskinde rol oynadığını bilsek de, araştırmacılar belirli genetik varyantların bireysel hastalık seyirlerini, hastalığın ne kadar hızlı ilerlediği veya semptomların ne kadar şiddetli hale geldiği gibi faktörleri nasıl etkilediğini hala anlamaya çalışmaktadır.
9. Bunun riskimi kontrol etmek için DNA testi yaptırmaya değer mi?
Genetik testler, HLA bölgesindeki veya IL12A genindeki gibi, artmış risk ile ilişkili bazı varyantları tanımlayabilir. Genetik yatkınlığınızı bilmek erken farkındalık ve izleme için faydalı olabilir, ancak kişisel riskinizin tam resmi karmaşıktır ve mevcut testlerle tamamen yakalanamaz.
10. Bunun genlerine sahipsem, bu kesinlikle hastalığa yakalanacağım anlamına mı gelir?
Hayır, genetik yatkınlığa sahip olmak, primer biliyer siroz geliştirme konusunda artmış bir risk taşıdığınız anlamına gelir, bir kesinlik değil. Hastalık karmaşıktır, STAT4 ve CTLA4 gibi birden fazla geni ve tam olarak anlaşılamayan çevresel tetikleyicileri içerir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Liu, X., et al. "Genome-wide meta-analyses identify three loci associated with primary biliary cirrhosis." Nat Genet, vol. 42, 2010, pp. 658–60.
[2] Hirschfield, G. M. "Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants." N Engl J Med, vol. 360, 2009, pp. 2544–55. PMID: 19458352.
[3] Nakamura, M. et al. "Genome-wide association study identifies TNFSF15 and POU2AF1 as susceptibility loci for primary biliary cirrhosis in the Japanese population." American Journal of Human Genetics, vol. 91, 2012, pp. 721–728.
[4] Heathcote, E. J. "Management of primary biliary cirrhosis: the American Association for the Study of Liver Diseases practice guidelines." Hepatology, vol. 31, 2000, pp. 1005–13, 10733559.
[5] Juran, B. D., et al. "Immunochip analyses identify a novel risk locus for primary biliary cirrhosis at 13q14, multiple independent associations at four established risk loci and epistasis between 1p31 and 7q32 risk variants." Hum Mol Genet, vol. 21, 2012, pp. 5209–5221. PMID: 22936693.
[6] Hitomi, Y., et al. "Human primary biliary cirrhosis-susceptible allele of rs4979462 enhances TNFSF15 expression by binding NF-1." Hum Genet, vol. 134, 2015, pp. 737–47.
[7] Fickert, P., et al. "A new xenobiotic-induced mouse model of sclerosing cholangitis and biliary fibrosis." Am J Pathol, vol. 171, 2007, pp. 525–36, 17600122.
[8] Qiu, F., et al. "A genome-wide association study identifies six novel risk loci for primary biliary cholangitis." Nat Commun, vol. 8, 2017, 28425483.
[9] European Association for the Study of the Liver. "EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases." J Hepatol, vol. 51, 2009, pp. 237–67, 19501929.
[10] Alberts, R. "Genetic association analysis identifies variants associated with disease progression in primary sclerosing cholangitis." Gut, 28779025.
[11] Invernizzi, P. et al. "Interpreting serological tests in diagnosing autoimmune liver diseases." Seminars in Liver Disease, vol. 27, 2007, pp. 161–172.
[12] Corpechot, C. et al. "Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis." Hepatology, vol. 48, 2008, pp. 871–877.
[13] Petros, Z. et al. "Genome-Wide Association and Replication Study of Hepatotoxicity Induced by Antiretrovirals Alone or with Concomitant Anti-Tuberculosis Drugs." OMICS: A Journal of Integrative Biology, vol. 21, 2017, pp. 239–250.
[14] Lazaridis, K.N., et al. "Increased prevalence of antimitochondrial antibodies in first-degree relatives of patients with primary biliary cirrhosis." Hepatology, vol. 46, 2007, pp. 785–92.
[15] Selmi, C. et al. "Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment." Gastroenterology, vol. 127, 2004, pp. 485–92.
[16] Jones, D. E. et al. "Familial primary biliary cirrhosis reassessed: a geographically-based population study." Journal of Hepatology, vol. 30, 1999, pp. 402–7.
[17] Watt, F. E. et al. "Patterns of autoimmunity in primary biliary cirrhosis patients and their families: a population-based cohort study." QJM: An International Journal of Medicine, vol. 97, 2004, pp. 397–406.
[18] Farh, K.K., et al. "Genetic and epigenetic fine mapping of causal autoimmune disease variants." Nature, vol. 518, 2015, pp. 337–43.
[19] Wang, L., et al. "CXCR5 + CD4 + T follicular helper cells participate in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis." Hepatology, vol. 61, 2015, pp. 627–638.
[20] Li, Y., et al. "Chemokine (C-X-C motif) ligand 13 promotes intrahepatic chemokine (C-X-C motif) receptor 5 + lymphocyte homing and aberrant B-cell immune responses in primary biliary cirrhosis." Hepatology, vol. 61, 2015, pp. 1998–2007.
[21] Hedl, M. & Abraham, C. "A TNFSF15 disease-risk polymorphism increases pattern-recognition receptor-induced signaling through caspase-8-induced IL-1." Proc. Natl Acad. Sci. USA, vol. 111, 2014, pp. 13451–13456.
[22] Juran, B.D., et al. "Bcl-2-dependent oxidation of pyruvate dehydrogenase-E2, a primary biliary cirrhosis autoantigen, during apoptosis." J. Clin. Invest., vol. 108, 2001, pp. 223–232.
[23] Cordell, H.J., et al. "International genome-wide meta-analysis identifies new primary biliary cirrhosis risk loci and targetable pathogenic pathways." Nat Commun, vol. 6, 2015.